(三)抗缺血治療

1、硝酸酯類藥物：2、β受體阻滯劑的抗缺血作用3、鈣離子通道拮抗劑拮抗劑：硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制降低心肌氧耗量靜脈擴(kuò)張前負(fù)荷↓心室壁張力↓動(dòng)脈擴(kuò)張后負(fù)荷↓增加心肌供氧冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張痙攣病變血管擴(kuò)張側(cè)支開放血流阻力顯著↓硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)

小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降

-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負(fù)荷下降

心肌氧需求量（MVO2）↓↓

硝酸酯:劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)中劑量：選擇性擴(kuò)張心外膜下大的冠脈輸送血管

-心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張-有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧-擴(kuò)張側(cè)枝血管

-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)

-避免“竊血”現(xiàn)象

血流的重新分布:改善缺血區(qū)灌注

連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性；若需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，則應(yīng)小劑量間斷給藥對(duì)穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時(shí)內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的口服藥急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)AHA/ACC的ACS治療指南硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因產(chǎn)生耐藥性的可能原因

巰基耗竭

鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降

神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活

氧自由基的增加破壞NO的生成口服硝酸酯用法(偏心給藥）①ISDN普通片(作用時(shí)間4-5h)：10mg-40mgtid或qid②5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40mg,bid③5-ISMN緩釋劑30-60mgqd

第一天間隔>10-12h

第二天①7:00----11:00----15:00----19:00-----------------------------7:00①7:00-----12:00-----17:00------------------------------------7:00②7:00-------14:00--------------------------------------------7:00③7:00--------------------------------------------------------7:00加量指征：心絞痛發(fā)作時(shí)含硝酸甘油有效晚間給藥：晚間發(fā)作的心絞痛低或無硝酸鹽期：使用CCB或β-B，特別是夜間發(fā)作全新的心絞痛治療藥物

--喜格邁?

(尼可地爾片)首個(gè)上市的鉀離子通道開放劑，作用機(jī)制獨(dú)特既能有效控制心絞痛癥狀，又能改善預(yù)后9AmJCardiol.1989;63:18-24具有獨(dú)特雙重機(jī)制的K通道開放劑尼可地爾首個(gè)上市的鉀離子通道開放劑Nitrates-likeeffects類硝酸酯作用KATPchannelopenerATP敏感的鉀離子通道開放劑VMSC

類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產(chǎn)生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾的抗心絞痛作用機(jī)制10激活Ca2+泵，鈣離子外流降低收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流↓尼可地爾的有效性適合各種類型心絞痛，總有效率達(dá)71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%總有效率71.8%勞力型心絞痛75.9%臥位心絞痛67.3%心肌梗死后心絞痛72.6%變異型心絞痛71.8%不穩(wěn)定性心絞痛73.5%混合性心絞痛(三)抗缺血治療2.β-受體阻滯劑：控制心絞痛癥狀以及改善其近、遠(yuǎn)期預(yù)后均有好處，除有禁忌證如肺水腫、未穩(wěn)定的左心衰竭、支氣管哮喘、低血壓(SBP≤90mmHg)、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩或二、三度房室傳導(dǎo)阻滯者，主張常規(guī)服用。首選高β1選擇性的藥物，如阿替洛爾、美托洛爾和比索洛爾等。劑量應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)癥狀、心率及血壓情況調(diào)整劑量阿替洛爾12.5～25mg每日2次，美托洛爾25～50mg每日2次或每日3次，比索洛爾5～10mg每日1次，不伴有勞力型心絞痛的變異性心絞痛不主張使用。(三)抗缺血治療3、鈣離子通道拮抗劑拮抗劑：已經(jīng)使用足量硝酸脂和β受體阻滯劑的患者或不能耐受硝酸和β受體阻滯劑的患者或變異性心絞痛患者(三)抗缺血治療

地爾硫卓（合心爽）：有減慢心率、降低心肌收縮力的作用，一般使用劑量為30～60mg每日3次或每日4次。該藥可與硝酸酯類合用，亦可與β-受體阻滯劑合用，但與后者合用時(shí)需密切注意心率和心功能變化，對(duì)已有竇性心動(dòng)過緩和左心功能不全的患者，應(yīng)禁用此藥對(duì)于一些心絞痛反復(fù)發(fā)作，靜脈滴注硝酸甘油不能控制的患者，也可試用地爾硫卓短期靜脈滴注，使用方法為5～15μg*kg-1*min-1，可持續(xù)靜滴24～48h，在靜滴過程中需密切觀察心率、血壓的變化，如靜息心率低于50次/min，應(yīng)減少劑量或停用。（四）調(diào)脂藥物治療

他汀類貝特類煙酸類膽酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑其他:普羅布考,-3脂肪酸羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑(他汀類)膽固醇合成限速酶降低LDL-C18-55%,TG7-30%

升高HDL-C5-15%藥物降脂的現(xiàn)有共識(shí)

循證醫(yī)學(xué)證實(shí)

他汀類藥物是目前唯一可明顯降低冠心病死亡率與致殘率而不增加非心血管疾病（自殺、車禍、癌癥）等死亡率的降脂藥物他汀類藥物作用的多重性舒降之(辛伐他汀)4S研究顯示，在心肌梗塞后和心絞痛患者6年舒降之使壽命延長(zhǎng)總死亡危險(xiǎn)性-30%中風(fēng)危險(xiǎn)性-28%冠心病死亡危險(xiǎn)性-42%糖尿病患者的冠心病死亡危險(xiǎn)性-55%他汀類:Whatisinamane?

實(shí)驗(yàn)與臨床研究證實(shí)，他汀類藥物不僅是調(diào)脂藥物，依其現(xiàn)有證據(jù)，建議定位為一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物我國心血管病綜合危險(xiǎn)分層

危險(xiǎn)分層TC5.18-6.19mmol/L或LDL-C3.37-4.14mmol/LTC≥6.19mmol/L或LDL-C≥4.14mmol/L無高血壓且其他危險(xiǎn)因素＜3高血壓且其他危險(xiǎn)因素>1高血壓

、或其他危險(xiǎn)因素>3冠心病及其等危癥低危低危中危

高危低危中危高危極高危

其他危險(xiǎn)因素

：吸煙、低HDL-C<1.04mmol/L、肥胖、早發(fā)冠心病家族史、男>45歲，女>55歲血脂異常患者開始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)LDL-C＜80(2.07)LDL-C＞80(2.07)LDL-C＞80(2.07)TC＜120(3.1)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.6)LDL-C＞100(2.6)LDL-C＞100(2.6)TC＜

160(4.14)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性10－15％LDL-C＜130(3.37)LDL-C＞160(4.14)LDL-C＞130(3.41)TC＜200(5.2)TC＞240（6.21）TC＞200(5.2)中危：(10年危險(xiǎn)性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C＞190(4.92)LDL-C＞160(4.14)TC＜240(6.21)TC＞270(6.99)TC＞240(6.21)低危：(10年危險(xiǎn)性＜5%)治療目標(biāo)值藥物治療開始TLC開始危險(xiǎn)等級(jí)各國指南極高危人群LDL-C目標(biāo)值指南極高危人群目標(biāo)值NCEPATPIII(2004)

冠心病合并多個(gè)危險(xiǎn)因素，ACS <1.8mmoL(70)/dL和（或）LDL-C下降>40%

中國指南2007冠心病合并糖尿病，ACS<2.07mmoL(80)/dL和（或）LDL-C下降>40%ESC/EAS血脂異常指南（2011）CVD、DM合并靶器官損害、中重度CKD<1.8mmoL(70)/dL和（或）LDL-C下降>50%2011年6月28日歐洲首部血脂指南（ESC/EAS）正式公布

2011年歐洲首部血脂指南六大亮點(diǎn)

指南亮點(diǎn)一：LDL-C是血脂管理的首要目標(biāo)，HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)；

指南亮點(diǎn)二：冠心病、缺血性卒中、糖尿病是極高危；

指南亮點(diǎn)三：極高危人群目標(biāo)值更低：LDL-C目標(biāo)值<70mg/dL，或下降幅度>50%；

指南亮點(diǎn)四：ACS入院后1-4天內(nèi)即需啟動(dòng)大劑量他汀治療，PCI術(shù)前推薦負(fù)荷劑量他汀治療；指南亮點(diǎn)五：所有非心源性缺血性卒中或TIA患者均推薦他汀治療；指南亮點(diǎn)六：首次明確提出CKD患者為極高危，需要關(guān)注其心血管風(fēng)險(xiǎn)。

一般調(diào)脂治療與強(qiáng)化調(diào)脂治療

一般調(diào)脂治療目標(biāo)：

LDL-C<2.07mmol/L（100mg/dL）

降低LDL-C30%～40%(使用他汀類的經(jīng)典劑量)強(qiáng)化調(diào)脂治療目標(biāo)：

LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dL）

或降低50-55%以上(使用他汀類的大劑量)

LDL-C50%降幅干預(yù)策略證據(jù)

SPARCL研究：心血管獲益都出現(xiàn)在LDL-C降幅超過50%的患者中。REVERSAL研究：當(dāng)LDL-C降幅超過50%時(shí)，班斑塊體積縮小。JUPITER研究：LDL-C降幅超過50%時(shí)心血管事件發(fā)生率更低。降低LDL-C帶來的獲益，與患者的基線水平無關(guān)，而與降幅有關(guān)。現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%

所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*藥物劑量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45*估計(jì)LDL-C降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書他汀類藥物的特殊現(xiàn)象

6%規(guī)律

(6%Principle)

推薦劑量已獲得次最佳效果，劑量每增加一倍，降低膽固醇的效果僅增加6%。

逃逸現(xiàn)象

(EscapePhenomenon)初期降脂效果明顯，進(jìn)一步應(yīng)用血脂水平回升。機(jī)理：非藥物治療順應(yīng)性下降與P450酶的正反饋。腸道膽固醇吸收抑制劑

依折麥布：10mg/d

在他汀治療基礎(chǔ)上加用依折麥布，能使LDL-C水平進(jìn)一步降低18-25%。

依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類合用對(duì)LDL-C,HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)未見有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用安全、耐受性良好他汀類藥物的安全性他汀類藥物不會(huì)增加癌癥的發(fā)生率

(AmJMed.2001;110:716-723)不會(huì)增加其他非心血管疾病常見的不良反應(yīng)：

-消化道癥狀(惡心、腹脹等）嚴(yán)重的少見不良反應(yīng)：-轉(zhuǎn)氨酶升高(2%)-肌病（1/1000例）-橫紋肌溶解癥（1/100萬處方）起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%。ALT/AST升高常呈一過性,多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復(fù)同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年他汀對(duì)肝臟的影響臨床試驗(yàn)中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實(shí)踐中報(bào)道比例為0.3%-33%21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/10萬人·年，橫紋肌溶解1.6/10萬人·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方

他汀對(duì)肌肉的影響關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測(cè)定CK，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正常或輕度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減量）。如CK中度或明顯升高，則停用他汀。安全有效推廣應(yīng)用他汀當(dāng)前我國他汀應(yīng)用的問題:

不足--------應(yīng)用面不夠廣

不規(guī)范-----安全掌握不夠謹(jǐn)慎指南要求嚴(yán)格注意事項(xiàng)治療:--根據(jù)不同對(duì)象進(jìn)行危險(xiǎn)估計(jì),設(shè)定起治要求、治療目標(biāo)值

--按降脂強(qiáng)度和安全性合理選用藥物

--達(dá)標(biāo)或降低30-40%LDL-C值

--選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用

--起用前后檢查肌酶和肝酶,嚴(yán)密觀察肌肉癥狀

--合理安排劑量,不宜追求高效而盲目加大劑量貝特類主要作用降低LDL-C5-20%(伴正常TG)可能升高LDL-C(伴高TG時(shí))降低TG20-50%升高HDL-C10-20%副作用:便泌,膽石,肌病禁忌癥:嚴(yán)重腎或肝病UA患者有下列高危特征