藥劑學課件19生物技術藥物制劑現代生物技術基因工程細胞工程酶工程發酵工程生化工程基因工程又稱遺傳工程----經體外非同源DNA重組使基因轉移到宿主細胞中，使后者獲得純品。細胞工程----細胞融合技術亦稱細胞雜交技術（hybridizationtechniques)是生產單克隆抗體一類試劑或藥物的主要手段。酶工程----將水溶性的固相酶在酶促反應中以固相狀態作為底物，產生純酶。生物技術藥物采用現代生物技術，借助某些微生物、植物或動物來生產所需的藥品；采用DNA重組技術或其它生物新技術研制的蛋白質或核酸類藥物。

如：重組人生長激素、白介素-2、干擾素、淋巴生長因子、乙肝疫苗、胰島素、鏈激酶、人血清蛋白、組織壞死因子等。生物技術藥物的特點化學性質不穩定，極易變質;口服難吸收，需注射給藥，生物t1/2較短;長期注射易造成患者心理和生理的痛苦;多數多肽和蛋白質類藥物不易被親脂性膜所攝取，很難通過生物屏障。生物技術藥物的研究概況1982年第一個重組藥物：人工胰島素第一代重組藥物是一級結構與天然產物完全一致的藥物(替代治療劑)；第二代生物技術藥物是應用蛋白質工程技術制造的自然界不存在的新的重組藥物。21世紀新技術革命浪潮的主要內容:生物技術，微電子，新材料，新能源，海洋工程和空間技術等。在新技術革命中，生物技術又是各國優先發展的領域。由于基因工程，細胞融合，酶工程，結構修飾等現代生物技術的滲入，使醫藥產品的發展進入了一個新的時期。生物技術藥物的結構特點與理化性質一、蛋白質的結構特點(一)蛋白質的組成和一般結構

蛋白質是由許多氨基酸按一定排列順序通過肽鍵相連而成的多肽鏈。

肽鍵---連接氨基酸之間的鍵(酰胺鍵)，是蛋白質中氨基酸之間連接最基本的共價鍵。蛋白質結構可分為一、二、三、四級結構二、蛋白質的理化性質(一)蛋白質的一般理化性質1、旋光性通常是右旋2、紫外吸收苯核在紫外280nm有最大吸收,氨基酸在紫外230nm顯示強吸收。3、蛋白質兩性本質與電學性質(二)蛋白質的不穩定性1、由于共價鍵破壞引起不穩定性

水解、氧化、消旋化和二硫鍵的斷裂與交換。有時幾種反應同時進行。2、由非共價鍵引起不穩定性

引起蛋白質不可逆失活作用的主要類型:聚集,宏觀沉淀，表面吸附與蛋白質變性。非共價的靜電力，氫鍵，疏水區的相互作用以及蛋白質的水化，可以因溫度與pH而發生改變。天然蛋白質伸展卷疊部分或全部天然蛋白質非共價鍵變化聚集表面吸附沉淀共價鍵變化外消旋化脫酰胺作用氧化水解二硫鍵斷裂蛋白質藥物不可逆降解的一般機制蛋白質類藥物的一般處方組成液體劑型中蛋白質類藥物的穩定性固體狀態蛋白質藥物的穩定性與工藝

第二節蛋白質類藥物制劑的處方與工藝

液體劑型中蛋白質類藥物的穩定化

改造其結構如改變蛋白質一級序列或取代反應官能團和化學修飾蛋白質的方法。加入適宜輔料蛋白質類藥物的穩定劑1.緩沖液2.表面活性劑3.糖和多元醇4.鹽類5.聚乙二醇類6.大分子化合物7.組氨酸、甘氨酸、谷氨酸、賴氨酸的鹽酸鹽8.金屬離子液體蛋白質類制劑處方組成

活性組分增溶劑抗吸附和抗聚集劑緩沖液防腐劑（多劑量）抗氧劑等滲調節劑劑型載體材料固體狀態蛋白質類藥物的穩定性與工藝

冷凍干燥蛋白質藥物制劑

噴霧干燥蛋白質藥物制劑※蛋白質藥物新型給藥系統新型注射(植入)給藥系統非注射給藥系統新型注射(植入)給藥系統蛋白質藥物的血漿t1/2則需改變其藥動學性質:1)對蛋白質分子進行化學修飾以抑制其藥理清除2)通過控制蛋白質藥物入血的釋放速度目前的研究:控釋微球制劑脈沖式給藥系統。非注射給藥系統蛋白質類藥物非注射給藥系統存在的問題:

藥物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，生物利用度很低。提高生物利用度的方法：對藥物進行化學修飾或制成前體藥物；應用吸收促進劑；使用酶抑制劑；采用離子電滲法皮膚給藥。

※蛋白質類藥物非注射給藥系統鼻腔給藥系統口服給藥系統直腸給藥系統口腔粘膜給藥系統經皮給藥系統肺部給藥系統。(一)鼻腔給藥系統在鼻腔內使用，經鼻粘膜吸收而發揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統。鼻腔給藥的劑型

滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、凝膠劑、微球、微粒和納米粒、脂質體、乳劑等.鼻腔給藥的特點

生物利用度高;使用方便，患者順應性好;吸收迅速、起效快。鼻腔解剖生理學特點:鼻腔長度約12～15cm，容積約15ml;鼻粘膜的總表面積約為150cm2;鼻粘膜表面有大量纖毛，以1000次/min左右的速度向后擺動;

鼻腔粘膜中動靜脈和毛細淋巴管分布豐富;鼻腔粘膜的穿透性較高而酶相對較少，有利于藥物的吸收并直接進入血液循環鼻粘膜吸收促進劑：良好的鼻粘膜吸收促進劑應該對鼻粘膜刺激性小，促進作用強，對鼻纖毛功能影響小，無毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促進劑：膽鹽如牛磺膽酸鹽、甘膽酸鹽、脫氧牛磺膽酸鹽等以及牛磺雙氫褐霉素鈉、聚氧乙烯－月桂醇醚等。鼻腔給藥主要存在的問題：(二)口服給藥系統※蛋白質類口服制劑存在的主要問題：胃酸催化降解；胃腸道內的酶水解；胃腸道粘膜的透過性差；肝臟的首過效應。蛋白質類口服給藥主要劑型：

微乳制劑；納米囊；腸溶軟膠囊；微球制劑；脂質體等。(三)直腸給藥系統特點：直腸內水解酶活性比胃腸道低，pH接近中性，藥物較少破壞;藥物吸收后基本上避免首過效應;基本不受食物及胃排空的影響。直腸給藥常用吸收促進劑：水楊酸、5-甲氧基水楊酸、去氧膽酸鈉等。(四)口腔粘膜給藥系統特點:口腔粘膜較鼻腔粘膜厚，但無角質層;面頰部血管豐富，藥物吸收后可直接入循環;可避免胃腸消化液降解和肝臟首過效應。口腔粘膜給藥系統使用吸收促進劑,以改進藥物的膜穿透性。(五)經皮給藥系統透皮促進劑與離子導入技術聯合應用，可以有效提高蛋白質多肽類藥物的透皮吸收。透皮促進劑以月桂氮卓酮（Azone）最好。

(六)肺部給藥系統

長期給藥后安全性評價肺吸收分子大小的限制促進吸收的措施穩定的處方制劑中藥物的含量測定制劑中藥物的活性測定制劑中藥物的體外釋藥速率測定制劑的穩定性研究體內藥動學研究刺激性及生物相容性研究第四節蛋白類藥物制劑的評價方法掌握生物技術藥物的含義和特點。了解蛋白質藥物的結構特點、理化性質及其不穩定性。熟悉蛋白質藥物制劑