遺傳性疾病課件遺傳性疾病課件遺傳性疾病課件目的要求1.掌握:

21-三體綜合征(21trisomysyndrome)臨床表現、實驗室檢查、遺傳咨詢；苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)的臨床表現、診斷、治療。2.熟悉:

21-三體綜合征(21trisomysyndrome)遺傳學基礎。肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration,HLD)的臨床表現、實驗室檢查、診斷和治療。3.了解:

遺傳性代謝性疾病概述。苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)的發病機制。肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration,HLD)的發病機制及病理。4.自學:遺傳代謝性疾病概述。目的要求1.掌握:

21-三體綜合征(21trisomysyndrome)臨床表現、實驗室檢查、遺傳咨詢；苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)的臨床表現、診斷、治療。2.熟悉:

21-三體綜合征(21trisomysyndrome)遺傳學基礎。肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration,HLD)的臨床表現、實驗室檢查、診斷和治療。3.了解:

遺傳性代謝性疾病概述。苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)的發病機制。肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration,HLD)的發病機制及病理。4.自學:

遺傳代謝性疾病概述。

主要內容第一節:

概述(Introduction)第二節:

染色體病

(Chromosomedisorders)第三節:遺傳代謝病

(inheritedmetaboliodisorders)病例及復習第一節

概述(Introduction)什么是遺傳性疾病？遺傳性疾病：是人體由于遺傳物質結構或功能改變所導致的疾病，簡稱遺傳病（geneticdisease)。遺傳物質：染色體及其基因或基因。發病情況據統計約有20-25%的人患遺傳病或遺傳相關性疾病，我國約有2億5千萬人患有遺傳性疾病，每年以20萬人數遞增，且遺傳病和先天畸形已成為兒童死亡的主要原因之一。名詞解釋

1.基因(gene)：是能夠表達和產生一定功能產物的核酸序列（DNA或RNA），有三個基本特性：自體復制、決定性狀、基因突變。2.單倍體(haploid,n)：正常人每一個配子（卵子和精子）含有22條常染色體和一條性染色體，X或Y，即是22+X或22+Y的一個染色體組稱作單倍體。3.基因組(genome)：單倍體染色體的全部DNA分子稱為基因組。遺傳性疾病分類1.基因病：單基因病

線粒體病

分子病

多基因病體細胞病2.染色體病:3.體細胞遺傳病:單基因遺傳病是指一對主基因突變所造成的疾病,包括人體內蛋白質分子結構異常引起的分子病、酶的先天性缺陷產生的遺傳代謝疾病。1.常染色體顯性遺傳病:相同的病態代代相傳2.常染色體隱性遺傳病:只有成雙存在(純合子)才發病3.X連鎖隱性、顯性遺傳:病理基因多在X染色體上,其中伴性隱性遺傳多見,女性攜帶病理基因,子代男性發病.X連鎖顯性遺傳病少見.多基因遺傳病

由于幾對基因異常引起,每對基因的作用輕微,但累加起來可產生明顯的表型效應，此類疾病既受遺傳因素影響，又與環境因素有密切的關系。線粒體遺傳病1.是由母親遺傳的極為罕見的遺傳病。2.卵細胞線粒體中含有多個環狀雙鏈結構的DNA分子（mtDNA）編碼多種tRNA、rRNA及與細胞氧化磷酸化有關的酶，獨立與細胞核染色體外的遺傳物質稱線粒體基因組，這些基因突變導致的疾病.大約有100多種。

分子病

是調控生物大分子(如蛋白質)合成的基因突變導致生物大分子結構或數量改變所導致的疾病.如血紅蛋白病、血友病等體細胞遺傳病

是體細胞中的遺傳物質發生改變所引起的疾病,如腫瘤和某些先天畸形.第二節

染色體病（Chromosomedisorders）人類的正常染色體共有：23對正常男性的核型為：46，XY正常女性的核型為：46，XX又叫染色體畸變綜合征是由于染色體的數目、結構異常使其所載基因發生數量或排列組合方面的改變,遺傳物質失去正常狀態引起疾病。染色體畸變的原因1.母親因素：妊娠年齡過大2.物理因素：放射線、強磁場3.化學因素：藥物、農藥、毒物4.生物因素：病毒感染5.遺傳因素染色體畸變類型染色體數目異常減少：Turner綜合征(45，X)增多：染色體結構畸變缺失(deletion)易位(translocation)倒位(inversion)插入(insertion)環狀染色體(ringchromosome)染色體病的臨床特征1.常染色體病生長發育遲緩；智能發育落后；多發性先天畸形：內臟畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮膚紋理改變多系統功能障礙2.性染色體病伴有性特征發育障礙或異常染色體核型分析的指征1.懷疑患有染色體病者；2.有多種先天性畸形；3.明顯生長發育障礙或智能發育障礙；4.性發育異常或不全；5.孕母年齡過大、不孕或多次自然流產；6.有染色體畸變家族史。1.21三體綜合征(21trisomysyndrome):是最常見的常染色體畸變綜合征,又叫先天愚型或Down綜合征.2.臨床表現:有其特殊的面容、智力低下、多發性畸形為特征.3.發生率:國外報導為1.5‰.國內報導為1.6-1.2‰,實際上發生率還要高些，因為有一半以上的患兒未出生即流產死亡，男:女=3:221-三體綜合征概述病因

21號染色體呈三體是生殖細胞在減數分裂過程中發生不分離現象所致,其影響因素有:1.母親年齡:妊娠年齡越大,發病率越高

2.母親妊娠期腹部照射放射線3.某些病毒感染4.母親妊娠期服某些藥5.遺傳因素

母孕年齡發病率

20~25y1/2000

~35y1/300

40~45y1/100

>45y1/50臨床表現1.智能發育落后：IQ35~69平均672.生長發育遲緩：體格動作發育遲緩，骨骼發育遲緩,骨齡落后,手骨脫鈣,第12肋缺如,出牙延遲3.特殊面容4.皮紋特點手:通貫手,尺側箕紋增多,第5小指只有一條指褶紋atd角增大>63°足:拇趾球部呈脛側弓形紋5.伴發畸形:

50%伴先心，消化道畸形，隱睪，臍疝。手寬厚、指短,腳寬，頭:短小面:扁平眼:距寬眼裂上外斜鼻:塌鼻孔上翹耳:短,圓,耳根下移嘴:小,半張,伸舌,流涎特殊面容通貫掌反弓足趾間增寬出生體重低生長發育障礙實驗室檢查細胞遺傳學檢查:染色體核型標準型:47,XX(或XY),+21易位型:染色體總數是46,其中一個是易位染色體嵌合型:部分為正常細胞,部分為21-三體細胞,兩種細胞比例不同則臨床表現不同酶測定中性粒細胞內堿性磷酸酶活性↑過氧化物歧化酶↑染色體核型分析診斷與鑒別診斷診斷:特殊面容+體征,確診需做染色體檢查鑒別:先天性甲減面容特殊毛發干枯,皮膚粗糙,粘液水腫哺喂困難腹脹,便秘,黃疸,TSH↑、T4↓預防從母親開始,做好孕期保健染色體檢查

親代染色體:

21/21易位:中斷妊娠

D/G易位:查子代染色體:正常→生

異常→中斷

嵌合型:查子代染色體治療強調早期治療,但無特效藥物長期耐心的教養、訓練,使其能生活自理配合應用:多種B族維生素、煙酸等

礦物質---銅、鋅、鎂

脂溶維生素A、D、E

其它藥物:r-氨酪酸預防傳染病、感染性疾病發生第三節

遺傳代謝病(inheritedmetadolicdisorders)苯丙酮尿癥(Phenylketonuria,PKU概述PKU是一種較常見的氨基酸代謝性疾病,屬于常染色體隱性遺傳。由于酶的缺陷，氨基酸不能轉變為酪氨酸，致臨床表現為智力低下、癲癇發作、色素減少。自1959年起有報導,國內發病率1:16500。發病率很低,危害性很大,是少數可以治療的遺傳代謝病之一,早期診斷早期治療尤顯重要。苯丙氨酸代謝途徑PAH輔酶I羥化BH4BH2DHPRBH2合成酶新蝶呤GTP氧化黑色素多巴胺去甲腎上腺素

↓

腎上腺素脫羧酪氨酸多巴苯丙酮酸?苯乳酸PA轉氨酶苯乙酸→苯乙酰谷氨酰胺苯丙氨酸正羥苯乙酸發病機理

基因突變致酶的缺陷使苯丙氨酸代謝發生障礙.PKU分為:典型PKU---多見

BH4缺乏型---少見,1%左右

臨床表現1.智力低下:最重要的癥狀.出生時正常,3-6m才出現癥狀.2.癲癇發作:常在1歲前發生,10歲后罕見.表現為:嬰兒痙攣癥、小運動型/大發作.3.其它神經精神癥狀:60%患兒興奮不安、活動過度、攻擊行為.1/3有輕微體征.嚴重者腦癱、頭小畸形、腦皮質萎縮4.其它:嬰兒早期嘔吐、皮膚濕疹；毛發、皮膚、虹膜色澤變淺；尿、汗有特殊的霉味(鼠尿味).臨床表現

BH4缺乏型PKU臨床表現較典型PKU為重,NS癥狀進行性加重,即使飲食治療也不能控制癥狀。上述癥狀,除智力低下外,大部分是可逆的,早期診斷早期治療才能預防智力低下的發生。診斷新生兒期篩查:喂奶3天后取足跟1滴血,涼干送:1.Guthrie試驗：即細菌生長抑制試驗半定量測定，苯丙氨酸脫氫酶作用下進行比色定量測定>0.24mmol/L應復查2.取靜脈血測苯丙氨酸、酪氨酸濃度患兒≥1.2mmol/L3.尿三氯化鐵試驗、2,4-二硝基苯肼試驗4.血漿游離氨基酸分析、尿液有機酸分析5.尿蝶呤分析鑒別各型PKU，酶學診斷、DNA分析治療一旦確診,立即治療,越早越好生后1-3m治療：智力接近正常生后6m治療：開始出現智力低下生后2-3y治療：腦損傷不可逆,但可控制癥狀低苯丙氨酸飲食治療1.適應癥:血清苯丙氨酸持續在1.22mmol/L以上,酪氨酸正常.有苯丙酮酸尿者,無論有無癥狀.2.療程:飲食治療至少維持到青春期以后3.飲食治療無效者：提示BH4缺乏型可加用BH4、5-羥色胺酸、L-dopa預防對有陽性家族史者應做產前診斷避免近親結婚肝豆狀核變性(Wilson病)

概述

是一種常染色體隱性遺傳病。由于銅代謝異常致銅沉著在腦、肝、腎、角膜等組織，由此引起一系列的臨床癥狀。

發病機理銅+AA+寡肽小腸上段吸收門V肝臟合成銅藍蛋白血液循環泌入膽汁→大便少量的非銅藍蛋白少量銅由尿排出90~95%參與多種氧化反應Fe++→Fe+++

腎上腺素

5-羥色胺臨床表現1.無癥狀期：肝臟內銅的貯積在嬰兒期已開始,但在6歲以前很少有癥狀.2.肝臟受損期:起病隱襲,肝病癥狀,也有發展為肝功能衰竭者可有一過性溶血性貧血，血清銅藍蛋白↓,尿銅↑,角膜尚無K-F環3.肝外器官受損期:NS:以錐體外系癥狀最為常見,晚期精神癥狀明顯泌尿:急慢性腎炎,腎結石,腎小管酸中毒,氨基酸尿角膜K-F環其它:間歇性溶貧,背部、關節痛、自發性骨折診斷有家族史,不明原因的肝病史,溶貧,腎臟病表現,神經癥狀者,做角膜K-F環檢查,陽性者可診斷.對無癥狀期或癥狀不典型者要做如下檢查:血清銅藍蛋白測定<200mg/L24h尿銅排出量測定肝細胞含銅量測定同位素銅結合試驗基因診斷治療

1.減少攝入:低銅飲食鋅制劑2.促進銅排泄:青霉胺鹽酸三乙烯四胺連四硫代鉬酸銨(TTM)3.其它治療:錐體外系癥狀---氟哌啶醇,安坦,東莨菪堿,左旋多巴支持治療:輸白蛋白,保肝肝移植術:急性肝衰或失代償性肝硬化本病是可治的,治療關鍵是減少銅在內臟的沉積填空題1．_________是基因的載體。2．遺傳性疾病可分為________、__________、___________、___________四類。3．遺傳物質存在于_______、_______中。4．染色體畸變綜合征是因__________或_____________而導致的疾病。5．21-三體綜合征是小兒染色體病中________的一種，屬________畸變。染色體染色體病多基因遺傳病單基因遺傳病線粒體遺傳病染色體線粒體染色體數目異常染色體結構畸變最常見常染色體6．常染色體畸變綜合征共同特征是生長遲緩、智力障礙、多發畸形。7．苯丙酮尿癥根據缺陷酶的不同分為2型，既典型PKU和BH4缺乏型。苯丙酮尿癥為少數可治性遺傳代謝病之一，為避免神經系統不可逆損害，必須爭取早診斷早治療。13．尿三氯化鐵試驗和2,4-二硝基苯試驗實驗是檢測尿中苯丙銅酸的化學呈色法。14．PKU的飲食治療為低苯丙氨酸飲食。15．肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳病，由于銅代謝障礙所致。16．肝豆狀核變性分為無癥狀期、肝臟受損期、其他器官功能受損期三個階段。17．肝豆狀變性的治療原則是減少銅攝入、增加銅排出、改善癥狀；常用藥物是青霉胺、鋅制劑。名詞解釋基因。染色體基因組。基因突變。單基因遺傳病。多基因遺傳病。21-三體綜合征正常男性的染色體核型為A23，XY；B23，XX；C44，XY；D46，XY；E46，XX。先天愚型最常見的染色體核型是A18-三體；B21-三體；CD/G易位；DG/G易位；E嵌合型。哪項不是先天愚型的體征A身材矮小；B骨齡落后；C頭圍小于正常；D韌帶松弛，指趾細長，E通貫手。哪項不是先天愚型的特點：A體格發育落后；B智能低下；C極少有畸形；D易患白血病；E易患感染性疾病先天愚型的確診依據是：A智力低下；B通貫手；C骨骼X線檢查；D染色體檢查；E特征面容。苯丙酮尿癥的臨床癥狀常出現于：A新生兒期；B生后3～6個月；C1歲半；D2歲后；E6歲后。哪項不是苯丙酮尿癥的臨床表現：A智力低下；B癲癇發作；C毛發色澤較重；D皮膚濕疹；E小便有鼠尿臭味典型苯丙酮尿癥所缺乏的酶為：A苯丙氨酸-4-羥化酶；B四氫生物喋呤合成酶；C二氫生物喋呤還原酶；D酪氨酸羥化酶；E6-PTS。苯丙酮尿癥的生化改變，

哪項是錯誤的：A苯丙氨酸在血中堆積；B酪氨酸合成減少；C甲狀腺素合成減少；D黑色素合成減少；E尿中苯乙酸排出減少肝豆狀核變性常見的首發癥狀為：A溶血；B黃疸；C肝衰；D行為異常；E智力障礙

肝豆狀核變性癥狀