關于腫瘤的免疫逃逸機制第一頁，共22頁幻燈片引言雖然機體的免疫系統能產生抗腫瘤免疫應答，但是，許多腫瘤仍能在機體內進行生長，甚至導致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統的攻擊，或是通過某種機制使機體不能產生有效的抗腫瘤免疫應答。

第二頁，共22頁幻燈片假如我是腫瘤細胞。。。1應對對手，避其鋒芒腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下2減少弱點，刀槍不入腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變3削其羽翼，獨樹難支腫瘤細胞缺乏共刺激信號第三頁，共22頁幻燈片4抵抗凋亡，防守反擊腫瘤細胞的抗凋亡作用和反凋亡作用5瘋狂繁殖，免疫漏逸腫瘤細胞的漏逸6大難不死，反守為攻腫瘤細胞導致的免疫抑制第四頁，共22頁幻燈片相關機制一、腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下（主要原因）腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低缺陷或者低下，致使腫瘤細胞內抗原無法提呈。MHCⅠ類分子表達低缺陷的原因：1缺失編碼MHCⅠ重鏈基因的第六號染色體，部分缺失MHCⅠ重鏈基因或MHCⅠ等位基因轉錄下調2LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常TAP參與內源性抗原肽的轉運，使其從胞質溶膠進入內質網，并與MHCⅠ類分子結合。LMP表達低下導致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細胞凋亡受阻和增值加速，從而導致腫瘤的發生。第五頁，共22頁幻燈片NK也沒用問：若MHCⅠ丟失，則NK來殺傷腫瘤細胞，因為CTL比NK厲害？答：腫瘤細胞表面可以表達某些非經典的MHCⅠ類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細胞表面KIR識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細胞的腫瘤殺傷作用。第六頁，共22頁幻燈片DC也沒失效了宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細胞DC往往對抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養擴增的ＤＣ抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的ＤＣ可能從骨髓釋放到體內的成熟過程中收到了宿主體內某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用、第七頁，共22頁幻燈片二、腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變1、腫瘤細胞表達的抗原與正常蛋白差別很小。免疫選擇免疫原性較強的腫瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應答，已被機體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統的監視而選擇性的繁殖。經過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。

瘤病毒誘發的腫瘤免疫最強，化學致癌物誘導的腫瘤免疫原性次之，動物自發性腫瘤的免疫原性最弱。第八頁，共22頁幻燈片2抗原調變：宿主對腫瘤抗原的免疫應答導致腫瘤細胞表面的抗原減少，減弱或消失，從而使免疫系統不能識別。還是不安全、、、、抗原覆蓋：腫瘤細胞表面抗原被某些物質覆蓋的現象。腫瘤叛亂:腫瘤細胞可高水平表達包括唾液酸在內的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統。機體倒戈：血清中的封閉因子可封閉腫瘤細胞的抗原表尾貨效應細胞的抗原識別受體。第九頁，共22頁幻燈片繼續不安全。補體調節蛋白抑制補體的作用多種腫瘤表面高表達一種或多種補體調節蛋白，從而抑制補體對腫瘤的細胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補體調節蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結合，組織膜攻擊復合物MAC的作用。第十頁，共22頁幻燈片三、腫瘤細胞缺乏共刺激信號

CD28B7

LFA-1ICAM-1LFA-2LFA-3B7主要表達在激活的B細胞表面，樹突狀細胞，及活動巨噬細胞也有B7分子表達，而在腫瘤細胞表面的表達缺如。由于缺乏共刺激信號，不能激活T細胞，相反卻誘導了T細胞耐受。第十一頁，共22頁幻燈片

四、腫瘤細胞的凋亡抵抗和反凋亡

1正常情況下，腫瘤細胞表達Fas，活化的腫瘤特異性T系報告表達FasL，兩者結合介導腫瘤細胞凋亡。在人類多種腫瘤細胞有Fas的轉錄水平下調，有些腫瘤還發生FasL基因突變，從而抑制FasL介導的細胞凋亡，使得腫瘤細胞逃避免疫攻擊。2Fas/FasL反擊導致腫瘤特異性CTL細胞的凋亡T細胞表面一般都表達Fas分子，某些腫瘤細胞高表達FasL，他們與浸潤到腫瘤周圍的T細胞上的Fas結合，導致這些T細胞凋亡第十二頁，共22頁幻燈片腫瘤細胞抵抗Fas接到凋亡

敏感性的可能機制

1Fas基因突變2凋亡抑制基因的高表達，如bcl-2家族，Fas相關的磷酸酶1（FAP-1）表達上調3啟動子區的甲基化使Caspase-8表達下調4血清sFas(soluableFas)水平升高。第十三頁，共22頁幻燈片其中兩種治療方法1阻斷Fas介導的對抗腫瘤T細胞的殺傷作用。2增強腫瘤細胞表達Fas分子，回復腫瘤細胞對Fas的敏感性第十四頁，共22頁幻燈片五、腫瘤細胞的漏逸

太多：主要原因是因為腫瘤細胞的大量生長，導致宿主無法有效的清除。太少免疫刺激：少量腫瘤細胞不能引起訴諸足夠的免疫應答，反而可能刺激瘤細胞不斷生長。、存在于某些腫瘤組織內的淋巴細胞能為腫瘤細胞提供某些腫瘤營養因子并刺激腫瘤細胞生長。第十五頁，共22頁幻燈片六、腫瘤細胞導致的免疫抑制1、腫瘤細胞分泌TGF-β,IL-10等抑制性細胞因子2、某些腫瘤細胞表面可表達FasL和抑制性分子3、還可誘導調節性T細胞和抑制性細胞從而抑制免疫應答

第十六頁，共22頁幻燈片ＩＬ－１０在單核細胞存在的前提下，可直接抑制

Ｔ細胞的增值和細胞因子的產生通過抑制ＮＯ的產生來干擾ＩＦＮ－У對巨噬細胞的活化要通過抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ變成“ＣＤ８＋Ｔ細胞”，ＮＫ細胞產生ＩＦＮ－У來間接抑制ＮＫ細胞的活性。第十七頁，共22頁幻燈片ＴＧＦ－В是迄今發現的最強的腫瘤誘導產生的免疫抑制因子。拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等細胞因子的免疫調節作用，抑制ＮＫ和單核細胞的殺傷活性，抑制抗原特異性ＣＴＬ的誘導活化劑Ｔ，Ｂ細胞的增殖第十八頁，共22頁幻燈片前列腺素E2（PGE2）活化的巨噬細胞和許多腫瘤細胞產生前列腺素，它能引起免疫抑制他能誘導產生抑制性T細胞和抑制性巨噬細胞，降低ＬＡＫ細胞的活性，抑制ＣＤ３單抗誘導的Ｔ細胞增殖等。第十九頁，共22頁幻燈片抑制性Ｔ細胞Ｔｓ是活化Ｔ細胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細胞也可來自CD4+T細胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性ＴＣＲ可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如ＴＧＦ－В,ＩＬ－１０等）抑制抗腫瘤免疫。第二十頁，共22頁幻燈片Ts細胞也