衰老對冷環境中機體溫度調節的影響,人體生理學論文體溫調節不依靠于某一個器官或系統〔1~4〕.臨床和動物研究均證明，當機體在熱中性溫度區下面和熱應激條件下，維持體溫恒定幾乎牽涉全身所有系統〔1,3,4〕.但隨著年齡的增加機體各系統的功能會自然衰退，包括體溫調節功能〔1,5〕.例如，骨骼肌的衰老不僅會出現氣力和功能減退，也會出現戰栗產熱減少，可導致體溫降低；外周動脈硬化不僅危害心腦功能，同時由于其收縮力降低可引起體內的熱量散發太多而致體溫降低；尤其是當體溫低于35℃時，患者意識模糊，思維反響遲鈍，動作不協調，呼吸和心跳減慢，此時若不及時采取升溫保暖等措施，極易造成心跳驟停而猝死〔6~9〕.本文綜述了衰老對冷引起正常體溫調節功能的影響以及某些生理功能的變化。1衰老對皮膚溫度敏感性的影響1.1衰老能降低皮膚溫度敏感性機體通過溫度感受器感悟體內外溫度的變化，溫度感覺分子通道幾乎都屬于瞬時感受器電位〔TRP〕通道〔10,11〕.準確感悟環境溫度對啟動冷和熱暴露引起的生理反響非常重要，十分是皮膚溫度感覺能為維持體溫的最佳恒定狀態提供調節輸入信號〔10〕.但老年人的溫度敏感性以及其他感覺系統功能隨年齡增加而降低，尤其是熱感覺比冷感覺降低的更明顯〔1,12〕.當老年人所處的環境溫度降低到熱中性溫度區下面，并且允許將室內溫度調節到自我感覺舒適的溫度時，其反響所需要的時間比青年人長〔8〕.正常情況下，青年人能夠分辨1℃左右的環境溫變化，而老年人通常則不能分辨小于4℃的環境溫度變化，這樣就不能及時將環境溫度變化信號傳入到體溫調節中樞，因此也不能快速做出防御性體溫調節反響〔1,12〕.老年人溫度敏感性和溫度感悟能力降低的特點是由軀體的遠端逐步發展到近端〔13〕.1.2衰老降低皮膚溫度敏感性的機制衰老可導致皮膚功能降低達50%~60%,包括對機體的保衛、排泄、分泌、吸收、感覺和體溫調節〔12〕.研究〔1,12〕證明，老年人溫度敏感性和溫度感悟能力降低的原因，可能與皮膚老化而引起皮膚溫度感應器的密度降低、皮膚的血流量減少、感覺神經纖維的損耗以及傳導速度降低有關。老年人皮膚的微血管密度明顯低于青年人〔14,15〕.在老年人非暴露部位皮膚觀察到，每3mm2橫截面積的皮膚中，小血管數量較青年人減少達30%〔13〕.在靈長類動物中觀察到，冷感受器的功能活動高度依靠氧的供應〔12〕.所以，當老年人皮膚微血管減少時，可引起皮膚血液供給量降低，使其供氧缺乏，而明顯影響皮膚溫度感受器的功能，最終可導致與年齡相關的溫度敏感性降低。在人體發現，神經纖維支配表皮下真皮乳頭層的微血管，所以當皮膚微血管循環功能降低，就會直接影響溫度敏感神經纖維的功能〔16〕.當前以為外周神經纖維損傷以及傳導速度降低也是老年人溫度敏感性降低的兩個主要因素〔1〕.在老齡小鼠外周神經和背根神經節中發現，介入動作電位上升支80%內向電流構成的電壓依靠性鈉離子通道Nav1.8和介入體溫調節的溫度敏感性陽離子通道TRPV1均明顯減少，而明顯影響了膜通道蛋白對外周傳入信號的轉導作用，并且下肢神經Nav1.8和TRPV1減少的更明顯，這與前面提到的老年人下肢遠端的溫度敏感性降低的臨床特點一致〔13,17〕.2衰老對冷環境中機體產熱的影響人體在冷環境中不斷散熱的情況下，要維持體溫恒定必須依靠機體完善的產熱機能，而骨骼肌的戰栗性產熱和棕色脂肪組織〔BAT〕的非戰栗性產熱發揮了重要的作用。2.1衰老對冷環境中骨骼肌戰栗產熱的影響骨骼肌戰栗產熱在維持體溫恒定中有重要的作用。在冷環境中的產熱量大約占機體總熱量的1/3〔18〕,但這種產熱功能隨著機體的衰老逐步降低〔1,8〕.老年人骨骼肌產熱減少主要是由于在自然增齡經過中，多因素作用于神經-肌肉一個或多個環節引起骨骼肌質量減少、氣力和功能減退〔1,19〕.體育鍛煉能夠增加或保持中老年人的肌肉質量，可防止冷環境下產熱量的降低〔8〕.另外，肌肉對葡萄糖的攝取及其代謝對冷環境中戰栗產熱有非常重要的作用，但老年人骨骼肌細胞對葡萄糖攝取降低、胰島素抗性增加和葡萄糖耐量降低，而降低骨骼肌戰栗產熱作用〔1,8〕.2.2衰老對冷環境中非戰栗產熱的影響非戰栗產熱是恒溫動物體內除骨骼肌以外，其他組織在代謝經過中所產生的熱量。固然機體所有組織器官都有代謝產熱的功能，但BAT代謝產熱量最大，約占機體非戰栗產熱總量的70%〔20,21〕.人和動物在冷環境中，BAT產熱量是基礎條件下的兩倍〔1〕.但以往以為人類出生后不久BAT開場減少，成人體內BAT沒有產熱1現，成年人頸部、胸部、腋下、肩胛間、肩胛下、腎臟周圍、主動脈周圍、心臟以及脊柱等區域均存在高代謝的BAT,這種組織在人體能量平衡和維持體溫恒定中發揮重要作用〔20,21〕.在冷環境中，嚙齒動物中體內BAT含量高的個體，維持體核溫度穩定的能力較強。將嚙齒類動物暴露在10℃環境中5~10d,BAT及解耦聯蛋白〔UCP〕1含量顯著增加；在同樣環境中，假如切斷支配BAT的交感神經或應用腎上腺素能神經拮抗劑，BAT增生及UCP1增加的水平則大大降低〔3〕.近年來發現，這一經過是通過交感神經釋放去甲腎上腺素與BAT細胞膜3-腎上腺受體結合，激活細胞內腺苷酸環化酶，催化ATP生成3,5-環磷酸腺苷〔cAMP〕,觸發BAT胞內脂滴中甘油三酯水解為甘油和脂肪酸，并在線粒體中氧化〔1〕.但在這種情況下，BAT線粒體內分布的UCP1通過促進氧化呼吸鏈驅出的質子重新進入線粒體，而造成氧化磷酸化解耦聯，使能量繞過ATP合成，而生成熱量以增加體溫〔20,21〕.因而，BAT是冷環境下非戰栗產熱的主要來源，在維持體內能量平衡和體溫調節中起重要作用。在嚙齒類動物中發現，隨著年齡的增加動物體內的BAT和UCP1的含量均減少，這些因素可能導致了老齡小鼠維持體核溫度的能力下降，而出現低溫現象〔22〕.去甲腎上腺素可增加BAT線粒體中UCP1的數量，講明BAT產熱能力在很大程度上受交感神經活動的調節〔23〕.實驗發現，老齡大鼠交感神經的活動不僅未減弱，而且出現活動加強的現象，講明交感神經傳出到BAT的信號增加，但其引起BAT產熱作用卻減弱〔8〕.給大鼠注射去甲腎上腺素后，青年大鼠耗氧量大于老齡鼠，講明同樣強度的刺激作用于老齡鼠和青年大鼠的交感神經，青年大鼠產熱效應大于老齡鼠〔8〕.所以，衰老后BAT非寒戰產熱減少的原因可能與BAT細胞的腎上腺素受體有關〔24〕.另外，衰老能引起BAT細胞萎縮，BAT線粒體中UCP1的數量和腎上腺受體減少是老年人在冷環境下產熱減少的主要原因之一。3衰老對冷環境中機體散熱的影響下丘腦體溫調節中樞可通過調節皮膚的血管收縮而控制體內熱量的散失〔25〕.在冷環境中，外周血流量由皮膚向機體深部體組織分流，使皮膚外表的熱傳導和對流散熱量減少。3.1衰老引起皮膚血管收縮的變化以及對散熱的影響正常情況下，交感神經釋放去甲腎上腺素及其共存遞質神經肽Y與血管平滑肌細胞相關受體〔腎上腺素1、2受體和神經肽YY1受體〕結合控制血管的舒縮。當機體遭到冷刺激時，交感神經興奮引起血管平滑肌收縮而限制皮膚血液灌流量，使皮膚溫度降低到接近環境溫度，減少皮膚與環境之間的溫差，降低體熱的散失，這樣有利于在冷環境中體熱的保存〔1〕.皮膚血流量的變化是由動靜脈吻合通路開放和關閉所控制，十分是肢體遠端無毛皮膚，不僅動靜脈吻合豐富，而且有豐富的交感神經支配。老年人由于皮膚血管硬化，使血管壁彈性和收縮力降低。因此，在冷環境中，皮膚散熱量太多而導致體溫降低〔1,2〕.通常將研究手指皮膚血流作為評價冷暴露時血管收縮的指標。實驗表示清楚，老年人和青年人的血管收縮反響幅度是類似的，但老年人血管收縮反響慢，如要獲得與青年人同等血管收縮效應，所用時間則是青年人的兩倍〔8〕.盡管在冷暴露的第1min內，老年人和青年人都會出現血管收縮反響，但老年人的血管對于冷反響持續的時間短，并且皮膚的血流量很快恢復到冷暴露前的水平。進一步研究發現，老年人不僅對冷引起皮膚血管交感神經的放電率明顯降低，而且去甲腎上腺素合成和釋放也明顯減少〔25〕.揣測后者可能是隨著年齡的增加，腎上腺素能神經末梢中一種催化酪氨酸合成去甲腎上腺素的酪氨酸羥化酶的生物效率降低，而導致甲腎上腺素合成和釋放減少有關〔25〕.3.2衰老對脂肪熱絕緣性的影響眾所周知，體內脂肪組織是熱的不良導體，有助于防御老年人太多熱量的散熱。流行病學研究證明，身體脂肪量會隨著年齡的增大而增加，這樣能提高機體的熱絕緣性，有利于減少皮膚溫度與環境溫度之間的溫度梯度，減少冷暴露時熱量的散失。在10℃~20℃的環境下，肥胖老年人的皮膚溫度明顯低于體格瘦小的青年人，但皮膚溫度與環境溫度之間的溫差減少不能阻止冷環境中老年人直腸溫度的降低〔8〕.所以，在冷環境中老年人體溫降低可能主要是與年齡增大有關。在動物實驗中也發現，老齡大鼠脂肪比青年大鼠多，但暴露于冷環境中也能引起體核溫度降低反響〔8〕.由此可見，機體脂肪含量影響冷環境中熱量保存的實驗證據似乎還不充分，皮膚血管收縮力降低可能是冷環境中老年人散熱增加的主要原因。4冷引起的體溫調節功能降低與衰老速率的變化固然有大量的關于衰老對體溫調節功能影響的實驗根據，但對其生理機制還有待進一步研究。通常對衰老研究都是采用年齡時間，而并非生物學時間，采用年齡時間的缺點是會在某一特定的時間內對動物可能會出現與年齡相關信息的丟失。由于不同的動物衰老速率不同，通常用24~26月齡的大鼠進行評價年齡對冷引起體溫調節功能的影響，由于大鼠的平均壽命為24月齡。26個月齡雄性老齡大鼠暴露在冷環境中，平均體核溫度較6個月和12個月的動物體核溫度低，但老齡大鼠對冷暴露的反響具有明顯的異質性，即一部分大鼠在冷環境中出現嚴重的體溫反響，而另一部分的體溫則無明顯變化〔26〕.通過對衰老引起體溫變化與體重相關性的分析發現，在實驗前體重越輕的動物，在冷環境中體溫降低越明顯。在實驗研究中通常要淘汰體重過輕的大鼠，這是由于研究者把這種動物視為不健康動物，不能代表正常的生物衰老經過。為了驗證老齡動物在冷環境中體核溫度變化與體重的關系，有學者用24月齡的大鼠，每隔14d將動物暴露于6℃冷環境中4h,直至體重出現自發性快速降低，通常體重出現迅速降低的月齡是24.5~29個月。這種體重快速降低的大鼠暴露在冷環境中，均出現明顯的低溫反響；但同月齡且體重恒定的大鼠暴露在冷環境中，體核溫度則維持正常水平〔26〕.體重快速降低與體內脂肪和蛋白質的明顯變化有關，其進食量減少30%,BAT中UCP水平也明顯降低，而在體重恒定的動物中沒有觀測到進食量減少和UCP水平明顯降低的現象〔8〕.這些數據表示清楚，老齡大鼠對冷暴露引起體溫調節功能降低的影響主要與體重降低有關，而并非完全與實際年齡有關。除此之外，一樣月齡和一樣遺傳背景的大鼠可能由于不同的生理年齡而呈現出不同的生理狀態。但是，有學者仍然揣測生命結束前體重減輕可能是由緩慢衰老向快速衰老發展的一個重要特征。有人也提出將冷引起體溫調節功能變化作為研究衰老的模型，由于從緩慢衰老向快速衰老發展的調節中樞可能位于下丘腦。例如，由冷引起體溫調節和能量平衡的變化〔即體重和食物攝取量〕均由下丘腦調節，這兩個系統大約同時出現快速衰老〔8〕.近期的研究發現，在下丘腦有一個信號通道，刺激或抑制該通道能夠加速或延緩衰老，所以以為下丘腦在控制衰老經過和壽命中有重要的生理作用〔27〕.眾所周知，體溫內源性晝夜節律受下丘腦視穿插上核的調控。當體重恒定時，大鼠體溫晝夜節律和節律幅度沒有明顯變化。但衰老動物或衰老引起體重快速降低時，體核溫度和節拍幅度均降低，且晝夜節律周期也顯著縮短。這些數據提示下丘腦可能在衰老速率中有重要的調節作用〔27,28〕.5小結總之，近年