內科內分泌科老糖尿病藥物第一頁，共八十一頁，2022年，8月28日第一節概述第二節口服降血糖藥第三節胰島素與胰島素類似物第四節降血糖藥物的聯合應用第五節結語第二頁，共八十一頁，2022年，8月28日第一節概述

一、老年糖尿病的發病現狀二、老年糖尿病的特征三、降血糖藥的治療策略第三頁，共八十一頁，2022年，8月28日一、老年糖尿病的發病現狀老年DM是指年齡在60歲以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60歲以后發病的，另一部分是在60歲以前發病、以后進入該年齡組的患者。在美國，1997年65歲以上的老年人中，糖尿病發病率為18.4%，值得注意的是，在老年人群中還有許多人血糖水平未達到糖尿病診斷標準，但血糖水平已顯著超過正常人，這就是糖耐量減低（impairedglucosetolerance,IGT），在美國這部分人加上糖尿病患者幾乎占美國老年人的40%。第四頁，共八十一頁，2022年，8月28日我國一些城市據估計60歲以上人群中糖尿病患病率超過10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）約占糖尿病人群的90%以上，而將近半數的T2DM是65歲以上的老年人。第五頁，共八十一頁，2022年，8月28日二、老年糖尿病的特征老年T2DM的治療目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危險發生、防止高血糖未能控制而產生的急性并發癥和阻止或延緩糖尿病慢性并發癥的進程。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）發現，對T2DM用磺酰脲類、甲福明或胰島素（insulin,Ins）強化血糖控制，能使與DM有關的并發癥減少12%，特別是眼、腎和神經微血管并發癥減少25%，大血管的并發癥也趨于減少；然而用磺酰脲類或Ins強化血糖控制，低血糖的風險較常規治療高。第六頁，共八十一頁，2022年，8月28日老年DM特點:老年DM患病率高，臨床表現不典型，缺乏明顯三多一少癥狀，常以某些糖尿病并發癥來就診。老年DM患者并發癥多，如急性并發癥中的酮癥酸中毒和高滲性非酮癥性昏迷以及慢性并發癥中的心、腦血管病等，病情重、病死率較高。老年DM患者對治療的順應性差，易致低血糖。第七頁，共八十一頁，2022年，8月28日治療時應注意：在選擇降糖藥時，應考慮老年DM者隨年齡的增長，腎臟與肝臟功能逐步減退，藥物的代謝與排泄減慢；其次給老年DM患者使用多種降糖藥物，有可能產生藥物相互作用，改變藥物的代謝動力學，影響藥物的作用；老年DM常有一種或多種伴隨疾病，如冠心病、高脂血癥和高血壓等，對這些疾病的治療可能對血糖控制產生不利影響。第八頁，共八十一頁，2022年，8月28日

美國糖尿病協會推薦老年DM治療的目標是餐前血糖為4.4～6.7mmol/L、睡眠時的血糖為5.6～7.8mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1C）＜7%，然而這些目標要根據老年DM患者的特殊情況應人而異。嚴格的血糖控制常常會引起老年DM低血糖、導致嚴重的臨床后果，因此，對老年DM既要適度控制血糖，又要防止低血糖發生。鑒于老年DM的特殊性，對有肝腎功能不良，易發生低血糖癥且血糖監測困難者的血糖控制不宜過度，一般要求空腹血糖（FBG）≤7mmol/L，餐后血糖（PPG）≤10mmol/L，虛弱的老年DM患者FBG不應低于5.5mmol/L。第九頁，共八十一頁，2022年，8月28日三、降血糖藥的治療策略T2DM有三類主要的病理生理異常：Ins分泌受損、肝糖產生過度和骨骼肌、肝與脂肪組織產生Ins抵抗。治療T2DM的口服降糖藥主要通過以下幾方面發揮作用：

1.增加Ins的可用性如磺酰脲類

sulphonylureas與美格替奈類似物

meglitinideanalogues

2.延緩胃腸道葡萄糖的吸收，如α葡萄糖苷酶抑制劑

α-glucosidaseinhibitors第十頁，共八十一頁，2022年，8月28日3.抑制肝糖過度產生，如甲福明metformin4.減少骨骼肌等靶器官Ins抵抗，如噻唑烷二酮類

thiazolidinedione,TD第十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日第二節口服降血糖藥雙胍類藥物（biguanides,BGs）噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones,TDs）

磺酰脲類藥物（sulphonylureas,SUs）α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-Glucosidaseinhibitors）美格替奈類似物(meglitinideanalogues)第十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日一、磺酰脲類藥物（sulphonylureas,SUs）SUs于20世紀50年代中期開始治療DM，1995年前，是美國唯一用于治療T2DM的口服降糖藥，盡管近年來幾類新型口服降糖藥相繼問世，但SUs仍然是最常用的口服抗DM藥。SUs通過與胰島β細胞高親和力的SU受體結合，抑制ATP敏感的鉀通道，使β細胞去極化，刺激Ins分泌。SUs通過刺激內源性Ins釋放，長期使用可改善血糖控制、減少糖的毒性與肝糖產生以及增加外周組織對Ins的敏感性等發揮降血糖作用。第十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋磺環己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因不良反應多目前在美國已基本不用，較常用第二代SUs藥物有格列本脲（glyburide,）、格列吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和格列喹酮（Gliquidone）第十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日對老年DM患者，SUs開始用低劑量，以后逐步增加劑量，直至FBG水平＜7.8mmol/L、HbA1c＜7～8%。第二代SUs降糖效價較第一代SUs強，因而使用小劑量；此外它們有較長的作用持續期，每天僅需給藥1～2次；第二代SUs主要在肝臟代謝失活，腎功能輕度受損的患者可考慮使用單用SU類藥物如達不到血糖控制目標，SU類藥常需要增加到最大推薦劑量，若達到最大推薦劑量仍未取得進一步的降糖效果，此時應考慮改用其它治療方法，但一般兩種SU類藥物不宜聯合使用第十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日SU類最常見的不良反應是低血糖，老年DM者、腎功能不良和SU長效制劑易致低血糖反應。

第二代中的格列本脲為長效制劑，在老年DM患者可導致嚴重而持久的致死性低血糖反應，故老年DM患者應首選短、中效的SU格列吡嗪和格列齊特。由于格列喹酮的代謝產物大多經膽汁排泄，如腎功能減退時不易引起藥物蓄積，故輕中度腎功能不全者可選用。如肝腎功能中度以上受損，則盡量避免使用SUs，以減少嚴重低血糖發生。第十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日

新一代SU藥物格列美脲（glimepiride）是長效制劑，與傳統的SUs相比，具有相同的降糖作用但Ins分泌較少；在量效反應研究中發現，格列美脲可使FPG、HbA1c和2小時PPG水平顯著降低，且具有明顯的量效關系；在雙盲安慰劑控制試驗中發現，格列美脲一天1次與一天2次用藥，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。新一代SU藥物格列美脲第十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日

最近德國大樣本前瞻性研究發現格列美脲嚴重低血糖的發生率遠低于格列本脲，另有研究發現格列美脲能選擇性地作用于胰島β細胞的鉀泵上，從而使非胰腺作用降至最小；鑒于格列美脲具有選擇性、效能高、用量少、給藥方便和低血糖風險小等特點，對老年T2DM患者較有益。SUs治療的頭5年療效最好，以后將近50%的SUs使用者會產生繼發性失效（secodaryfailure），其中以體重偏高者易于發生。第十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日二、雙胍類藥物（biguanides,BGs）

甲福明已成為治療肥胖的T2DM患者的一線藥物。甲福明降血糖和血脂的作用機理尚未闡明，其能作用于肝細胞線粒體、抑制肝糖的產生，增加骨骼肌和脂肪細胞內Ins調節血糖利用，最近發現甲福明能增強一磷酸腺苷活化的蛋白激酶α2的活性，從而加快血糖的處置和增加肌糖元的濃度，引起血糖下降。甲福明使肝糖產生減少主要是能減少肝糖元異生而不是減少糖元分解，這與甲福明具有抗脂肪分解作用、導致血漿游離脂肪酸濃度下降、使糖元異生的原料減少有關。第十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日甲福明單獨使用時降糖作用弱于SU類，其對內源性Ins的分泌無直接作用，故其單獨使用不會產生低血糖反應。與Ins、SU類、美格替奈類似物和噻唑烷二酮類不同，甲福明在引起血糖下降時，可使患者體重輕度下降，或保持不變，這可能部分與其胃腸道副作用如食欲下降有關。在用格列本脲或甲福明的研究中發現，兩藥都能使血糖控制，且甲福明既不引起體重增加也不導致高胰島素血癥。將格列本脲與甲福明做成的合劑Glucovance可以作為T2DM患者的初次治療用藥以及單用SU類或甲福明無效時的二線用藥，對以前已用過格列本脲或甲福明的患者，Glucovance的開始用量不宜超過格列本脲或甲福明各自的單用劑量。第二十頁，共八十一頁，2022年，8月28日不良反應甲福明最嚴重的不良反應仍然是乳酸性酸中毒，有報告稱甲福明引起乳酸性酸中毒的發生率為十萬分之九，因此有肝腎疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、嚴重感染和嗜酒者禁用甲福明。甲福明最常見的副作用是腹部不適和腹瀉，有將近5%的患者不能耐受甲福明，劑量緩慢增加或治療后幾周將減輕。有報告發現甲福明能引起維生素B12（VB12）缺乏，發現VB12內因子復合物經回腸吸收是鈣依賴的，補充鈣能防止甲福明引起VB12缺乏。第二十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日甲福明對心血管疾病的保護作用

在大樣本前瞻性研究中發現，甲福明是唯一能減少大血管并發癥的口服降血糖藥，發現甲福明能減少血漿甘油三酯和LDL水平，從而減少心血管并發癥。UKPDS在另一干預試驗中發現，與單純飲食控制比較，如對超體重的T2DM患者一旦明確診斷，即給予甲福明治療，可減少約42%T2DM患者相關死亡的危險性，同時也可降低約32%T2DM患者微血管和大血管的并發癥。甲福明還能改善高凝狀態和增加纖維蛋白溶解系統活性，減少血小板粘附和聚集，這些均參與甲福明對心血管疾病的保護作用。第二十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日三、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-Glucosidaseinhibitors）降糖作用與作用機理不良反應第二十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日降糖作用與作用機理α-葡萄糖苷酶抑制劑是新一代口服抗高血糖藥，包括阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)等。本類藥物通過劑量依賴地競爭性抑制小腸刷狀緣α-葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解為可吸收的單糖受到抑制，延遲葡萄糖進入血液循環，明顯降低餐后高血糖，有效治療T2DM第二十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑作用不同于SUs，不刺激胰島β細胞產生Ins，單獨應用時不產生低血糖，并通過降低餐后高血糖使機體Ins的需要量減少，從而減輕餐后高Ins血癥的有害作用阿卡波糖單用時可使FPG減少25-30mg/dL，HbA1c減少0.7-1.0%，PPG減少40-50mg/dL。第二十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日用法阿卡波糖或米格列醇應從小劑量（25mg）開始，每天1-2次，同時少量進餐以減少胃腸道副作用；阿卡波糖在吃第一口飯后立即服用能有效發揮作用，在2-4周內達到最大劑量（75-100mg）,每天2-3次。在長期雙盲平行試驗中發現，對正在控制飲食的老年T2DM患者，給予阿卡波糖50-100mg，每日三次，經12個月治療，能明顯減少空腹血漿葡萄糖和Ins水平，亦能減少餐后血糖、Ins和HbA1c水平。第二十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日

阿卡波糖還能改善IGT患者的胰島素敏感性，在隨機雙盲試驗中，用胰島素抑制試驗測定穩態血糖來反映胰島素敏感性，發現阿卡波糖能顯著減少IGT患者餐后血糖與胰島素水平的增加，改善胰島素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT患者轉變為T2DM患者。

第二十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日阿卡波糖防止IGT轉變為T2DM機理

通過減少高血糖的毒性，改善胰島素敏感性減少餐后高血糖，從而減少對胰島β細胞應激反應增加腸道胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和β細胞Ins的分泌改善肥胖患者的體重等第二十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日藥物聯用

α-葡萄糖苷酶抑制劑也能與Ins、SUs及甲福明合用，如與SUs或Ins合用，可能發生低血糖，這時需補充純葡萄糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑與甲福明一樣，能使T2DM患者的體重減輕，這與SU、噻唑烷二酮類和Ins能引起體重增加不同。第二十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日

最近國際停止非胰島素依賴性糖尿病（STOP-NIDDM）研究發現，IGT患者使用阿卡波糖，平均隨訪3.3年，體重下降，由于體重減輕有益于改善血糖的控制、增加Ins的作用、改善β細胞的功能以及阻止IGT向T2DM發展，提示α-葡萄糖苷酶抑制劑對體重過重的IGT患者或T2DM患者的預后有利。第三十頁，共八十一頁，2022年，8月28日不良反應α-葡萄糖苷酶抑制劑最常見的副作用是腹氣脹、腹部不適和腹瀉，發生率約30%，在老年DM患者更易發生。這些副作用多能忍受，與所用劑量有關且有自行緩解傾向，其發生機理是由于劑量過大時，碳水化合物在小腸上段的消化過度抑制，有較多剩余碳水化合物進入下段小腸及結腸，細菌分解后產氣較多。劑量緩慢增加有助于減少胃腸道癥狀，此外經一段時間治療后，下段小腸α-葡萄糖苷酶能被誘導，癥狀也可減輕。第三十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日四、噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones,TDs）

噻唑烷二酮類藥物是一類具有2,4-二酮噻唑烷（thiazolidine-2-4-dione）結構的化合物，包括羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglizone)、賽格列酮（ciglitazone）、英格列酮（eglitazone）等，其中羅格列酮與吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特發性肝細胞損傷于2000年被淘汰。本類藥物是一類新型的Ins敏感劑（sensitizers），能明顯改善T2DM患者的胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對T2DM及心血管并發癥產生顯著療效。第三十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日（一）作用機理TDs能競爭性地結合并活化過氧化物-增殖體活化受體γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPARγ），該受體是與Ins反應基因的表達及調節有關、并參與代謝調節的核受體超家屬中一員。PPARγ活化后能調節Ins反應基因的轉錄。

改善Ins敏感性和Ins抵抗第三十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日1.直接刺激Ins調節的心肌、骨骼肌、脂肪組織糖攝取和糖的處置，促進糖的轉運，減少肝臟糖的產生，增加糖元合成和糖的氧化。2.激活的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體，促進脂肪細胞分化，產生大量小脂肪細胞，并使其從內臟遷移到對Ins更敏感的皮下脂肪組織，從而改善Ins的敏感性3.腫瘤壞死因子α（TNFα）、脂聯素（adiponectin）、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)等脂肪組織產生的細胞因子可能是引起全身性Ins抵抗及β細胞分泌功能障礙的原因，本類藥物明顯減少這些基因的表達，可改善Ins抵抗及β細胞功能改善Ins敏感性和Ins抵抗機理：第三十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日4.增加外周組織葡萄糖轉運體1和4（GLUT1和GLUT4）基因的表達，增加基礎葡萄糖的攝取和轉運5.PPARγ在脂肪組織的表達遠大于肌肉組織與肝臟，TDs引起的游離脂肪酸代謝改變現認為是肝臟和骨骼肌Ins信號轉導的關鍵，在T2DM患者血漿游離脂肪酸常升高，引起Ins抵抗，抑制肌肉對糖的處置，增加肝糖的產生；TDs通過恢復Ins對脂肪組織分解的抑制，減少循環中游離脂肪酸，從而減少Ins抵抗6.TDs能增加Ins受體的數量，阻止或逆轉高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進Ins受體底物-1的磷酸化，從而增強Ins信號傳遞第三十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）降糖作用

羅格列酮和吡格列酮單用可使T2DM患者的FPG水平平均下降25-60mg/dL，HbA1c下降0.6-1.9%；在大于65歲老年T2DM組與小于65歲T2DM組的比較研究中，羅格列酮產生類似的FPG和HbA1c下降。用正常血糖鉗夾法測定Ins敏感性，發現羅格列酮可使Ins敏感性增加91%，在另一雙盲安慰劑對照研究中發現，羅格列酮（8mg/天）使用26周后，使Ins敏感性增加32%。以空腹血糖和Ins水平計算胰島β細胞功能及Ins抵抗的動態模型研究表明，單用羅格列酮（4-8mg/天）可使Ins抵抗較治療前下降16-25%，β細胞功能增加50-65%。第三十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日TDs能與SUs、甲福明和Ins合用，在用SU類藥物的基礎上加用羅格列酮可使HbA1c進一步下降，對使用最大劑量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用羅格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖藥無效而改用Ins仍控制欠佳的患者中加用羅格列酮可明顯減少每日Ins用量，使血糖和HbA1c維持于理想水平。TDs理論上也能與美格替奈類或α-葡萄糖苷酶抑制劑合用，但由于資料有限，尚未被美國FDA接受。第三十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日在T2DMIns抵抗主要的脂質異常表現為甘油三酯、游離脂肪酸升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，低密度脂蛋白（LDL）成分改變，羅格列酮與吡格列酮對血脂的影響不全相同，兩者雖都可降低血甘油三酯與游離脂肪酸、升高HDL，但羅格列酮可增加LDL的濃度而吡格列酮不影響LDL濃度，故如有脂質異常的糖尿病人可優先考慮用吡格列酮。第三十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日TDs通過抑制血小板內磷酸肌醇信號通路而明顯降低二磷酸腺苷、膠原蛋白和血栓誘導的最大血小板聚集反應，并通過抑制內皮生長因子誘導的內皮細胞有絲分裂和增生而發揮抗動脈粥樣硬化作用、保護血管，還可使收縮壓、舒張壓下降，減少T2DM心血管并發癥

TDs還可明顯減輕腎小球的病理改變，從而延緩蛋白尿的發生第三十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日（三）適應證與用法

有空腹血漿Ins或C肽水平升高、肥胖、Ins抵抗、多囊卵巢癥、腎功不良、雖正用SUs但FPG或PPG升高的T2DM患者可考慮用TDs羅格列酮的開始劑量為每天口服4mg，可一次服或分兩次服，如治療12周后效果不滿意，可增加到每天8mg吡格列酮開始劑量為每天一次口服15mg或30mg，如效果不滿意，可增加到最大劑量每天一次口服45mg如單用TDs類效果不理想，可考慮采用結合療法。此外大約有20%的病人由于內源性Ins水平低下，TDs不能產生降糖作用第四十頁，共八十一頁，2022年，8月28日（四）不良反應

水腫：本類藥物能使患者的血漿容量增加6-7%，吡格列酮或羅格列酮單用約有5%的患者產生水腫，如吡格列酮與Ins合用，約有15%的病人產生水腫，老年DM患者更易發生。水腫可能與TDs增加血管內皮生長因子、促進毛細血管的通透性有關，由于血漿容量增加，使血紅蛋白與血細胞比容下降TDs引起的體重增加可能與藥物改善FPG、增加Ins的敏感性的同時促進皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有關，也可能與藥物減少尿糖的排出、減少能量的丟失有關，部分與體液潴留有關第四十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日TDs最嚴重的不良反應是肝毒性，已知曲格列酮有明顯的肝毒性，可使少數患者出現肝功能衰竭甚至死亡，故被FDA淘汰；在安慰劑控制試驗中，有0.2%服羅格列酮的患者和0.26%服吡格列酮的患者出現可逆性的血清ALT升高，雖然發生率與安慰劑組相似，但仍應重視，建議服藥期間定期進行肝功能監測。第四十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日五、美格替奈類似物

(meglitinideanalogues)

本類藥物包括瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide），前者為苯甲酸衍生物，后者為苯丙氨酸衍生物，這類藥物稱為非磺酰脲類Ins分泌促進劑，又被稱為餐時血糖調節劑(prandialglucoseregulator)。第四十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日（一）作用機理

其作用機理是通過與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，使胰島β細胞膜上ATP敏感的K+通道關閉，抑制K+從β細胞外流，使細胞膜去極化，進而電壓依賴的Ca2+通道開放，使細胞外Ca2+內流增加，促使儲存的Ins釋放瑞格列奈與那格列奈口服后吸收快，約15-30分鐘吸收入血，平均半衰期為1小時，當兩藥單獨使用時，對FPG和HbA1c的減少類似SU類藥物的作用，并可產生明顯的PPG的下降第四十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）瑞格列萘的降糖作用

對經飲食或運動療法未能控制血糖的T2DM患者可給予瑞格列奈，T2DM患者使用瑞格列奈無固定的用藥劑量，常在推薦劑量范圍內逐漸增加劑量以達到最佳血糖控制，并對FBG和PPG定期監測，以決定最小有效劑量和瑞格列奈療法的效果；此外測定HbA1c水平也是觀察瑞格列奈長期療效的有效方法。第四十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日瑞格列奈開始推薦劑量是餐前口服0.5mg，如病人由口服其它降糖藥改用瑞格列奈，開始劑量宜稍大些，如歐洲常為1mg，美國常用1-2mg，在美國如患者的HbA1c≥8%，則開始的推薦劑量為1或2mg；推薦的最大單次劑量為4mg、最大每日用量為16mg。瑞格列奈每餐前給予一次劑量，如患者少進一次餐或多進一次餐，則相應少用或多用藥一次。如患者單用甲福明或瑞格列奈未能滿意控制血糖時，可將瑞格列奈與甲福明合用，這時的開始劑量與劑量的調正與單用瑞格列奈相同。第四十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日（三）瑞格列奈的禁忌證瑞格列奈的禁忌證包括1型DM、糖尿病酮癥酸中毒和對藥物高度敏感者，由于對兒童、孕婦和哺乳期婦女缺乏安全性資料，故歐洲對這些患者禁用由于瑞格列奈主要經肝臟代謝，且很少形成活性代謝產物，對腎功能不良的患者瑞格列奈使用的開始劑量不需要調正，但隨后的劑量增加則應謹慎第四十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日對肝功能不良的患者應慎用瑞格列奈，調正劑量的間期應延長，如肝功能嚴重受損則禁用在臨床研究中發現65歲以上老年T2DM與年輕患者使用瑞格列奈后低血糖的發生率相似，雖然某些老年病人可能對瑞格列奈敏感性高，但在美國對65歲以上的老年T2DM使用瑞格列奈并未限制；而在歐洲由于臨床資料缺乏，對75歲以上老年T2DM患者不考慮使用瑞格列奈第四十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日（四）藥物相互作用

由于瑞格列奈主要在肝臟經CYP3A4酶系代謝，故具有誘導或抑制細胞色素P450CYP3A4酶系統活性的藥物皆可能與瑞格列奈產生藥物相互作用，如咪唑類抗真菌藥酮康唑、大環內酯類抗生素、類固醇及環胞素，因抑制細胞色素P450CYP3A4酶的活性，而延緩瑞格列奈的消除，而增強療效曲格列酮、利福平、卡馬西平及巴比妥類藥物因能誘導細胞色素P450CYP3A4酶活性，則可加速瑞格列奈代謝，縮短其作用時間，降低療效第四十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日研究表明，茶堿在肝臟代謝主要依賴細胞色素P450CYP1A2酶，極少依賴CYP3A4和CYP2E1酶，因而瑞格列奈不影響茶堿的藥代動力學西米替丁亦較少影響細胞色素P450CYP3A4酶，同時服用西米替丁，也不影響瑞格列奈的藥動學第五十頁，共八十一頁，2022年，8月28日（五）那格列奈的作用特點那格列奈是繼瑞格列奈之后的第2個餐時血糖調節劑，2000年12月被FDA批準上市。研究顯示那格列奈關閉胰島β細胞ATP依賴的K+通道的速度及此通道恢復的速度均比瑞格列奈快，且其作用更依賴周圍組織糖的濃度，因而那格列奈比瑞格列奈能更快地分泌Ins，其作用時間也更短，增加餐后早期Ins分泌而不引起持久的低血糖第五十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日服用那格列奈后15min就可產生促Ins分泌效應，一般服藥后可達血藥峰值，促Ins分泌效應的持續約4h；那格列奈對空腹狀態下的T2DM患者很少產生Ins分泌，而進餐前10min用藥者，則能產生快速與短暫的Ins分泌，當那格列奈的劑量在60mg-240mg時，這種作用性質保持不變。在進餐前后服用那格列奈降低血糖的研究中發現，餐前10分鐘服藥的降糖作用比餐后10分用藥更強第五十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日那格列奈主要在肝臟通過細胞色素P450同工酶CYP2C9及CYP3A4的途徑代謝，大部分從糞便排泄，少部分從尿中排泄，這種消除方式對老年及腎功不良的T2DM患者有利。那格列奈的消除半衰期約為1.8h，因其半衰期短，尚無藥物在體內蓄積的報道第五十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日那格列奈對T2DM患者的療效明顯，患者對其易于耐受，常見的不良反應有惡心、腹痛與腹瀉等胃腸道反應，頭痛、眩暈及輕度興奮等神經系統反應等，單用那格列奈引起低血糖的發生率較低，提示那格列奈較適用于老年或易于發生低血糖的T2DM患者。由于那格列奈用于臨床時間較短，在安全性方面特別對老年T2DM尚未發現嚴重不良反應，缺乏藥物相互作用的報道，故對其安全性、療效及防治嚴重并發癥等方面需進行深入研究第五十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日第三節胰島素與胰島素類似物一、老年糖尿病使用Ins的合理性二、可供選用的Ins制劑三、用法第五十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日一、老年糖尿病使用Ins的合理性以往對T2DM患者使用Ins較保守，僅用于重型、伴有重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創傷等嚴重并發癥或合并癥以及手術等應激情況下發病初期的T2DM患者應用口服降糖藥后，血糖能得到有效控制，但在10年后，只有約50%的患者血糖控制仍能滿意，另一些血糖控制不佳者則需用Ins臨床研究表明，T2DM患者用SU類藥物治療失敗后合理使用Ins，血糖能得到有效控制第五十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日肥胖的T2DM患者用外源性Ins強化治療，能使HbA1c水平達到正常，甘油三酯減少60%T2DM患者使用口服降糖藥未能達到合適的血糖水平，宜盡早單獨或聯合應用Ins，這有利于降低高血糖與高血脂的毒性反應，減少對胰腺β細胞的刺激，防止其功能衰竭，改善Ins的敏感性，并減少嚴重并發癥的發生第五十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日老年DM患者除1型DM病人應使用Ins治療外，以下老年T2DM患者也因考慮使用人Ins或Ins類似物：患者口服降糖藥已增至最大，但仍不能達到老年人血糖控制目標，對這類病人，可先試用人Ins6-12周，以觀察Ins改善血糖的療效，同時觀察患者及家屬應用Ins的能力和低血糖發生情況，經試用，若病人拒絕用Ins治療，再回到口服降糖藥治療時可能療效有所改善，必要時以后還可再用Ins，人Ins間斷使用產生抗體的機會較少發生各種急性或嚴重并發癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷第五十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日合并重度感染、手術、消耗性疾病創傷等慢性并發癥中，腎損害導致較多蛋白尿、眼底病變、肌萎縮及周圍神經病變等是長期高血糖的后果，可依據高血糖情況和HbA1c水平來考慮使用Ins第五十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日二、可供選用的Ins制劑對老年DM患者可考慮使用的Ins制劑有： 正規Ins、速效Ins類似物（lispro與aspart） 中效Ins（NPH和lente） 長效Ins類似物（glargine）第六十頁，共八十一頁，2022年，8月28日速效類的lispro速效類的lispro又稱Humalog，lispro是lysine和proline的縮合詞，是將人Ins的B鏈的第28位脯氨酸與第29位的賴氨酸互換而成的類似物，這種改變使Ins的自我聚合特性發生改變，注射后能較快分解，起效快、作用消失迅速第六十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日藥動學研究表明，皮下注射后15min起效，1h達作用高峰時間，作用維持2-4h。臨床研究表明，與正規Ins相比，能更好地控制餐后血糖濃度，低血糖風險更低；有研究顯示，使用持續皮下Ins輸注（CSⅡ）方案的患者用lispro比正規Ins能更好控制PPG和HbA1clispro的劑量、毒副作用、藥物的相互作用及免疫原性等與正規Ins相似，由于靈活的注射時間和較少的低血糖反應，lispro對提高DM患者的生活質量較有意義第六十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日Aspart

Aspart是另一種速效Ins類似物，aspart是aspartate的縮寫，它是B鏈28位的脯氨酸被天冬氨酸所替代的類似物，這一變化旨在通過引進電荷排斥來阻止Ins單體或二聚體自我聚合Aspart可在10-20min迅速起效，45min達峰值lispro和aspart已分別于1996年和1999年批準上市第六十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日速效Ins類似物與正規Ins相比較的優點速效Ins類似物進餐前即刻注射，其控制PPG的效果好于餐前30分鐘注射正規Ins；如進餐已開始15分鐘，注射速效Ins類似物的降糖效果也與餐前30分鐘使用正規Ins相當速效Ins類似物在所注射的部位較穩定，個體差異較小第六十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日易于調整用量，因速效Ins類似物藥代動力學的特點，如患者在餐后1-2小時內運動宜適當減少餐前速效Ins類似物的用量，如患者擬餐后3-5小時運動，則可稍減少或不減少速效Ins類似物的用量，如病人喜歡食零食，可注射小劑量的速效Ins類似物嚴重低血糖的發生率較正規Ins為少第六十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日Glargine

Glargine是通過基因重組技術生產的長效Ins類似物，glargine是glycine和arginine的縮合詞，其與人Ins結構不同之處在于：A鏈的第21位天冬氨酸換成甘氨酸和B鏈的羧基端連接兩個精氨酸，這樣的結構使之在弱酸（pH4.0）環境下可溶，而注射到皮下生理pH條件下，形成沉淀，從而延緩吸收藥動學研究結果表明，皮下注射后吸收緩慢，持續達24h，不同部位吸收恒定，作用平穩，無明顯的血藥高峰第六十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日臨床研究證實，由glargine控制血糖引起的夜間癥狀性低血糖發生率較應用NPH者的發生率明顯低，glargine適合基礎Ins水平低的患者的替代治療，glargine與餐前速效Ins制劑聯合使用能更好地模似生理狀態下Ins水平的變化。glargine每天給藥1次，易被老年患者接受，glargine如和口服降血糖藥聯合使用，對老年DM病人可能產生有益作用。由于glargine不能與其他的Ins制劑混合，故使用時需分別注射glargine已于2001年通過FDA的認證第六十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日人Ins類似物預混制劑（LP/NPL）人Ins類似物預混制劑（LP/NPL）是lispro與中性魚精蛋白Lispro(NeutralProtamineLispro,NPL)的混合制劑，NPL是Lispro的中效制劑，其特性與中性魚精蛋白鋅Ins（NeutralProtamineHagedom,NPH）相似，對64例T2DM患者分為使用LP/NPL和HR(regularhumaninsulin)/NPH兩組的研究中發現，兩組Ins的用量相似，但LP/NPL組能更好地控制血糖而不增加低血糖風險第六十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日Lispro與NPL按不同比例制成的預混制劑有HumalogMix25(Lispro25%，NPL75%)和HumalogMix50(Lispro50%，NPL50%)，一些研究將該兩種制劑與人Ins70/30預混制劑比較，結果顯示兩類預混制劑24h血糖控制水平相似，但前者餐后血糖控制更理想，低血糖風險降低，且早晚餐前即刻注射更方便第六十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日三、用法當T2DM患者用幾種口服降糖藥聯合治療未能控制血糖時，可采取白天口服降血糖藥單用或合用，夜晚臨睡前再注射Ins的方法，如患者用的口服降糖藥是SU類藥物，這便稱作睡前Ins白天SU療法（BIDS）當晚間使用Ins不能將FPG很好控制在有效范圍內時，白天使用的口服降血糖療法將被多次注射Ins療法所代替。T2DM患者最常用的Ins制劑為預混制劑，可分別于早餐前和晚餐前注射短效與中長效類Ins的預混制劑第七十頁，共八十一頁，2022年，8月28日雖然含正規Ins的預混制劑與含lispro的預混制劑對HbA1c的影響無差別，但含lispro的預混制劑比含正規Ins的預混制劑降低PPG水平更有效。此外考慮到老年患者自我保健能力較差，自己配置混合Ins易有差錯，故最好選用單一劑型由于老年DM患者肝腎功能降低會影響Ins的降解與清除，可能產生Ins蓄積而導致低血糖的發生，故老年DM患者選擇Ins治療方案時，首選低血糖發生風險小的方案，寧可血糖控制水平為中等好，無論何種制劑均需從小劑量開始，逐步增加第七十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日第四節降血糖藥物的聯合應用近年許多臨床資料顯示T2DM患者長期單用一種口服降糖藥有可能導致降糖作用的失敗，并認識到餐時血糖調節的重要性以及PPG升高對血管并發癥的作用，如單一治療難以達到長期控制血糖目的時，必須多種藥物聯合使用（見圖）。目前臨床使用的口服降糖藥的種類較多，各自的降血糖機理不相同，如能合理地使用可以取長補短，減少單一藥物應用的劑量，推遲患者需要多次注射Ins的時間，有利于患者控制高血糖，降低藥物的不良反應，并使口服降糖藥常見的繼發性失效發生率下降，有助于預防血管并發癥第七十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日聯合應用1.口服降糖藥聯合應用最多的是SU類合用甲福明，英國UKPDS的研究表明：SU類藥物與甲福明聯用3年，使T2DM患者的HbA1c低于7%的比例明顯較單用SU類高，但這兩類藥物合用會增加低血糖的危險，應全面考慮兩種藥物的副作用，先以小劑量開始，以后根據需要逐步增加劑量，治療開始時因血糖水平較高，可能需1-2周才達滿意效果。此外由于這兩類藥物大部分都由腎臟排泄，合用后有增加腎損害的可能，故老年DM患者需注意。第七十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日2.α-葡萄糖苷酶抑制劑與SU類藥物、甲福明合用也較普遍，α-葡萄糖苷酶抑制劑降低FPG作用不如SU類和甲福明，減少PPG的作用優于后兩藥，α-葡萄糖苷酶抑制劑與SU類合