兒童急性髓系白血病的診治第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日概述白血病（Leukemia）是兒童時期最常見的惡性疾病，約占15歲以下兒童惡性腫瘤的25%～30%，20歲以下青少年惡性腫瘤的25%。它是一組形態學、細胞遺傳學等差異較大的惡性疾病。按白血病細胞的起源主要分為急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病（ALL），其中ALL約占75%～80%，AML約占15%～20%，CML等其它類型白血病的發病率極低。兒童AML中以AML-M3型最常見，其次為伴有t(8;21)的AML-M2（AML-M2b），其它各型AML均可見，但發病率更低。M4型和M5型多見于先天白血病（出生后4周內發生的白血病）。M7多見于3歲以下嬰兒，國外報道的兒童M7多發生在Down綜合征者。除AML-M3型外，兒童AML的預后較ALL差，5年EFS約40％～60％。高危因素有：確診時白細胞>100×109/L、染色體核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、＋8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及復雜的染色體核型、年齡<12月及合并CNSL等。而伴有inv16、t(8;21)、t(15;17)者預后較好。第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日根據什么診斷兒童AML？出血、感染等非特異臨床表現臨床表現是診斷AML的最基本方法（包括組織化學染色）形態學骨髓增生低下或干抽時，需骨髓活檢骨髓病理骨髓形態學（M）、免疫表型（I）、細胞遺傳學（C）對危險分組治療尤為重要MIC分型第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日關于FAB分型和MIC分型1976年FAB協作組首次提出了AML的分型標準，后被廣泛采納。1985年進行了FAB分型的修訂,補充AML-M7。1990年補充了AML-M0。1988年引入了免疫學和細胞遺傳學檢查，提出了MIC分型標準。第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日2008WHO的AML分類（1）伴重現性遺傳學異常的AML

AML伴t(8;21)(q22;q22);(RUNX1-RUNX1T1)

AML伴inv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22); (CBFB-MYH11)

APL伴t(15;17)(q22;q12);(PML-RARA)

AML伴t(9;11)(p22;q23);(MLLT3-MLL)

AML伴t(6;9)(p23;q34);(DEK-NUP214)

AML伴inv(3)(q21q26.2)ort(3;3)(q21;q26.2); (RPN1-EVI1)

AML(巨核細胞性白血病)伴t(1;22)(p13;q13); (RBM15-MKL1)

Provisionalentity:AML伴NPM1

26*

突變

Provisionalentity:AML伴CEBPA突變

第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日2008WHO的AML分類（2）AML伴多系發育異常發病前有MDS病史的

MDS-相關的細胞遺傳學異常伴多系發育不良

治療相關髓系腫瘤

第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日2008WHO的AML分類（3）不另做分類的AML

急性微分化髓系白血病

急性不成熟髓系白血病

急性成熟髓系白血病

急性粒單核細胞白血病

急性單核細胞白血病

急性紅白血病

急性巨核細胞白血病

急性嗜堿粒細胞白血病

急性全髓增生癥伴骨髓纖維化第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日兒童和成人的AML有差別嗎？兒童AML的長期生存率好于成人。細胞遺傳學以及個體因素等方面兒童有其自身特點。但WHO、FAB分型均未涉及年齡。WHO分型未列出兒童AML的重要的亞型，如嬰兒AML-M7伴t（1;22），以及唐氏綜合征伴AML。WHO將原始細胞比例降至20%，因此先前診斷MDS的患兒，現在診斷AML。第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日兒童AML的治療AML-M3以外兒童AML的治療兒童AML-M3的治療伴Down’S綜合征的兒童AML的治療第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日AML-M3

以外兒童AML的治療TsukimotoetalJOURNALOFCLINICALONCOLOGY2009第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日分層治療的分層標準low-risk：

t(8;21)；WBC<50,000/mL,inv(16),or<2yearswithouthigh-riskfactors;high-risk:CRafterconsolidationcourse1orinductionCorwithabnormalitiesofmonosomy7,5q-,t(16;21),t(9;22)(Ph’+);intermediate-risk:werenotineitheralow-riskorhigh-riskgroup.第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日分層治療的原則

低危組僅選擇聯合化療所有高危兒童病例在第一次緩解期采用Allo-HSCT（包括無關供者BMT）無HLA相合-血緣相關供者(MRD)中危兒童隨機進入4個療程鞏固強化治療加自體BMT或5個療程的聯合化療第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日分層治療的結果第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日分層治療的結果及相關死亡率？總例數：240例可分析：224例隨訪期：55（37-73）月誘導期死亡：1.7%（4/240)總死亡率（移植）：3.3%（8/240）第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日與其他協作組比較——這個方案的優勢第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日細胞毒藥物的劑量有不同嗎？第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日

InductionAEtoposide150mg/m22-hour(h)infusionondays1-5;cytarabine200mg/m212-hcontinuousinfusionondays6-12;mitoxantrone5mg/m2intravenously(IV)ondays6-10;tripleintrathecaltherapyonday6.

InductionBEtoposide100mg/m22-hinfusionondays1-3and200mg/m22-hinfusionondays11-13;AraC500mg/m224-h連續輸注d4-6AraC500mg/m220-h連續輸注d11-13;idarubicin8mg/m21-hinfusiond4-6;tripleintrathecaltherapyonday4.

InductionCEtoposide200mg/m22-hinfusiond8-10;AraC500mg/m224-h持續輸注d1-3；

AraC500mg/m220-h持續輸注d8-10;idarubicin8mg/m21-hinfusiond1-3;tripleintrathecaltherapyonday1.InductionCourse第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日ConsolidationCourseCourse1:AraC3g/m23-h靜滴Q12hondays1-3;Vp16100mg/m22-h滴注d1-5;idaruicin10mg/m2IVond1;tripleintrathecaltherapyday1.Course2:AraC:200mg/m224-hcontinuousinfusionondays4-8;Vp16:150mg/m22-hinfusionondays1-3;mitoxantrone5mg/m2IVondays4-6;tripleintrathecaltherapyonday1.Course3:AraC2g/m23-h靜滴Q12hondays1-5;Vp16100mg/m22-hinfusionondays1-5;tripleintrathecaltherapyonday1.Course4:AraC:3g/m23-h靜滴Q12hondays1-3;Vp16:100mg/m22-hinfusionondays1-5;

idaruicin10mg/m2IVonday1;tripleintrathecaltherapyonday1.第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日Consolidation

Course5L:AraC2g/m23-h滴注q12hondays1-5;Vp16:100mg/m22-h滴注ondays1-5;tripleintrathecaltherapyonday1.Course5H:AraC200mg/m224-h滴注

ondays4-8;Vp16:150mg/m22-hinfusionondays1-3;mitoxantrone5mg/m2IVondays4-6;tripleintrathecaltherapyonday1.Course6:Vp16:200mg/m22-h滴注days1-3,d8-10AraC：500mg/m220-h持續滴注

d1-3,d8-10;tripleintrathecaltherapyonday1.第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL以外AML的治療小結強調分層治療強調中、大劑量阿糖胞苷的作用阿糖胞苷的給藥方式蒽環類藥物的有效劑量及遠期毒性？拓撲異構酶抑制劑的劑量與遠期毒性？第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日兒童APL的診斷與治療第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日兒童APL的特點美國兒童APL占AML4-8%（成人10-15%)中美，南美兒童APL占AML23-59%意大利30%

原因？？一.流行病學年齡，性別顱內出血，尤多見于M3v肝、脾、淋巴結腫大較其他AML少見CNSL少見白細胞數PML/RARα異構體：bcr1，bcr2，bcr3二.臨床特征及實驗室檢查ATRA

維甲酸綜合征（APS）假瘤性腦病（PC）ATO（初診/復發）HSCT三.治療方面蒽環類藥物累積劑量幼兒口服藥物困難不建議常規進行CNSL預防第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日影響兒童APL的預后因素初診時白細胞計數1FLT3/ITD—與初診時高白細胞計數及M3v相關2第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL的診斷M3M3VPOXCE第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL的診斷染色體異常基因異常ATRA敏感性t（15；17）PML-RAR

敏感t（11;17）PLZF-RAR

耐藥t（5；17）NPM-RAR

敏感t（11；17）NuMA-RAR

敏感der（17）STAT5b-RAR

耐藥t（4；17）FIP1L1-RARA敏感PRKAR1A-RAR未知Blood,2009,113:1875低表達或不表達CD34，HLA-DR，CD11a，CD11b，CD18高表達CD33，表達CD117，CD13表達CD64，不表達或弱表達CD15，CD65M3v至少在一部分細胞表達CD34，CD2表達CD56預后不良免疫表型第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL的治療兩者作用的靶點不同：ATO靶點位于PML，ATRA位于RARaATRA主要調節轉錄，ATO主要影響翻譯兩者聯用可以加速PML/RARa融合蛋白降解ATO介導RXRa磷酸化，ATRA能增強ATO的這個作用ATRA/ATO聯用放大了RA信號肽單用ATO僅能誘導APL細胞部分分化，其最終分化必須有cAMP的參與，而ATRA能迅速增高細胞內cAMP水平，并激活cAMP依賴的蛋白激酶ATRA通過下調端粒末端轉移酶活性表現出抗增殖特性，兩者聯用在下調端粒末端轉移酶活性及縮短端粒上具有協同作用，從而誘導細胞凋亡ATRA與ATO聯用的機制第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL的治療－歐洲APL的專家共識(2009)抗凝血治療白細胞增多的處理(>10x109/L)APL分化綜合征的治療ATO的應用注意事項一.診斷和支持治療誘導治療應包括ATRA和蒽環類為基礎的化療在ATO藥品能保質、保量，較ATRA+化療更方便的國家，可作為標準治療治療50天或以上時間內，若沒有證明幼稚細胞無分化趨勢，不要改動方案二.誘導治療第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL的治療－歐洲APL的專家共識(2009)標準鞏固治療為蒽環類為基礎的化療2-3療程鞏固治療中ATRA+化療能提高療效60歲以下的高危患者的鞏固治療至少應包括1療程的中、大劑量AraC鞏固治療應用ATO僅限于臨床試驗或不適合傳統化療者三.鞏固治療誘導、鞏固治療后應進行維持治療鞏固治療后任何時候PCR陽性，均應在2周內重復只有高白細胞患者考慮CNS預防四.維持治療第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日APL的治療－歐洲APL的專家共識(2009)ATO為基礎的方案為復發APL的首選方案(也可以ATRA＋化療)二次CR者若有可能選擇SCT或化療強化無法取得二次分子學緩解者建議異基因移植骨髓MRD監測陰性者，自體干細胞移植不失為有效選擇無移植可能的患者，可選擇多療程的ATOATRA化療CNS復發者，每周一次三聯鞘注至清除白血病細胞，后再鞘注6-10次鞏固。同時應予全身治療五.復發患者的治療老年APL兒童APL-----ATRA用量(25mg/m2/d)治療相關性APL妊娠婦女六.特殊情況APL的治療第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日關于兒童APL的小結兒童APL的發病率存在地域差異臨床特征與成人患者無明顯差別治療反應與成人存在差別：APS與PC強調藥物劑量和劑型對兒童的重要性第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日伴Down’S綜合征的兒童AML的治療第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日伴DS的AML發病與年齡Age-relatedincidenceofAMLandMDSinchildrenwithandwithoutDStreatedonCCG-2861andCCG-2891.第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日KaryotypeandOutcomAMLwithDS第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日ForestierE,etal.BLOOD,2008,111:1575-1584第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日伴Down’S綜合征的兒童AML的治療DCTER：Dexam6mg/m2.d,PO；AraC

200mg/m2.dIV連續；

6-TG50mg/m2.po,bid;Etoposide100mg/m2.dIV連續;DNR20mg/m2.dIV連續;2.AraC,VP16,DNR混合輸注；

intensivetimed0-3；d3-13標準治療DCTER在days0to