胱抑素C的臨床應用什么是胱抑素C

胱抑素C(CystatinC)是一種低分子量蛋白質，分子量為13KD,由120個氨基酸殘基組成,是一種分泌性的蛋白質.Northern印跡也發現胱抑素C基因在所有的被觀察的組織均表達,包括腎、肝、胰、腸、胃、肺及胎盤。Grubb等首先報道其血清濃度與GFR密切相關，可作為腎小球濾過功能指標。近年來有關胱抑素C測定的臨床應用及方法報道日漸增多，本文就胱抑素C的生物學特性，作為反映腎小球濾過功能的內源性標志物等作一綜述。一、胱抑素C的生物學特性胱抑素C(CystatinC)，也稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，可由人體中所有的有核細胞產生，生成速度穩定、不受炎癥、膽紅素、溶血、甘油三酯等影響，且與性別、年齡、肌肉量無關。由于胱抑素C是一種分泌性蛋白質，故廣泛地存在于各種體液中，如腦脊液、血液、唾液、精漿等。至于胱抑素C的確切生物學功能目前還了解不多。

胱抑素C基因突變可導致遺傳性胱抑素C淀粉樣血管病(HCCAA)，可發生腦動脈血管破裂，這是目前發現的直接與胱抑素C相關的臨床疾病。

二、胱抑素C作為反映腎小球濾過功能的內源性標志物由于胱抑素C基因能在幾乎所有的有核細胞表達，無組織學特異性，故機體胱抑素C產生率相當恒定。因胱抑素C是一種低分子量蛋白質，可經腎小球自由濾過，在近曲小管被重吸收并降解，腎臟是清除循環中胱抑素C的唯一器官，所以血清胱抑素C濃度主要由GFR決定，由此可見胱抑素C是一種理想的反映GFR變化的內源性標志物。

臨床用來評價腎小球濾過功能的指標可分為外源性和內源性兩大類。外源性試驗包括菊粉和一些放射物(51Cr-EDTA、125I-碘肽鈉）的清除率試驗。外源性物質清除率試驗給藥量可控，影響因素較少，被認為是測定GFR的金指標。但是，也由手這些實驗操件復雜，放射性核素對人有潛在的危害，不適用于孕婦等患者，以及價格昂貴等原因，僅在實驗研究中應用較多。內源性試驗包括尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)以及?2微球蛋白(?2-MG)和視黃醇結合蛋白(REP)等低分子量蛋白的測定，是目前臨床上較為常用的方法。1.Urea：是蛋白質代謝產生的氨在肝臟經鳥氨酸循環生成的終產物，經腎小球濾過，大部分隨尿排出，小部分被腎小管重吸收入血。由于腎臟代償功能強，60%-70%腎單位功能受損時，Urea才會高于正常。因此，Urea的敏感性差，不能作為腎功能早期受損的指標。另外，Urea還易受機體蛋白攝入量、分解水平、腎血流等因素影響;某些藥物如氨基水楊酸、四環素、磺胺可使測定值升高，而VitC、左旋多巴、鏈霉素可使測定值降低。

2.Cr：是肌酸的代謝產物，經腎臟排泄，腎小管有少量分泌。只有當GFR下降至正常值的1/3時，血Cr才明顯上升。血Cr還受肌肉量、肉食攝入量及體內代謝水平的影響，兒童、老年人、消瘦者的測值偏低，不能真實反映GFR。肌酐清除率(Ccr)可較BUN和Cr敏感，但是同樣也受多種因素的影響，并且測定技術操作繁瑣、重復性差、誤差大、不宜普查。

3.低分子量蛋白：

?2-MG和RBP等能反映早期腎功能變化。當GFR<80ml/min時，?2-MG即可升高。但易受病理狀態影響，且血濃度不穩定，在感染、炎癥、惡性腫瘤、肝病時，其生成速度加快，影響其真實性。因此，應尋找一種既符合評估清除率檢測特點，又經濟適用，易在臨床推廣的方法來監測早期受損的腎功能，及時反映腎功能的變化，指導臨床治療的指標。作為評估清除率的標記物應具以下特點:

①穩定的生成率。②穩定的血濃度，不受其他病理變化的影響，不與蛋白質結合。③腎小球自由濾過，不被重吸收或分泌。近年來的研究表明，CystatinC是具有上述特點、敏感性和特異性都較好的一種評估腎功能的新指標。三.CystatinC的臨床應用國際上自1985年以來，測定血漿或血清中的CystatinC逐漸被用來作為評估GFR的重要參數。隨著檢測方法的改進，已有大量研究證實CystatinC是優于血肌酐(Scr)的內源性標記物，CystatinC與GFR的相關性比Scr與GFR的相關性更為顯著。參見表1表1.Scr和CystatinC與GFR的相關性作者GFR金標準相關系數

CysCScrNewmanCr-EDTA0.810.50Bokenkamp菊粉0.880.72Nilsson-Ehle等碘酞六醇0.870.71Risch碘酞酸鹽0.830.67

證實在GFR下降時，血CystatinC升高的發生早于Scr的升高，即血CystatinC的改變較Scr的改變更為迅速。1.在腎臟疾病中的應用

Elisabeth等通過觀察51例不同腎臟病導致的輕度腎功能損傷發現，血CystatinC的水平在GFR下降至88ml/min/1.73m2即明顯升高，而Scr水平在GFR下降至75ml/min/1.73m2時才開始升高。因此血CystatinC是較Scr更為敏感的診斷指標。參見表2。

表2.血清胱抑素C和血肌酐GFR的比較GFR

血肌酐血清胱抑素C89-71ml/min

全部正常45%-70%70-61ml/min50%左右正常90%以上異常61-51ml/min24%左右正常100%異常2.在腎移植中的應用在腎移植術中，移植腎的GFR可作為觀察急、慢性排斥反應及免疫抑制劑的腎毒性指標之一，靠緩慢升高的Scr往往不能及時、準確反映移植腎的GFR等功能，而CystatinC則可作為監測腎移植功能的良好指標。3.在糖尿病中的應用目前糖尿病腎病(DN)已成為全球范圍內最常見的導致慢性腎功能不全的原因之一。微量白蛋白尿檢測是目前在臨床上應用最廣的監測DN腎臟功能改變的指標，但是它易受晝夜排泄量、運動、尿路感染、高血壓、心功能不全和急性發熱等的影響，以及不能早期反映DN的發生。Mojiminyi等認為血CystatinC是一個比較敏感和實用的檢出糖尿病腎病的指標，特異性為100%，靈敏度為40%。通過定期檢查糖尿病患者的血清CystatinC，可及時發現GFR改變。4.在高血壓病的應用

40%以上的高血壓病患者在中、晚期可并發高血壓腎病。據臨床觀察研究發現:高血壓致腎損害分為三個階段:第一階段腎小球濾過率基本正常，而腎內壓增加;第二階段腎小管高壓性損傷，出現α一微球蛋白等，以及腎小球早期損傷，血CystatinC升高;第三階段腎小球硬化，腎小管萎縮，血CystatinC明顯升高。所以，臨床定期監測高血壓病患者的血清CystatinC水平，可以及時發現高血壓病所導致的早期腎功能損傷，為開展早期預防、診斷和治療創造條件。

5.在心衰中的應用芬蘭的教授最近通過對622名心衰老年人進行研究表明，血CystatinC對急性心力衰竭的患者預后的預測要高于膽鈉素、BNP（心房鈉肽）和肌鈣蛋白T等指標，是反映急性心力衰竭預后的一個敏感指標。血CystatinC越高，死亡率也越高。參見表3。

表3.血CystatinC水平與急性心力衰竭的死亡率

滴度

急性心衰患者6個月的死亡率1級3.2%2級15.1%3級25.9%6.在兒科中的應用血肌酐的濃度在兒童期是隨著年齡的增長逐步上升的，直到成年才達到穩定，因此運用Scr來評定兒童的腎功能有一定困難。近年來有學者在測定258位沒有腎臟疾病的正常兒童血CystatinC時發現:出生后1-3天內血CystatinC的濃度非常高，可達1.64-2.59mg/L;在生后4個月內迅速下降，1歲左右其濃度便逐漸穩定，大約是0.7-1.38mg/L。有人以51Cr-EDTA作為評定GFR的金標準，通過測定69例1-16歲兒童的血CystatinC，發現CystatinC與GFR的相關性(r=0.83)明顯好于血肌酐(r=0.67)。Harmoinen等測定了58例早產兒、50例足月兒及299例生后8天至16歲兒童的血CystatinC，發現早產兒CystatinC波動于1.34-2.57mg/l，足月兒為1.36-2.23mg/L，1歲以內0.75-1.87mg/L，1-3歲0.68-1.6mg/L，3歲以上兒童趨于穩定在0.51-1.31mg/l;不同性別間無明顯差異。7.在老年人中的應用

60歲以上的老年人GFR均有不同程度的減退，但是由于老年人肌肉萎縮導致肌組織減少，內源性肌酐產生亦減少，因此Scr不能很好地反映其GFR的變化。研究發現，41例平均年齡為67±6歲的血壓正常或增高的老年男性的平均菊粉清除率明顯低于12例平均年齡為25±2歲血壓正常的青年男性，但二者的血肌酐水平卻無差異，而老年組的血CystatinC水平已明顯高于青年組，提示血CystatinC是一個相當好的反映腎功能下降的指標。

8.在化療中的應用化療藥物對腎小管有一定的損傷，很可能會導致腎功能的損害。因此在進行化療藥物治療時，應關注其腎臟功能的狀況，并適當調整藥物劑量。研究表明，接受順氯氨柏化療的腫瘤病人，CystatinC與GFR的相關性(r=O.84)比Scr(r=0.74)好。9.尿CystatinC檢測腎小管功能尿CystatinC濃度可作為評價腎小管功能不全的指標之一，因為CystatinC經腎小球濾過后，要被近曲小管上皮分解代謝。尿中CystatinC增高，可反映近曲小管上皮分解代謝CystatinC的能力下降，是近曲小管上皮受損的表現。

四.CystatinC檢測方法學的發展

CystatinC的測定原理主要基于免疫反應。最先開始采用單向免疫擴散法(RID)及酶免疫測定法對CystatinC進行檢測，但這兩種方法操作復雜、定量不準。此后，不斷有較簡單和更靈敏的放射、熒光方法及各種酶免疫測定的方法(RIA、FIA、EIA)出現，但以上各種檢測方法均屬于非均相檢測方法，定量重復性和穩定性不