異常母性行為的發生及對子代的影響,醫學遺傳學論文摘要：母性行為是一種復雜的高度進化保守的基礎社會行為，研究母性行為與子代發育的關聯，是婦幼保健優生優育工作的基礎。本文介紹了以內側視前區為中心的母性行為基本神經環路，性激素、催產素、精氨酸后葉加壓素等調控因子的作用，從母體基因風險和負面環境經歷討論了異常母性行為的發生，及其對子代神經發育的影響。本文關鍵詞語:母性行為;神經-內分泌;激素;子代發育;綜述;Abstract：Maternalbehaviorisacomplexandhighlyevolutionaryconservativebasicsocialbehavior,relationshipbetweenmaternalbehaviorandthedevelopmentofoffspringisthefoundationofeugenicmaternalandchildhealthcare.Thisarticleintroducesthebasicneuralcircuitformaternalbehaviorcenteredonthemedialpreopticarea(MPOA),theroleofsexhormones,oxytocin,arginine-vasopressinandotherregulatoryfactors,thendiscussestheoccurrenceofabnormalmaternalbehaviorinducedbymaternalgeneticrisksandnegativeenvironmentalexperienceandtheinterferenceontheneurodevelopmentofoffspring.Keyword：maternalbehavior;neuroendocrine;hormone;offspringdevelopment;review;為了實現遺傳信息的傳遞及物種的延續與發展，大部分哺乳動物在進化上表現出高度保守的親代養育行為(parentalbehavior),以保證后代的生存質量。哺乳動物中，從懷孕到生產以及產后對幼崽的哺乳和護理這個經過中，母親通常承當著親代養育的主要責任，而大部分父親則表現出無視甚至攻擊幼崽的行為，因而母性行為(maternalbehavior)在親代養育行為中占據著重要的地位。母性行為從發生到功能執行，同時遭到源于本身的動機驅動與環境刺激的誘發驅動，并伴隨著復雜的神經調控。由于成為母親的經過中存在宏大的生理改變和心理壓力[1],有一部分母親由于本身疾病或負面經歷在產后表現出焦慮或抑郁情緒，并且這種負面情緒會直接影響子代的早期發育[2]。于子代而言，母嬰關系是哺乳動物的基本社會關系之一，母嬰紐帶的建立是哺乳動物種內社會關系建立的基礎神經調控模板[3],并且母親的照料能夠提供充分的刺激和訓練，使嬰兒在運動、感悟、認知和社會情緒能力等方面得到良好發展。因而母性行為的研究對于產婦的產前預防、產后護理以及子代的早期發育都有著重要的意義。1、文獻檢索資源與檢索策略以“母性行為/maternalbehavior〞(包括maternalcare,motherhood,mother-childattachment)和“神經內分泌/Neuroendocrine〞、“子代發育/offspringdevelopment〞以及孕產期負面因素(包括“圍產期壓力/prenatalstress〞,“母體免疫激活/maternalimmuneactivation〞,“產后抑郁/postpartumdepression〞)為本文關鍵詞語，檢索了PubMed數據庫，檢索條件：(“maternalbehavior〞[Title/Abstract]OR“motherhood〞[Title/Abstract]OR“motherchildattachment〞[Title/Abstract]OR“maternalcare〞[Title/Abstract])AND(“neuroendocrine〞[Title/Abstract]OR“offspringdevelopment〞[Title/Abstract]OR(“prenatalstress〞[Title/Abstract]OR“maternalimmuneactivation〞[Title/Abstract]OR“postpartumdepression〞[Title/Abstract])),共獲得文獻440篇，近五年發表的文獻有154篇，華而不實原始研究論文128篇，明確母性行為與子代發育關聯有26篇；檢索維普中國科技期刊數據庫，以“母性行為+孕產婦行為+maternalbehavior〞為本文關鍵詞語檢索到138篇，聯合“子代+offspring+幼崽〞檢索到21篇，明確與本主題相關的僅有15篇，近五年內發表為6篇。能夠發現，牽涉關聯母性行為與子代發育的內容多為國外報道，國內當前尚缺乏相關的系統研究和綜述。因而本文將回首前人的研究，闡述哺乳動物母性行為的基礎調控以及異常母性行為對子代發育的影響，希望能夠對婦幼保健工作提供幫助。2、母性行為簡介2.1、母性行為表現雌性個體從青春期到性成熟的整個發育經過中都具備表現出母性撫育(maternalcare)的能力。在非人哺乳動物中，根據能否與幼崽互動，可將一系列母性行為分為兩大類，幼崽直接相關(young-directedresponses)與幼崽非直接相關(non-directedmaternalbehaviors),見表1。表1哺乳動物母性行為分類[4]在分娩之前，母性行為主要表現為筑巢以及針對于入侵者的攻擊行為。巢穴為新出生的幼崽提供暖和適宜的環境，處于對本身生存資料和生存環境安全的保障，妊娠期母親對陌生入侵者的應激反響升高。母性行為表如今分娩時到達峰值，母親會積極反響新生兒發出的信號，并在分娩時攝取羊水并食用幼崽的胎盤附件。這些行為為分娩后虛弱的母親提供了營養補充，并且胎盤能夠促進泌乳素的分泌，對于后續母性行為的調控有著積極作用。于后代而言，去除胎盤等附件、舔舐幼崽、保持幼崽生存環境枯燥清潔，有利于幼崽的生長。在分娩后的哺乳期，大部分哺乳動物[5]表現出針對于幼崽的一系列反響，例如銜回散落的幼崽、舔舐清理幼崽皮膚、舔舐幼崽生殖器以促進幼崽的排泄、蹲伏哺乳等積極的護理反響。與之相對的非幼崽直接相關的行為，包含了母親身身生存資料的收集(包括由于哺乳而增加的攝食量)、對于環境的探尋求索、對于入侵者的攻擊行為。在維護本身生存質量與保持幼崽的健康成長之間到達平衡，也是產后母性行為執行經過中的一個重要的部分。在人類的母性行為研究中，通常以母乳喂養為挑選條件，選擇以母親為主要照顧者的家庭，進行相關的心理學研究，由于倫理的限制，主要局限于心理行為學中的母性反響性(maternalresponsiveness)研究[6],從視覺、聽覺及互動等多方面評估產婦對嬰兒做出的母性反響。例如，通過給予嬰兒面部情緒圖片、嬰兒的聲音刺激來評估產婦對于嬰兒的情緒反響；或通過與自個的嬰兒或與陌生嬰兒之間的互動，來評估產婦母性行為的執行功能。一項關于產婦母性行為的跨文化調查中，通過研究產婦對嬰兒的撫觸，聲音溝通以及對嬰兒注意力程度，發現母親們在感受嬰兒需求、與嬰兒進行溝通、喂養嬰兒的方式上存在很大差異[7]。盡管早期孕產婦行為會遭到社會環境中文化差異的影響，但很多研究還是提出了人類孕產婦行為的普遍形式。例如，母親的反響與特定的嬰兒行為有著高度的關聯：哺乳行為與嬰兒負面情緒的聲音嚴密關聯，引導模擬學習的行為與嬰兒非負面情緒的聲音嚴密關聯。無論孕產婦的行為方式由于社會環境產生了如何的差異，所有母性反響的共性都是確保嬰兒的生存質量。2.2、母性行為基礎神經調控母性行為的發生和執行遭到內分泌和神經系統的復雜調控，由Bridges[4]首先提出了母性行為的內分泌-神經基礎理論。母親妊娠和分娩期間的激素水平變化是啟動母性行為的關鍵因素，外周分泌的激素作用于中樞神經系統，調節母親對幼崽刺激的反響，以啟動下游神經化學水平的調控，實現母性撫育的功能執行。介入母性行為調控的激素主要有雌激素、孕酮、催乳素。雌激素是激素調控系統的基本組成部分，對于哺乳動物的母性行為的發生具有決定性的關鍵作用，由于其他激素調控分子(如孕酮、催乳素、催產素)只要在同時暴露于雌激素時，才能夠發揮相關的作用。孕酮在調節母體行為的表示出和催乳中起著重要作用[8],它能夠增加母親大腦的興奮性，使其在分娩時對于來自幼崽的刺激愈加敏感。催乳素和胎盤催乳素主要功能是刺激乳汁分泌，于此同時催乳素還能調節視上核中的催產素能神經元和中腦邊緣多巴胺-伏隔核系統，幫助刺激母性行為的發生。下丘腦的內側視前區(medialpreopticarea,MPOA)[9]是母性行為調控的核心腦區，是接收外部刺激，調控功能執行的關鍵整合部位，見圖1。MPOA不僅從垂體(pituitary,Pit)、卵巢等外周內分泌器官(peripheralendocrine,E)中接收來自外周激素的刺激，也接收來自神經系統的刺激，包括由感覺皮層(somatosensorycortex,SSC)[10]傳入的幼崽刺激，嗅覺系統(olfactorysystem/accessoryolfactorysystem,OB/AOB)[11]傳入的幼崽信息以及由視上核(paraventricularnucleus,PVN)和室旁核(supraopticnucleus,SON)分泌的神經遞質。MPOA將復雜的輸入信號進行整合，以刺激下游母性護理行為的發生：通過建立幼崽刺激與社交介入的獎勵系統，即中腦腹側被蓋區(ventraltegmentalarea,VTA)至伏隔核(nucleusaccumbens,NAcc)[12]之間的連接，刺激中腦邊緣多巴胺獎賞系統，加強了母親在母性行為經過中獲得的獎賞并穩固母性記憶，以加強母性行為的動機，同時抑制了腹側蒼白球(ventralpallidum,VP)的神經活動，調控非幼崽直接母性行為的發生；激活內側杏仁核(medialamygdala,mAMY)以啟動與幼崽之間的社交互動，抑制下丘腦前部/腹側下丘腦(anteriorhypothalamus/ventromedialhypothalamus,AH/VMH)-導水管周圍灰質(periaqueductgraymatter,PAG)[13]環路降低母親的幼崽回避行為，實現母性行為的功能執行。圖1母性行為的基礎環路[4]除此之外，已經知道很多基礎神經遞質都介入介導母性行為的發生，包括催產素(oxytocin,OXT)、精氨酸后葉加壓素(arginine-vasopressin,AVP)、經典神經遞質多巴胺(dopamine,DA)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)。OXT的主要功能為介導母嬰聯合的構成、加強母性護理。一些臨床研究表示清楚，OXT水平的增加與母親依戀的程度有關[14];妊娠前3個月的OXT水平能夠預測產后母性行為水平的高低，人類母親在高水平情感接觸的母嬰互動后表現出血漿OXT的增加[15]。AVP的主要功能是調節母性攻擊行為，提高母親在遭到干擾時的防御水平，與母親身身的焦慮水平相關聯[16]。DA與5-HT都是通過社交獎賞通路介入到母性行為的調節[17]:DA激活了母性護理的動機，血清素5-HT濃度與母性護理效果呈正相關，激活5-HT1B受體能夠實現由OXT誘導的突觸可塑性[18],這種神經化學系統普遍地反映了包括母親護理在內的依戀關系的建立經過。3、異常母性行為的發生及對子代的影響3.1、異常母性行為的可能誘因導致異常母性行為的原因是多種多樣的，某些母性行為關鍵分子的突變是內源性的誘因之一。有臨床研究表示清楚[19],某些突變會使雌激素受體基因(ERS1)的表示出降低，具有這種突變的母親們的育兒習慣更嚴苛。在一項關于產婦催產素受體(oxytocinreceptor,OXTR)的臨床研究中發現，OXTR表示出水平更高層次的母親，育兒質量以及對孩子圖像的神經反響也明顯更好[20]。孕期或哺乳期遭到負面環境影響也是造成母性行為異常的原因，常見的兩種因素是環境壓力和妊娠期母體免疫激活。壓力對于母性行為最直接的影響就是會抑制泌乳素的分泌，直接影響哺乳行為以及妊娠期間的神經元發育，進而導致產后焦慮增加和產后護理行為較差[21]。一些臨床研究表示清楚[22],母親育兒期間承受的壓力水平與其對嬰兒圖像的母性反響明顯相關，降低母親的焦慮水平，會使母嬰依戀增加。壓力產生的負面影響主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)的功能實現，壓力會激活HPA軸使母親體內的皮質醇水平增加，進而降低母親對嬰兒啼哭的神經反響[23]。VTA等牽涉母性動機的腦區激活能夠降低HPA軸對壓力的反響，與之伴隨著外側前額葉和背側前扣帶等邊緣系統的激活[24],證明了壓力主要通過影響母親的情緒調節，進而影響母性反響性表現。母體免疫激活是一個經典的“生命早期逆境〞模型，常用來研究早期經歷逆境對個體發育的影響。有研究者以為[25],母體免疫激活是通過影響母性行為，進而對子代神經發育造成損傷。妊娠期免疫系統激活的母鼠，舔舐幼崽的時間顯著減少，而舔舐幼崽的頻率影響了幼崽DNA甲基化和組蛋白乙?；男揎椝?，使后代的ERS1基因轉錄因子降低，影響MPOA雌激素受體系統的表示出，對母性行為質量產生一個代代傳遞的負面影響。當前臨床上沒有直接關聯母體免疫激活與母性行為的研究，但是已經明確母體免疫激活與子代神經系統疾病的關聯。在某些以雙胞胎為對象的自閉癥和精神分裂癥的研究發現[26],出生于流感發生季節(12月至5月)的新生兒中，精神分裂癥發病率增加。3.2、異常母性行為對子代的影響常見的異常母性行為研究，集中在產后焦慮、抑郁情緒對于母性行為的干擾。臨床研究表示清楚，大約15%～25%的女性會在妊娠期經歷較為嚴重的焦慮和抑郁[27],而糟糕的情緒狀態會毀壞母親的認知功能，導致患者無法正常表示出母性行為。臨床研究發現，約27%～38%的母親在產后出現不同程度的抑郁異常感覺和狀態，而產后抑郁會毀壞患者的情緒表示出能力，使患者的母性行為較差[28],在隨后的育兒中更少地表現出對本身情緒的積極陳述和對別人情緒的正確判定，在與孩子互動中無法正確及時地捕捉孩子的情感變化，甚至拒絕互動。臨床研究發現[28],患產后抑郁的母親母性行為質量低下，影響了子代的情感表示出能力，加重了子代患精神疾病的風險。對于孤單癥兒童家庭的研究表示清楚[29],家庭中孤單癥兒童的存在使母親的壓力、焦慮和抑郁增加，這種不良的精神狀況會導致孤單癥兒童母親的育兒行為受損，育兒行為的損傷又會對子代從早期發育到成年的身心健康和精神病理狀況產生不利影響，進而不利于孤單癥孩子的病癥緩解。異常的母性行為會對子代的整體健康和中樞神經系統發育方面產生影響，研究顯示[30]母親的養育行為和情緒狀況異?？赡軙е伦哟膬然瘑栴}增加，認知功能不良，語言發育下降，發育延遲緩慢，抑郁、焦慮、多動癥和孤單癥異常感覺和狀態的風險增加?；加幸钟舭Y的母親，其子代象征著情緒反響性和表現力的迷走神經張力較低，正常母親的子代在3～6月齡時期迷走神經張力發育增加，但這種增加在抑郁癥母親的子代中卻沒有出現，并且他們在習慣、定向、運動、自主神經穩定性等方面都表現較差，出現抑郁樣行為的概率更大[31]。抑郁癥母親的子代右側額葉的體積更大并且腦電圖不對稱，這種異常感覺和狀態被視為行為抑制和消極情感的早期標志，除此之外子代身上觀察到的右額葉腦電圖激活形式，與嬰兒期的情緒失調、學齡前階段缺乏同理心，甚至成年后的精神病理相關聯[32]。被具有異常母性行為母親養育的子代神經遞質水平也與正常母親養育的孩子有差異，他們的皮質醇和去甲腎上腺素的水平增加，5-HT水平下降。這些由于母性行為異常所導致的子代神經生理學的差異不僅反映了子代的大腦早期發育受損、處理信息異常，而且預測了子代成年后的情緒改變。有進一步行為研究表示清楚[33],抑郁癥母親的孩子在面部表情建模程序中表現較差，少見多怪和哭鬧的時間增加，并表現出更多的應激行為。除了神經發育相關的直接證據，母性行為異常以及養育不當的行為與孩子較低的健康營養狀態相關，而這種低水平的健康營養狀態又與孩子認知功能的降低相關。因而，行為異常、情緒異常的母親，她們的孩子的神經發育會遭到明顯的影響，可能更頻繁地表現出行為抑制并表現消極的性格，患情緒和行為問題的風險增加。4、展望當前臨床針對于異常母性行為的治療與研究并不常見，大多都基于產后抑郁這類關乎產婦本身心理疾病的治療，并且由于對胎兒潛在的負面影響，很多女性妊娠期乃至哺乳期并不愿意選擇藥理干涉，因而臨床上的研究少之又少，并且大部分集中在母親情緒表現的改善[34],而非母性行為表示出效果的關注。一些產后抑郁的研究表示清楚，服用抗抑郁藥物確實能夠緩解產婦的抑郁表現[35],一定程度上可能緩解抑郁帶來的母性行為損害，但有動物研究發現，很多臨床上常用的抗精神病藥物甚至會毀壞一種或幾種母性反響[36]。除此之外精神病藥物對于后代的影響當前頗具爭議，有臨床研究發現[37]妊娠期遭到抗抑郁藥暴露的兒童患注意力缺陷多動障礙、先天性心臟缺陷和肺動脈高壓的風險增加。接受OXT治療的產后抑郁婦女中，她們與嬰兒之間的母嬰連接加強了，并且在有陌生人的社交干擾時，她們對嬰兒的保衛行為也得到了提升[38],但是對于產婦本身情緒狀況的改善沒有提到。因而，針對于異常的母性行為，迫切需要開發更好的療法，既要改善產婦的本身的情緒狀態，也應該以維持產后的母嬰連接為治療目的。通過了解調節母性行為的內分泌-神經基礎環路，我們能夠更好地研究產后抑郁癥和焦慮癥之類異常母性行為發生的潛在病因。盡管對母性行為的神經內分泌-神經網絡模型當前還不能完好描繪敘述，但是關于母性行為的研究對調節異常護理行為、預防其子代的各類神經發育疾病(例如抑郁癥、孤單癥和精神分裂癥)有著重要的意義，這對于臨床的婦幼保健與優生優育工作的開展至關重要。以下為參考文獻[1]楊瑜,李鳴,陳紅母性應激對母性行為和心理功能的影響[J]心理科學進展,2020,28(1):128-140.[2]永輝,閻春霞,陳騰母愛行為影響子代的表觀遺傳機制[J]遺傳,2018,33(9):919-924.[3]InselTR,YoungLJ.Theneurobiologyofattachment[J.NatRevNeurosci,2001,2(2):129-36.[4]BridgesRSNeuroendocrineregulationofmaternalbehavior[J]FrontNeuroendocrinol,2021,36:178-96doi:10.1016/jyfrne.2020.11.007.[5]LevyF.Neuroendocrinecontrolofmaternalbehaviorinnon-humanandhumanmammals[J].AnnEndocrinol(Paris),2021772)114-25.[6]RosenblattJS.Psychobiologyofmaternalbehavior.contributiontotheclinicalunderstandingofmaternalbehavioramonghumans[J].ActaPaediatr,1994,(Suppl397):3-8.doi:10.111j.1651-2227.1994.tb13259.x.[7]MindeKK,MartonP,ManningD,etal.Somedeterminantsofmother-infantinteractionintheprematurenursery[J].JAmAcadChildPsychiatry,1980,19(1):1-21.[8]GriebZA,TierneySM,LonsteinJS.Postpatuminhibitinofovariansteroidactionincreasesaspectsofmaternalcaregivingandreducesmedialpreopticareaprogesteronereceptorexpressioninfemalerats[J].HormBehav,2021,96:31-41doi:10.1016/j.yhbeh2021.08.007.[9]KohlJ,BabayanBM,RubinsteinND,etal.Functionalcircuitarchitectureunderlyingparentalbehaviour[J].Nature,2021,56(7701):326-331.[10]RothschildG,CohenL,MizrahiA,etal.Elevatedcorrelationsinneuronalensemblesofmouseauditorycortexfollowingparturition[J]JNeurosci,2020,33(31):12851-61.[11]CoronaR,MeurisseM,ComilleauF,etal.Disruptionofadultolfactoryneurogenesisinducesdeficitsinmaternalbehaviorinsheep[J]BehavBrainRes,2021,347:124-131.doi:10.1016/j.bbr.2021.02.043.[12]DcunhaTM,KingSJ,FlemingAS,etal.Oxytocinreceptorsinthenucleusaccumbensshellareinvolvedintheconsolidationofmaternalmemoryinpostpartumrats[J]HormBehav,2018,59(1):14-21.[13]NoriuchiM,KikuchiY,MoriK,etal.Theorbitofrontalcortexmodulatesparentingstressinthematernalbrain[J].SciRep2022,9(1):1658.[14]邸天琪,黃昱靜,軍催產素對產后抑郁癥患者母性行為的調節作用[J.心理科學進展,2020,28(3)-.456-464.[15]FeldmanR.Oxytocinandsocialafilitiniinhumans[J].HormBehav,2020,61(3):380-91.[16]BayerlDS.BoschOJ.Brainvasopressinsignalingmodulatesaspectsofmaternalbehaviorinlactatingrats[J]GenesBrainBehav,2022,18(1):e12517.[17]GaoJ.ChenL,LiM.5-HT(2A)receptorsmodulatedopamineD(2)-mediatedmaternaleffects[J]PharmacolBiochemBehav,2022,180:32-43.doi:10.1016/jpbb.2022.03.003.[18]CservenakM,Bodnarl,UsdinTB,etal.Tuberoinfundibularpeptideof39residuesisactivatedduringlactationandparticipatesinthesuckling-inducedprolactinreleaseinrat[J].Endocrinology2018,151(12):5830-40.[19]LaheyBB,MichalskaKJ,LiuC,etal.Preliminarygeneticimagingstudyoftheassociationbetweene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