心肌興奮－收縮偶聯、變力性調節及心力衰竭1醫學資料心肌興奮－收縮偶聯、變力性調節及心力衰竭1醫學資料2醫學資料2醫學資料一.興奮－收縮偶聯興奮是膜上的電變化（動作電位），而收縮是肌纖維內部收縮蛋白的變化。由肌膜上的電變化變成肌絲滑行的收縮過程，稱為興奮-收縮耦聯。興奮—收縮耦聯主要包括三個主要步驟：①電興奮通過橫管系統傳入；②三聯管結構處的信息傳遞；③肌漿網（即縱管系統）對Ca2+釋放和回攝。3醫學資料一.興奮－收縮偶聯興奮是膜上的電變化（動作電位），而收縮是肌在肌漿網膜上的鈣泵主動轉運下，逆濃度差將肌漿內的Ca2+轉運到肌漿網中，使肌漿中Ca2+濃度降低，與肌鈣蛋白結合的Ca2+發生解離，肌動(纖)蛋白和肌球(凝)蛋白橫橋的相互作用被抑制，引起肌肉舒張。4醫學資料在肌漿網膜上的鈣泵主動轉運下，逆濃度差將肌漿內的Ca2+轉運鈣誘導肌質網釋放鈣和鈣瞬變在心肌T管膜上的L型Ca2+通道內口和接頭肌質網（JSR）上的鈣釋放通道（ryanodine受體，RYR）十分靠近，經L型Ca2+通道內流的Ca2+觸發RYR釋放肌質網內的Ca2+，稱為鈣誘導鈣釋放（calcium-inducedcalciumrelease,CICR）。5醫學資料鈣誘導肌質網釋放鈣和鈣瞬變在心肌T管膜上的L型Ca2+通道內反向Na+/Ca2+交換進入的Ca2+也參與觸發肌質網內貯存鈣的釋放，所以心肌細胞收縮依賴于細胞外Ca2+的內流，心肌細胞興奮-收縮耦聯的特點是由Ca2+內流觸發肌質網釋放鈣。6醫學資料反向Na+/Ca2+交換進入的Ca2+也參與觸發肌質網內鈣瞬變在興奮-收縮耦聯中，細胞內Ca2+濃度升高的時間很短暫，胞內游離Ca2+濃度很快回降至正常，Ca2+濃度的這種變化稱為鈣瞬變（calciumtransient），心肌細胞的收縮由鈣瞬變引起，鈣瞬變的幅值越大，心肌細胞的收縮強度也越大。7醫學資料鈣瞬變在興奮-收縮耦聯中，細胞內Ca2+濃度升高的時間很短暫形成鈣瞬變升支的Ca2+增量中，經L-型鈣通道和反向Na+/Ca2+交換內流的Ca2+約占10%~20%，80%~90%是肌質網釋放的。胞質內Ca2+濃度升高并與肌鈣蛋白結合后，Ca2+很快被解離、運走，胞質內的Ca2+濃度很快降低,形成鈣瞬變降支。8醫學資料形成鈣瞬變升支的Ca2+增量中，經L-型鈣通道和反向Na+降低胞質內Ca2+濃度有四條途徑：①肌質網膜上的鈣泵攝取的Ca2+約占胞內Ca2+的90%；②細胞膜上的鈉-鈣交換體（NCX）將胞質中的Ca2+與細胞外的Na+進行交換，增加Na+跨膜梯度的因素都會加快NCX的運轉，使細胞內鈣濃度降低；③細胞膜上存在鈣泵將胞質中的Ca2+泵出細胞外；④部分鈣進入線粒體。9醫學資料降低胞質內Ca2+濃度有四條途徑：9醫學資料心肌細胞的收縮、舒張依賴于胞質內Ca2+的濃度在一定范圍內，Ca2+濃度越高，Ca2+-TnC(肌鈣蛋白C)形成的量多，肌動蛋白結合粗絲的橫橋數也越多，收縮力越強。鈣瞬變的幅值和心肌細胞收縮強度也大。通常情況下，心肌胞質內的Ca2+濃度僅能使約1/2的TnC與Ca2+結合，所以心肌細胞具有很大的收縮儲備。10醫學資料心肌細胞的收縮、舒張依賴于胞質內Ca2+的濃度在一定范圍內，β受體興奮，使細胞外Ca2+經L型Ca2+通道內流，肌動蛋白與粗絲橫橋結合增多，同時橫橋周期加快，心肌的收縮速度加快，收縮力量增強，表現為正性變力作用。11醫學資料β受體興奮，使細胞外Ca2+經L型Ca2+通道內流，肌動蛋β受體興奮還促進受磷蛋白的磷酸化，加速游離Ca2+的攝取，加快胞內Ca2+濃度的降低，同時促進TnI的磷酸化，加快Ca2+-TnC的解離速率，所以心肌的舒張速率也明顯加快。由于攝取Ca2+是一個耗能的過程，所以在心力衰竭和心肌供血不足時,往往出現心臟的舒張功能受損。12醫學資料β受體興奮還促進受磷蛋白的磷酸化，加速游離Ca2+的攝取，加13醫學資料13醫學資料14醫學資料14醫學資料15醫學資料15醫學資料16醫學資料16醫學資料肌肉收縮及舒張中的變化收縮中的變化（1）除極沿著T管系統向細胞內擴散。（2）肌質網的終末池釋放Ca2+，Ca2+濃度升高。（3）Ca2+與肌鈣蛋白結合，使肌動蛋白與肌球蛋白結合的部位暴露。（4）肌動蛋白與肌球蛋白（橫橋）結合，細絲向粗絲方向滑行，肌肉縮短。17醫學資料肌肉收縮及舒張中的變化收縮中的變化17醫學資料舒張中的變化（1）Ca2+被泵入肌漿網（2）Ca2+從肌鈣蛋白中釋放（3）肌動與肌凝蛋白之間的相互作用被抑制（兩者解離）18醫學資料舒張中的變化18醫學資料PKA磷酸化L-鈣通道蛋白，ryanodine受體PKA使受磷蛋白磷酸化解除對SR鈣泵的抑制，即提高SR鈣泵攝取Ca2+的速率，PKA又使肌鈣蛋白C（troponin）磷酸化，使其對Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒張。19醫學資料PKA磷酸化L-鈣通道蛋白，ryanodine受體19醫學資鈣內流的機制交感兒茶酚胺1受體GsACcAMPPKA氨力農茶堿(-)PDE失活20醫學資料鈣內流的機制交感兒茶酚胺1受體GsACcAMPPKA氨力農兩種Ca2+通道的磷酸化Ca2+釋放心縮力受磷蛋白和肌鈣蛋白的磷酸化鈣瞬變降支速率舒張功能鈣瞬變幅度、速率

21醫學資料兩種Ca2+通道的磷酸化Ca2+釋放心縮力受磷蛋白和肌鈣蛋白二.心肌變力性調節1.經鈣通道的調控2.經β受體和cAMP的機制引起心肌內cAMP水平升高(激素、藥物）腺苷酸環化酶的激動劑（佛司克林Forskolin)磷酸二酯酶抑制劑（氨力農、米力農、異丁甲基黃嘌呤、茶堿）cAMP的親脂性衍生物（二丁基-cAMP，8-溴-芐基-cAMP，8-溴-cAMP等）22醫學資料二.心肌變力性調節1.經鈣通道的調控22醫學資料被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-鈣通道蛋白、受磷蛋白、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白C、ryanodine受體和肌球蛋白輕鏈。鈣通道、ryanodine受體和肌球蛋白輕鏈的磷酸化可增強收縮功能。

23醫學資料被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-鈣通道蛋白、受磷蛋白、肌受磷蛋白的磷酸化解除了它對SR鈣泵的抑制；提高了SR鈣泵攝取Ca2+的速率，肌鈣蛋白C的磷酸化可使其對Ca2+的敏感性下降，兩者加速鈣瞬變降支的速率，可增強心肌的舒張功能。24醫學資料受磷蛋白的磷酸化解除了它對SR鈣泵的抑制；提高了SR鈣泵攝取3.增加細胞內Ca2+BAYK8644、YC-170、H160/51等Ca2+促進劑直接與DHPR的α1亞單位上的特定位點結合，使鈣通道開放概率增加，Ca2+瞬變幅度增加，心肌收縮加強。Ca2+激動劑BAYy5959對心臟有選擇性作用。25醫學資料3.增加細胞內Ca2+BAYK8644、YC-170、4.激動反向Na/Ca交換血管緊張素Ⅱ、內皮素Ⅰ、β1受體激動劑、E-4031等對心肌反向Na/Ca交換有激動作用，是它們正性變力作用的重要機制。26醫學資料4.激動反向Na/Ca交換26醫學資料

5.增加細胞內Na+胞漿Na+濃度升高使膜兩側Na+濃度梯度減小，減少了經Na/Ca交換排出的Ca2+，使胞漿內Ca2+濃度升高。鈉通道激動劑，如藜蘆堿、BDF9148和維司力農等可增加動作電位除極期進入細胞內的Na+，進而提高胞漿Ca2+濃度，提高心肌變力性。27醫學資料5.增加細胞內Na+胞漿Na+濃度升高使膜兩側Na+６.Ca2+敏感性的調節通過增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性來發揮作用，這類強心劑也稱為鈣增敏劑1）增加或降低對Ca2+的親和力，2）干預肌鈣蛋白-原肌球蛋白復合物與肌動蛋白的相互反應,3）通過降低Ca2++與肌鈣蛋白解離的速率，提高肌鈣蛋白與Ca2+的親和力。MCI-154增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力來發揮Ca2+增敏作用。28醫學資料６.Ca2+敏感性的調節28醫學資料7.張力-頻率關系心室肌在高于生理驅動頻率范圍時，隨刺激頻率增加，收縮力也增加（正性階梯現象）。發現刺激頻率增加時鈣瞬變幅度也明顯增加。因為增加了單位時間內動作電位平臺期的總長度，使通過DHPR內流的Ca2+增多。二是除極引起的快Na+通道激活次數增加，使細胞內Na+水平升高，Na+水平升高又通過Na/Ca交換機制使細胞內Ca2+水平升高。29醫學資料7.張力-頻率關系29醫學資料8.降低心臟的后負荷血管舒張藥中,硝酸酯類以舒張小靜脈為主,鈣通道阻滯劑和肼屈嗪以舒張小動脈為主,使心臟的后負荷降低,改善心功能。30醫學資料8.降低心臟的后負荷30醫學資料9.生長激素和生長激素釋放肽（Growthhormoneandgrouthhormonereleasingpeptides,GHandGHRP）促進心肌的生長而增加心臟的作功和心室壁的張力，改善心功能。31醫學資料9.生長激素和生長激素釋放肽（Growthhormone10.β受體阻滯劑、內皮素拮抗劑、醛固酮拮抗藥和中性內肽酶抑制劑，上述藥物從不同角度改善心衰患者的心功能狀態，有潛在的臨床應用前景。32醫學資料10.β受體阻滯劑、內皮素拮抗劑、醛固酮拮抗藥和中性內肽酶三.心肌收縮能力降低的機制心肌收縮時產生的張力大小主要決定于活化橫橋數，它取決于興奮后心肌胞漿Ca2+濃度的瞬間升高程度及肌鈣蛋白對鈣瞬變的敏感性。心肌縮短的速度決定于橫橋擺動的速率，它主要取決于肌球蛋白ATP酶的活性及充足的能量供應。33醫學資料三.心肌收縮能力降低的機制心肌收縮時產生的張力大小主要決定于此外，心肌細胞與膠原網絡之間的有序組合，收縮蛋白和骨架蛋白的有序組合，心室各部分在收縮時間和強度上的高度協調，上述因素在心室收縮活動中，對力的產生、傳導及整合中也有重要作用。34醫學資料此外，心肌細胞與膠原網絡之間的有序組合，收縮蛋白和骨架蛋白的肌球蛋白的兩端由連接蛋白（connectin）或雙聯蛋白（titin）固定在肌節的Z線上。連接蛋白是一個細長的大分子蛋白質，具有黏性和彈性，它有固定肌球蛋白的作用，還使心肌具有黏彈性，使肌節不易被拉長。當心肌收縮后發生舒張時，由連接蛋白產生的彈性回復力（restoringforce）是形成心室舒張初期抽吸力的主要因素。35醫學資料肌球蛋白的兩端由連接蛋白（connectin）或雙聯蛋白（t心肌細胞數量減少及結構改變心肌的原發性損害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可導致心肌細胞變性、壞死、收縮蛋白大量喪失而造成原發性心肌收縮能力降低。36醫學資料心肌細胞數量減少及結構改變36醫學資料（1）心肌細胞壞死：①缺血或缺氧②心肌細胞周圍纖維化：心肌改建過程中間質膠原的過度增加③體液因子對心肌細胞的直接毒性作用37醫學資料（1）心肌細胞壞死：37醫學資料（2）心肌細胞凋亡心肌細胞壞死和凋亡是在老年心臟和衰竭心臟觀察到的細胞減數的原因。38醫學資料（2）心肌細胞凋亡38醫學資料（3）心肌細胞的組織結構改變：心肌細胞肥大的初期，線粒體數目增多，肌原纖維增多，細胞核增大，心肌肥大增粗時，肌絲不成比例的（與線粒體相比）增加，肌節不規則疊加，顯著增大的細胞核對鄰近肌節的擠壓,使肌原纖維排列紊亂。肌絲滑行的阻力增大。39醫學資料（3）心肌細胞的組織結構改變：39醫學資料心肌肥大晚期，突出表現是肌原纖維減少,相鄰細胞的肥大程度不一；心肌與間質成分的正常比例破壞；局灶性或彌散性心肌細胞壞死及纖維化造成的心肌的不均一性（heterogencity），也是心肌收縮力降低的結構基礎。40醫學資料心肌肥大晚期，突出表現是肌原纖維減少,相鄰細胞的肥大程度不一2.能量代謝障礙能量產生和儲存兩個環節都有內在缺陷（1）心肌細胞缺血心肌細胞肥大性生長超過毛細血管樹的跟進，肥大心肌中毛細血管密度降低，毛細血管間距增大，造成肥大心肌缺血、缺氧。41醫學資料2.能量代謝障礙41醫學資料（2）心肌細胞能量產生障礙心肌肥大后期使線粒體數相對減少，線粒體利用氧能力降低（3）心肌儲能減少CPK活性降低，使CP含量減少42醫學資料（2）心肌細胞能量產生障礙42醫學資料（4）收縮蛋白ATP酶活性降低肌球蛋白頭部的Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性是決定心肌收縮速率（張力發展速率及心肌縮短速率）的內在因素。肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收縮能力降低，肌球蛋白ATP酶活性降低成為肥大心肌收縮能力降低的重要原因。43醫學資料（4）收縮蛋白ATP酶活性降低43醫學資料3.興奮-收縮偶聯障礙興奮-收縮偶聯是通過胞漿內Ca2+濃度的瞬變把心肌的電活動（興奮）與機械活動（收縮）聯系起來的過程。內環境紊亂，細胞因子（TNF-α）也是通過對細胞內Ca2+瞬變的影響而發揮負性變力作用的。鈣瞬變不僅是心肌舒縮性能降低的重要機制，也是心肌對兒茶酚胺（CA）反應性降低的內在因素。44醫學資料3.興奮-收縮偶聯障礙44醫學資料（1）Ca2+內流減慢及SR釋放、攝取Ca2+能力降低SRCa2+-ATP酶減少，是SR電壓門控鈣通道及SR鈣釋放通道的減少使心肌興奮時鈣內流及鈣刺激的SR鈣釋放減慢。共同作用使興奮時Ca2+瞬變峰值降低，活化橫橋數減少而致心肌收縮能力降低。45醫學資料（1）Ca2+內流減慢及SR釋放、攝取Ca2+能力降低45（2）心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應性降低①NE耗竭酪氨酸羥化酶活性降低所致的NE合成障礙②β1-腎上腺素受體下調（即數目減少）活化腺苷酸環化酶降低③實驗性心衰動物心肌中興奮性G-蛋白（Gs）減少，抑制性G-蛋白（Gi）增多，導致AC活性降低。46醫學資料（2）心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應性降低46醫學資料（二）心肌舒張性能異常的機制心室的血液充盈量及充盈壓取決于松弛（relaxation）性能及順應性（compliance）。前者是在等容舒張期及快速充盈期，使橫橋迅速解離、復位，心肌主動伸展使心室壓迅速降低的過程。后者是在減慢充盈期及心房收縮期，由于心肌的被動伸展性能，能容納較多血液而室內壓增加幅度不大的力學性能。47醫學資料（二）心肌舒張性能異常的機制47醫學資料1.心肌的主動松弛異常（1）心肌缺血（2）心肌肥大肥大心肌SR攝取Ca2+降低，鈣瞬變時程延長，β1-腎上腺素受體下調及受磷蛋白減少，肥大心肌松弛效應的反應性降低。48醫學資料1.心肌的主動松弛異常48醫學資料（3）舒張不同步：局灶性病變可造成心室不同部位間，心肌主動伸展的啟動、速率和程度的差異，因而使心室內壓下降速率減慢。（4）心室后負荷急劇增加49醫學資料（3）舒張不同步：局灶性病變可造成心室不同部位間，心肌主動伸2.心肌的順應性降低心肌的順應性（可擴張性）與僵硬度互為倒數，順應性取決于心肌的固有僵硬度及心肌的總質量及厚度。50醫學資料2.心肌的順應性降低心肌的順應性（可擴張性）與僵硬度互（1）心肌質量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要較大的充盈壓才能使心腔容積相應增大，即僵硬度增大。（2）心肌的固有僵硬度增大：心肌纖維化，肥大心肌中的膠原含量增加，心肌缺血均可使心肌的被動彈性減低，僵硬度增大。51醫學資料（1）心肌質量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要較大的充盈壓

心力衰竭(心衰)時心臟結構和功能改變的研究已經歷了相當長的時間,直至20世紀90年代中期,已經認識到心衰發生發展的基礎是心室重構,心室重構是心衰患者發病率和死亡率的決定因素,而且不一定與病因有關。四.心力衰竭52醫學資料心力衰竭(心衰)時心臟結構和功能改變的研究已經歷了相當（一）心肌缺血時的電生理變化①靜息電位（RP）降低，傳導速度減慢缺血心肌能量不足，Na+泵活性下降，使細胞內外K+濃度差減小，RP減小，因此，AP的幅度與上升速度減小，傳導速度減慢或傳導阻滯,平臺消失。53醫學資料（一）心肌缺血時的電生理變化①靜息電位（RP）降低，傳導缺血也使Ca2+在細胞內蓄積，當[Ca2+]i增加至300nmol以上時，一種非特異性陽離子通道被激活，在缺血早期產生由Na+和K+形成的內向除極電流，可觸發早期心律失常(早期后除極)。54醫學資料54醫學資料55醫學資料55醫學資料②室顫閾降低急性冠脈缺血（結扎冠脈）的初期室顫閾值降低，在冠脈閉塞3-6min時，室顫發生率最高。56醫學資料②室顫閾降低急性冠脈缺血（結扎冠脈）的初期室顫閾值降低③ATP敏感的的K+通道（KATP）開放KATP通道在正常情況下處于關閉狀態，在心肌缺血缺氧時或代謝受抑制情況下，ATP濃度下降，當降到臨界水平以下時，KATP開放，K+外流引起動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）縮短，限制Ca2+的內流，改善供氧與耗氧的平衡。57醫學資料③ATP敏感的的K+通道（KATP）開放57醫學資料④對缺血、高鉀敏感性的變化外膜下心肌對缺血和ATP缺少比內膜下心肌敏感，APD縮短較內膜心肌明顯，在正常情況下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，復極時K+外流大，心外膜心肌的APD短于心內膜，心肌缺血使心肌內外膜的APD差值加大，導致室壁復極的離散度增大（復極過程不均一）。58醫學資料④對缺血、高鉀敏感性的變化外膜下心肌對缺血和ATP缺少比在缺血條件下，因外膜心肌細胞的Ito明顯增大，且KATP開放早，外膜心肌細胞的KATP在缺血2～5min時激活。59醫學資料在缺血條件下，因外膜心肌細胞的Ito明顯增大，且KATP開放M細胞在缺血5～15min激活，內膜下心肌細胞在缺血30min時激活，激活的幅度也是外膜下心肌細胞最大，缺血狀態下，三層心肌細胞的KATP開放時間和程度的差異是構成APD異質性的原因之一。又M細胞的IK較內外膜顯著減小，增加心室跨壁的復極離散度，導致跨壁折返的形成和心律失常的發生。60醫學資料M細胞在缺血5～15min激活，內膜下心肌細胞在缺血30（二)心衰時心肌細胞的電生理變化心力衰竭(HeartFailure，HF)指由于心臟泵血功能降低，心排出量不足，，以致動脈系統灌注不足和體(肺)靜脈淤血(充血)的一組病理生理狀態。HF是臨床上極為常見的危重病癥，是心血管疾病患者喪失勞動力及死亡的重要原因之一。61醫學資料（二)心衰時心肌細胞的電生理變化心力衰竭(HeartF參與HF發生和發展的一個重要病理生理因素是交感神經系統的過度激活和一系列神經內分泌反應。HF時一方面通過代償機制而導致過度激活，另方面可能使血管升壓素(ADH)、醛固酮、內皮素(ET)分泌增加。62醫學資料參與HF發生和發展的一個重要病理生理因素是交感神經系統的過心源性猝死最常見的原因是室性心動過速或心室顫動。因此，深入研究慢性心衰時室性心律失常發生的電生理機制。有效防止慢性心衰病人心源性猝死的發生。63醫學資料心源性猝死最常見的原因是室性心動過速或心室顫動。因此，深入研1．RP下降心衰時K+的平衡電位下降，IKI幅值顯著下降，Na+-K+泵活性下降，RP減小。64醫學資料1．RP下降64醫學資料2．APD延長心衰時Ito明顯下降，IKI及IK下降使AP終末期復極過程3相延長，APD延長。65醫學資料2．APD延長65醫學資料3.鉀通道的變化電不穩定性是心衰的一個重要特征，心衰時鉀電流下調，APD延長，尤其是Ito的下調將使復極異常，心肌復肌極異常可增加心衰時猝死的幾率。66醫學資料3.鉀通道的變化66醫學資料4.Na+-Ca2+交換增加Na+-Ca2+交換是心肌內Ca2+外流的主要機制，在人心衰和動物心衰模型中，Na+-Ca2+交換的mRNA和蛋白水平均增加，活性增加可作為心衰時肌質網鈣泵活性下降的代償，有利于心肌松弛。67醫學資料4.Na+-Ca2+交換增加67醫學資料5.Na+-K+-ATP酶的變化慢性心衰模型和人衰竭心臟中，左心室Na+-K+-ATP酶水平下降，易致心肌細胞內低鉀，胞外高鉀，從而誘發心律失常。68醫學資料5.Na+-K+-ATP酶的變化68醫學資料6.易致室性心律失常心衰發生后，反射性地使迷走神經功能降低，而交感神經興奮性增強。在短期內對心衰產生有利的效應，持久的交感興奮性過度增強對心臟將產生不利的影響。69醫學資料6.易致室性心律失常69醫學資料交感神經活性亢進，心率加快，QT間期縮短，心肌肥厚、心臟增大和心肌纖維化的存在，局部心肌QT間期縮短不同步，QTc異常增大，心肌復極不均一，心電活動不穩定，形成了折返性心動過速的電生理基礎。70醫學資料交感神經活性亢進，心率加快，QT間期縮短，心肌肥厚、心臟增大6.易致室性心律失常心衰時心肌細胞因缺血、缺氧及變性等可使整個或部分心肌，特別是不同部位、或同一部位不同心肌細胞甚至是同一心肌細胞在不同電活動周期，其膜電位水平、除極程度均可能不完全一致，這種心肌電活動的不均一性可導致各種心律失常，并有隨心肌損害加重、心功能惡化而更呈顯著的趨勢。71醫學資料6.易致室性心律失常71醫學資料牽張激活機制可能參與心臟觸發活動，導致發生室性異位搏動及其它心律失常。先天性長QT綜合征的復極鉀電流下降，說明鉀通道下調和APD延長、復極異常之間存在關系。復極離散說明心電活動不穩定性增加。72醫學資料牽張激活機制可能參與心臟觸發活動，導致發生室性異位搏動及其它心肌肥厚和心衰時APD延長是獲得性LQT綜合征的重要原因，伴隨APD延長和外向鉀電流的減弱，易于早后除極、多形性室性心動過速或尖端扭轉性心動過速、猝死的發生。73醫學資料心肌肥厚和心衰時APD延長是獲得性LQT綜合征的重要原因，伴（三）.心衰時心肌細胞興奮-收縮耦聯的變化1．電-機械耦聯(肌漿網功能)障礙①心衰心室肌細胞靜息時[Ca2+]i顯著高于正常人。②受刺激興奮時，[Ca2+]i僅輕度升高，③心舒張期[Ca2+]i下降速率遠比正常低(肌漿網回收Ca2+速率下降，復活速率下降，[Ca2+]i升高)。74醫學資料（三）.心衰時心肌細胞興奮-收縮耦聯的變化74醫學資料2.鈣調蛋白的變化心衰時興奮-收縮耦聯發生障礙主要在于與鈣平衡相關的蛋白密度和功能發生了改變。（1）鈣釋放通道（ryanodinereceptor，RyR）心衰時內流的鈣誘發肌質網釋放鈣效應下降，導致鈣瞬變延長，心肌收縮時對鈣的利用下降，鈣泵活性下降，但RyR下調造成肌漿網鈣釋放減少。75醫學資料2.鈣調蛋白的變化75醫學資料（2）肌質網鈣泵和受磷蛋白（phospholamban）鈣轉運到肌質網依靠SR-Ca2+-ATP酶。肌質網鈣泵、Na+-Ca2+交換和肌膜鈣泵共同消除胞內鈣，促使心肌松弛。肌質網鈣泵由受磷蛋白調節，脫磷酸的受磷蛋白可抑制肌質網鈣泵。76醫學資料（2）肌質網鈣泵和受磷蛋白（phospholamban）在不同的心衰動物模型中，發現隨著心衰程度的加重，肌質網鈣泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌質網鈣泵的活性較蛋白水平下降更明顯，受磷蛋白水平亦可下降。77醫學資料在不同的心衰動物模型中，發現隨著心衰程度的加重，肌質網鈣泵m（四）.心衰發展的三個階段

心衰是一種慢性和發展性的過程，促發心衰的因素有很多，在其發展過程中必須有心功能障礙，心衰發展是連續性三個階段。78醫學資料（四）.心衰發展的三個階段心衰是一種慢性和發展性的過第一階段

功能受到保護階段

心肌受到損傷或心臟負荷加重,心臟的泵功能開始下降,各種適應性代償機制開始激活,這種代償機制主要為神經內分泌介導(SNSRAS)。部分患者可出現不同程度局灶性損傷和功能失調，但心肌整體功能正常或輕度降低。79醫學資料第一階段功能受到保護階段心肌受到損傷或心臟負第二階段

心功能代償階段

心臟超負荷,心肌損傷和最初階段的適應性代償機制在短期是有利的，長期使左心室功能進一步惡化,左心室出現結構和形狀的改變，心肌肥厚和擴張，出現臨床癥狀，神經激素和炎癥細胞因子進一步激活，促進心室重構，加重心肌損傷，又進一步激活神經內分泌因子形成惡性循環。治療的關鍵是阻斷神經內分泌激活。80醫學資料第二階段心功能代償階段心臟超負荷,心肌損傷和第三階段心功能失代償階段

左心功能失代償伴嚴重心衰，是心衰終末階段，左心結構、形狀和大小明顯異常，室壁變薄，心功能嚴重受損，病人預后差，死亡率高。81醫學資料第三階段心功能失代償階段左心功能失代償伴嚴重心

初始心肌損傷

心肌梗死血流動力負荷過重炎癥繼發性介導因素去甲腎上腺素、血管緊張素機械應激、內皮素炎癥性細胞因子、氧化應激

心室重塑

心肌細胞肥大心肌細胞凋亡胚胎基因表達細胞外基質變疾病進展

癥狀并發癥死亡82醫學資料初始心肌損傷繼發性介導因素心室重塑疾病進展82（五）.心室重構是心力衰竭發生、發展的基礎

心室重構是由一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構、功能和表型的變化，是一種自身不斷的發展的過程，一旦起始以后，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處穩定階段，仍可自身不斷發展。83醫學資料（五）.心室重構是心力衰竭發生、發展的基礎心室重構是心室重構（心肌細胞＋心肌間質）心肌細胞肥大◆壓力超負荷：肌原纖維平行增加，心肌細胞變厚 向心性心室肥厚◆容量超負荷：肌原纖維成長列增加，心肌細胞變長 心室擴張84醫學資料心室重構（心肌細胞＋心肌間質）心肌細胞肥大◆壓力超負荷：◆容病理性心肌細胞肥大的分子生物學特征：胚胎基因再表達：收縮蛋白與鈣調節的基因改變如α-MyHc向β-MyHc轉變心肌細胞肥大不僅僅是收縮蛋白“量”的增加，更關鍵的是“質”的變化（胚胎基因再表達）收縮功能受損、壽命縮短85醫學資料病理性心肌細胞肥大的分子生物學特征：胚胎基因再表達：收心肌細胞凋亡Narula、Olivetti于1996年首次證明:人體終末期衰竭心臟有心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡是使心衰從“代償”向“失代償”轉折的關鍵因素86醫學資料心肌細胞凋亡Narula、Olivetti于1996年首次心肌細胞外基質（ECM）的變化◆纖維膠原的過度沉積：如心肌梗死的非梗死區高血壓心臟病的肥厚左室和非肥厚右室◆膠原降解增加：如梗死區的延展（expansion）和擴張型心肌病87醫學資料心肌細胞外基質（ECM）的變化◆纖維膠原的過度沉積：87醫學臨床表現

心肌質量、心室容量增加和心室形狀的改變，可引起心臟機械性損傷，室壁應力增加，后負荷過重，心內膜下灌注不足，心肌耗氧增加，代償機制啟動障礙，心肌電－機械不同步。心肌重構的特征：心肌細胞肥大胚胎基因再表達心肌細胞凋亡壞死心肌細胞外基質的變化88醫學資料臨床表現心肌質量、心室容量增加和心室形狀的改變，可（六）．心力衰竭治療決策的演變１.心衰的藥物治療歷史

（1）50～60年代糾正血流動力學異常洋地黃：增強心肌收縮力，減慢心室率。利尿劑：減輕水腫。（2）60～70年代血管擴張劑：降低后負荷→阻斷心衰

的正反饋機制→心輸出量↑；降低前負荷→減輕肺淤血89醫學資料（六）．心力衰竭治療決策的演變１.心衰的藥物治療歷史（（3）70～80年代CAMP依賴的正性肌力藥體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑90醫學資料（3）70～80年代CAMP依賴的正性肌力藥體激動劑和磷酸（4）90年代至今修復衰竭心肌的生物學性質，阻斷神經內分泌、細胞因子系統的激活和心肌重構之間的惡性循環。治療概念轉變，從短期的、血流動力學/藥力措施轉變為長期的，修復性策略，目的是有利于改變衰竭心臟的生物學性質。91醫學資料（4）90年代至今修復衰竭心肌的生物學性質，阻斷神

心肌損傷

心功能

肥大重塑凋亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化應激的激活急性(適應)ACE,醛固酮,β腎上素,AT1,ETA,ENF-α受體的阻斷92醫學資料心肌損傷心功能肥大ANS,RASS,ET,AV２.心衰藥物治療

（1）改善血流動力學為主的藥物：洋地黃，利尿劑，血管擴張劑，β受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑。（2）以改善神經體液調節為主的藥物：ACEI，ARB，β受體阻滯劑，

Ald拮抗劑。93醫學資料２.心衰藥物治療（1）改善血流動力學為主的藥物：93醫學２.心衰藥物治療

1）.ACEI

是治療心衰的基石，被證明能降低心衰患者死亡率。對于有癥狀心衰患者，ACEI能顯著減低死亡率、住院率和再梗死率。

94醫學資料２.心衰藥物治療1）.ACEI是治療心

ACEI有益于慢性心衰的治療機制：①抑制RAAS；②作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽的水平；③阻斷血管緊張素（1-7）的降解，使其水平增加，從而通過加強刺激血管緊張素（1-7）受體，進一步起到擴張血管及抗增生的作用。95醫學資料95醫學資料2）.β受體阻滯劑

交感神經過度激活NE心率耗氧量小靜脈收縮回心血量前負荷小動脈收縮外周阻力后負荷心肌重塑心肌內胎兒基因再表達(β-肌球蛋白)氧化過程凋亡心律失常心肌自律性96醫學資料2）.β受體阻滯劑交感神經過度激活NE心率耗氧量小靜脈收縮

以上就是應用β受體阻滯劑治療心衰的理論基礎，已有20多個安慰劑對照隨機試驗，超過20,000例慢性心衰患者應用β受體阻滯劑治療。

97醫學資料以上就是應用β受體阻滯劑治療心衰的理論基礎，已有203）.利尿劑

利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收遏制心衰時的鈉儲留，減少靜脈回流和降低前負荷，減輕肺淤血，提高運動耐量。通常用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑。

98醫學資料3）.利尿劑利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重袢利尿劑增加尿鈉排泄可達鈉過濾負荷的20～25％，且能加強游離水的清除。相反，作用于遠曲腎小管的噻嗪類利尿劑增加尿鈉排泄分數僅為鈉過濾負荷的5～10％，而且有腎功能中度損害（肌酐清除﹤30ml/min）時就失效。許多對照試驗表明，對所有液體儲留的心衰患者，利尿劑是任何一種有效治療策略中不可缺少的組成部分，合理使用利尿劑是治療心衰取得成功的關鍵因素之一。

99醫學資料袢利尿劑增加尿鈉排泄可達鈉過濾負荷的20～25％，且能4）.洋地黃制劑

洋地黃抑制心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶，使細胞內Na+水平升高，促進Na+－Ca2+交換，細胞內Ca2+水平提高，從而發揮正性肌力作用。抑制副交感傳入神經的Na+/K+-ATP酶，恢復心臟壓力感受器敏感性，使中樞神經系統下達交感神經興奮性減弱。此外，腎臟的Na+/K+-ATP酶受抑制，可減少腎小管對鈉的重吸收，增加鈉向遠曲小管的轉移，導致腎臟分泌腎素減少。100醫學資料4）.洋地黃制劑洋地黃抑制心肌細胞膜Na+5）.醛固酮受體拮抗劑

醛固酮有獨立于AngⅡ以外的對心肌的不良作用，可引起低鎂、低鉀、SNS激活，心肌纖維化。現有證據表明醛固酮水平持續增高在慢性心衰的病理生理過程中起著重要作用。已有的兩種醛固酮受體拮抗劑安體舒通和依普利酮治療慢性心衰研究，可顯著減少死亡率和心衰住院率。

101醫學資料5）.醛固酮受體拮抗劑醛固酮有獨立于Ang6）.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB在理論上可阻斷經和不經ACE途徑生成的AngⅡ和AT1受體結合，從而阻斷或改善因AT1受體過度興奮導致許多不良作用，如血管收縮、水鈉儲留、心腦血管組織增生、膠原沉積、促進細胞壞死和調亡等可能在心衰發生發展中起作用的因素，在與應用ACEI的對照研究中，無統計學差異。

102醫學資料6）.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）ARB

ARB還可能通過加強AngⅡ與AT2受體結合以及通過緩激肽介導來發揮有益效應，近年來隨著ARB臨床觀察資料的累計，ARB可預防房顫發生，ARB對糖尿病腎病的影響，有效降低蛋白尿和發展為終末期腎病的危險，提高了它在心衰治療的地位。103醫學資料ARB還可能通過加強AngⅡ與AT2受體結強心苷治療心衰的首選藥變為酌情選用。而列為禁忌的受體阻斷劑成為治療充血性心衰的有效藥物(IV級嚴重心衰除外)。104醫學資料強心苷治療心衰的首選藥變為酌情選用。而列為禁忌的受體阻斷劑對癥交感神經RAASNPsETs-受體阻斷劑ACEI利鈉利尿擴血管降壓半衰期很短ET-R

阻斷劑強心藥對因慢性心功能不全和心衰的治療105醫學資料對癥交感神經RAASNPsETs-受體阻斷劑ACEI血管的個性1.低O2使體循環血管和冠脈舒張低氧使肺血管收縮維持通氣/血流比值的恒定低氧性肺動脈高壓的原因2.正常冠脈擴張EDRFPGI2Ach、擴張胃EDRFPGI2狹窄冠脈收縮3.腦血管對兒茶酚胺呈弱反應或無反應，在應激時有利于保持腦血流量的相對恒定。106醫學資料血管的個性1.低O2使體循環血管和冠脈舒張低氧使肺血管收縮維4.機制(1)結構的差異(2)神經支配的不均一性(3)受體分布的不均一性受體分布的種類，密度和功能有差別(4)血管收縮機制和信號轉導的異質性107醫學資料4.機制107醫學資料離子通道和血管張力除極L-型Ca2+通道開放SRCa2+通道(大量Ca2+釋入胞質)血管收縮劑PKC[Ca2+]iKca(負反饋)K+外流Ca2+通道關閉血管舒張ATPKATP開放超極化Clca開放Cl外流膜除極和血管收縮超極化108醫學資料離子通道和血管張力除極L-型Ca2+通道開放SRCa2+通道增強心肌收縮力的因素鈣增敏劑(硫馬唑、匹莫苯)增加心肌對鈣的敏感性，增強鈣與肌鈣蛋白C的結合力，心縮力增加。受磷蛋白(phospholamban)能阻止鈣池攝取鈣(抑制鈣泵),用受磷蛋白抑制劑可增加細胞內鈣，心肌收縮力增強。腎上腺素受體激酶(-ARK1)能下調-受體并使之脫耦聯，心肌收縮力下降，抑制-ARK1對-受體的下調作用，能改善心功能。109醫學資料增強心肌收縮力的因素鈣增敏劑(硫馬唑、匹莫苯)增加心肌對鈣的缺血/再灌注損傷是近幾十年研究的熱點，因為再灌注導致氧自由基釋放增加，引起膜脂質過氧化和細胞內鈣超載，氧自由基誘導中性粒細胞與內皮細胞黏附，[Ca2+]i升高，線粒體攝Ca2+要消耗ATP，并形成磷酸鈣沉淀，破壞線粒體結構和功能,[Ca2+]i升高又激活鈣依賴性降解酶，使肌纖維孿縮和斷裂，還激活鈣依賴性蛋白水解酶，使黃嘌呤脫氫酶轉變為黃嘌呤氧化酶，氧自由基增加，損傷心肌。110醫學資料缺血/再灌注損傷是近幾十年研究的熱點，因為再灌注導致氧自由基心肌保護藥1.Na+/Ca2+或Na+/H+交換抑制劑(如HOE-694,HOE-642)減輕鈣超載，改善心肌功能。2.KATP通道的開放縮短APD，減少鈣內流，IP時釋放的腺苷，激活PKC使KATP開放，克羅卡林，吡那地爾作用于細胞膜的KATP，二氮嗪與尼可地爾對線粒體KATP敏感，線粒體占心肌重量的40%，開放線粒體的KATP是決定心肌細胞生成的關鍵之一，提供保護心肌的新藥。111醫學資料心肌保護藥1.Na+/Ca2+或Na+/H+交換抑制劑(3.促心肌血管增生成纖維細胞生長因子(FGF)，血管內皮生長因子(VEGF)促進血管生成，保護心肌。4.鳥苷酸環化酶激動劑通過生成cGMP舒張血管與抗心肌肥大。112醫學資料3.促心肌血管增生成纖維細胞生長因子(FGF)，血Na+/Ca2+交換與Na+/H+交換正向Na+/Ca2+交換(NCX)是Ca2+外排的主要途徑,反向NCX參與心肌興奮-收縮耦聯及變力性調節,也是導致I/R時鈣超載的原因。心肌缺血時H+增加，激活Na+/H+交換體(NHE),使[Na+]i增加，激活反向NCX使[Ca2+]i升高(鈣超載)。NHE抑制劑如KB-R7943(異硫脲衍生物)和SEA0400均有保護心肌作用，使心肌梗死面積減小。NHE主要參與調節PHi和細胞收縮力，也參與I/R。113醫學資料Na+/Ca2+交換與Na+/H+交換正向Na+/Ca2+交已知心臟、腎臟、胃腸道、腦、肝和骨骼肌都有內分泌功能。114醫學資料已知心臟、腎臟、胃腸道、腦、肝和骨骼肌都有內分泌功能。114血管內皮分泌的血管活性物質1.舒血管物質 EDRF(NO)、PGI2、EDHF等。2.縮血管物質ET、TXA2等。硝酸甘油的舒血管作用與其釋放NO有關。波生坦(ET-1受體拮抗劑)可用于治療高血壓和心衰有效。115醫學資料血管內皮分泌的血管活性物質1.舒血管物質115醫學資料抗心肌肥厚與血管重構的新趨勢1.膠原合成抑制劑膠原合成在心肌肥大與重構中起重要作用，用羥化酶抑制劑可抑制膠原合成。2.TNF抑制劑TNF在心衰晚期升高，增加房性心律失常的發生率，用TNF拮抗劑(etanercept)能改善心衰的心臟功能，同時對類風濕關節炎有效。

116醫學資料抗心肌肥厚與血管重構的新趨勢1.膠原合成抑制劑膠原合成謝謝117醫學資料謝謝117醫學資料心肌興奮－收縮偶聯、變力性調節及心力衰竭118醫學資料心肌興奮－收縮偶聯、變力性調節及心力衰竭1醫學資料119醫學資料2醫學資料一.興奮－收縮偶聯興奮是膜上的電變化（動作電位），而收縮是肌纖維內部收縮蛋白的變化。由肌膜上的電變化變成肌絲滑行的收縮過程，稱為興奮-收縮耦聯。興奮—收縮耦聯主要包括三個主要步驟：①電興奮通過橫管系統傳入；②三聯管結構處的信息傳遞；③肌漿網（即縱管系統）對Ca2+釋放和回攝。120醫學資料一.興奮－收縮偶聯興奮是膜上的電變化（動作電位），而收縮是肌在肌漿網膜上的鈣泵主動轉運下，逆濃度差將肌漿內的Ca2+轉運到肌漿網中，使肌漿中Ca2+濃度降低，與肌鈣蛋白結合的Ca2+發生解離，肌動(纖)蛋白和肌球(凝)蛋白橫橋的相互作用被抑制，引起肌肉舒張。121醫學資料在肌漿網膜上的鈣泵主動轉運下，逆濃度差將肌漿內的Ca2+轉運鈣誘導肌質網釋放鈣和鈣瞬變在心肌T管膜上的L型Ca2+通道內口和接頭肌質網（JSR）上的鈣釋放通道（ryanodine受體，RYR）十分靠近，經L型Ca2+通道內流的Ca2+觸發RYR釋放肌質網內的Ca2+，稱為鈣誘導鈣釋放（calcium-inducedcalciumrelease,CICR）。122醫學資料鈣誘導肌質網釋放鈣和鈣瞬變在心肌T管膜上的L型Ca2+通道內反向Na+/Ca2+交換進入的Ca2+也參與觸發肌質網內貯存鈣的釋放，所以心肌細胞收縮依賴于細胞外Ca2+的內流，心肌細胞興奮-收縮耦聯的特點是由Ca2+內流觸發肌質網釋放鈣。123醫學資料反向Na+/Ca2+交換進入的Ca2+也參與觸發肌質網內鈣瞬變在興奮-收縮耦聯中，細胞內Ca2+濃度升高的時間很短暫，胞內游離Ca2+濃度很快回降至正常，Ca2+濃度的這種變化稱為鈣瞬變（calciumtransient），心肌細胞的收縮由鈣瞬變引起，鈣瞬變的幅值越大，心肌細胞的收縮強度也越大。124醫學資料鈣瞬變在興奮-收縮耦聯中，細胞內Ca2+濃度升高的時間很短暫形成鈣瞬變升支的Ca2+增量中，經L-型鈣通道和反向Na+/Ca2+交換內流的Ca2+約占10%~20%，80%~90%是肌質網釋放的。胞質內Ca2+濃度升高并與肌鈣蛋白結合后，Ca2+很快被解離、運走，胞質內的Ca2+濃度很快降低,形成鈣瞬變降支。125醫學資料形成鈣瞬變升支的Ca2+增量中，經L-型鈣通道和反向Na+降低胞質內Ca2+濃度有四條途徑：①肌質網膜上的鈣泵攝取的Ca2+約占胞內Ca2+的90%；②細胞膜上的鈉-鈣交換體（NCX）將胞質中的Ca2+與細胞外的Na+進行交換，增加Na+跨膜梯度的因素都會加快NCX的運轉，使細胞內鈣濃度降低；③細胞膜上存在鈣泵將胞質中的Ca2+泵出細胞外；④部分鈣進入線粒體。126醫學資料降低胞質內Ca2+濃度有四條途徑：9醫學資料心肌細胞的收縮、舒張依賴于胞質內Ca2+的濃度在一定范圍內，Ca2+濃度越高，Ca2+-TnC(肌鈣蛋白C)形成的量多，肌動蛋白結合粗絲的橫橋數也越多，收縮力越強。鈣瞬變的幅值和心肌細胞收縮強度也大。通常情況下，心肌胞質內的Ca2+濃度僅能使約1/2的TnC與Ca2+結合，所以心肌細胞具有很大的收縮儲備。127醫學資料心肌細胞的收縮、舒張依賴于胞質內Ca2+的濃度在一定范圍內，β受體興奮，使細胞外Ca2+經L型Ca2+通道內流，肌動蛋白與粗絲橫橋結合增多，同時橫橋周期加快，心肌的收縮速度加快，收縮力量增強，表現為正性變力作用。128醫學資料β受體興奮，使細胞外Ca2+經L型Ca2+通道內流，肌動蛋β受體興奮還促進受磷蛋白的磷酸化，加速游離Ca2+的攝取，加快胞內Ca2+濃度的降低，同時促進TnI的磷酸化，加快Ca2+-TnC的解離速率，所以心肌的舒張速率也明顯加快。由于攝取Ca2+是一個耗能的過程，所以在心力衰竭和心肌供血不足時,往往出現心臟的舒張功能受損。129醫學資料β受體興奮還促進受磷蛋白的磷酸化，加速游離Ca2+的攝取，加130醫學資料13醫學資料131醫學資料14醫學資料132醫學資料15醫學資料133醫學資料16醫學資料肌肉收縮及舒張中的變化收縮中的變化（1）除極沿著T管系統向細胞內擴散。（2）肌質網的終末池釋放Ca2+，Ca2+濃度升高。（3）Ca2+與肌鈣蛋白結合，使肌動蛋白與肌球蛋白結合的部位暴露。（4）肌動蛋白與肌球蛋白（橫橋）結合，細絲向粗絲方向滑行，肌肉縮短。134醫學資料肌肉收縮及舒張中的變化收縮中的變化17醫學資料舒張中的變化（1）Ca2+被泵入肌漿網（2）Ca2+從肌鈣蛋白中釋放（3）肌動與肌凝蛋白之間的相互作用被抑制（兩者解離）135醫學資料舒張中的變化18醫學資料PKA磷酸化L-鈣通道蛋白，ryanodine受體PKA使受磷蛋白磷酸化解除對SR鈣泵的抑制，即提高SR鈣泵攝取Ca2+的速率，PKA又使肌鈣蛋白C（troponin）磷酸化，使其對Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒張。136醫學資料PKA磷酸化L-鈣通道蛋白，ryanodine受體19醫學資鈣內流的機制交感兒茶酚胺1受體GsACcAMPPKA氨力農茶堿(-)PDE失活137醫學資料鈣內流的機制交感兒茶酚胺1受體GsACcAMPPKA氨力農兩種Ca2+通道的磷酸化Ca2+釋放心縮力受磷蛋白和肌鈣蛋白的磷酸化鈣瞬變降支速率舒張功能鈣瞬變幅度、速率

138醫學資料兩種Ca2+通道的磷酸化Ca2+釋放心縮力受磷蛋白和肌鈣蛋白二.心肌變力性調節1.經鈣通道的調控2.經β受體和cAMP的機制引起心肌內cAMP水平升高(激素、藥物）腺苷酸環化酶的激動劑（佛司克林Forskolin)磷酸二酯酶抑制劑（氨力農、米力農、異丁甲基黃嘌呤、茶堿）cAMP的親脂性衍生物（二丁基-cAMP，8-溴-芐基-cAMP，8-溴-cAMP等）139醫學資料二.心肌變力性調節1.經鈣通道的調控22醫學資料被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-鈣通道蛋白、受磷蛋白、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白C、ryanodine受體和肌球蛋白輕鏈。鈣通道、ryanodine受體和肌球蛋白輕鏈的磷酸化可增強收縮功能。

140醫學資料被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-鈣通道蛋白、受磷蛋白、肌受磷蛋白的磷酸化解除了它對SR鈣泵的抑制；提高了SR鈣泵攝取Ca2+的速率，肌鈣蛋白C的磷酸化可使其對Ca2+的敏感性下降，兩者加速鈣瞬變降支的速率，可增強心肌的舒張功能。141醫學資料受磷蛋白的磷酸化解除了它對SR鈣泵的抑制；提高了SR鈣泵攝取3.增加細胞內Ca2+BAYK8644、YC-170、H160/51等Ca2+促進劑直接與DHPR的α1亞單位上的特定位點結合，使鈣通道開放概率增加，Ca2+瞬變幅度增加，心肌收縮加強。Ca2+激動劑BAYy5959對心臟有選擇性作用。142醫學資料3.增加細胞內Ca2+BAYK8644、YC-170、4.激動反向Na/Ca交換血管緊張素Ⅱ、內皮素Ⅰ、β1受體激動劑、E-4031等對心肌反向Na/Ca交換有激動作用，是它們正性變力作用的重要機制。143醫學資料4.激動反向Na/Ca交換26醫學資料

5.增加細胞內Na+胞漿Na+濃度升高使膜兩側Na+濃度梯度減小，減少了經Na/Ca交換排出的Ca2+，使胞漿內Ca2+濃度升高。鈉通道激動劑，如藜蘆堿、BDF9148和維司力農等可增加動作電位除極期進入細胞內的Na+，進而提高胞漿Ca2+濃度，提高心肌變力性。144醫學資料5.增加細胞內Na+胞漿Na+濃度升高使膜兩側Na+６.Ca2+敏感性的調節通過增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性來發揮作用，這類強心劑也稱為鈣增敏劑1）增加或降低對Ca2+的親和力，2）干預肌鈣蛋白-原肌球蛋白復合物與肌動蛋白的相互反應,3）通過降低Ca2++與肌鈣蛋白解離的速率，提高肌鈣蛋白與Ca2+的親和力。MCI-154增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力來發揮Ca2+增敏作用。145醫學資料６.Ca2+敏感性的調節28醫學資料7.張力-頻率關系心室肌在高于生理驅動頻率范圍時，隨刺激頻率增加，收縮力也增加（正性階梯現象）。發現刺激頻率增加時鈣瞬變幅度也明顯增加。因為增加了單位時間內動作電位平臺期的總長度，使通過DHPR內流的Ca2+增多。二是除極引起的快Na+通道激活次數增加，使細胞內Na+水平升高，Na+水平升高又通過Na/Ca交換機制使細胞內Ca2+水平升高。146醫學資料7.張力-頻率關系29醫學資料8.降低心臟的后負荷血管舒張藥中,硝酸酯類以舒張小靜脈為主,鈣通道阻滯劑和肼屈嗪以舒張小動脈為主,使心臟的后負荷降低,改善心功能。147醫學資料8.降低心臟的后負荷30醫學資料9.生長激素和生長激素釋放肽（Growthhormoneandgrouthhormonereleasingpeptides,GHandGHRP）促進心肌的生長而增加心臟的作功和心室壁的張力，改善心功能。148醫學資料9.生長激素和生長激素釋放肽（Growthhormone10.β受體阻滯劑、內皮素拮抗劑、醛固酮拮抗藥和中性內肽酶抑制劑，上述藥物從不同角度改善心衰患者的心功能狀態，有潛在的臨床應用前景。149醫學資料10.β受體阻滯劑、內皮素拮抗劑、醛固酮拮抗藥和中性內肽酶三.心肌收縮能力降低的機制心肌收縮時產生的張力大小主要決定于活化橫橋數，它取決于興奮后心肌胞漿Ca2+濃度的瞬間升高程度及肌鈣蛋白對鈣瞬變的敏感性。心肌縮短的速度決定于橫橋擺動的速率，它主要取決于肌球蛋白ATP酶的活性及充足的能量供應。150醫學資料三.心肌收縮能力降低的機制心肌收縮時產生的張力大小主要決定于此外，心肌細胞與膠原網絡之間的有序組合，收縮蛋白和骨架蛋白的有序組合，心室各部分在收縮時間和強度上的高度協調，上述因素在心室收縮活動中，對力的產生、傳導及整合中也有重要作用。151醫學資料此外，心肌細胞與膠原網絡之間的有序組合，收縮蛋白和骨架蛋白的肌球蛋白的兩端由連接蛋白（connectin）或雙聯蛋白（titin）固定在肌節的Z線上。連接蛋白是一個細長的大分子蛋白質，具有黏性和彈性，它有固定肌球蛋白的作用，還使心肌具有黏彈性，使肌節不易被拉長。當心肌收縮后發生舒張時，由連接蛋白產生的彈性回復力（restoringforce）是形成心室舒張初期抽吸力的主要因素。152醫學資料肌球蛋白的兩端由連接蛋白（connectin）或雙聯蛋白（t心肌細胞數量減少及結構改變心肌的原發性損害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可導致心肌細胞變性、壞死、收縮蛋白大量喪失而造成原發性心肌收縮能力降低。153醫學資料心肌細胞數量減少及結構改變36醫學資料（1）心肌細胞壞死：①缺血或缺氧②心肌細胞周圍纖維化：心肌改建過程中間質膠原的過度增加③體液因子對心肌細胞的直接毒性作用154醫學資料（1）心肌細胞壞死：37醫學資料（2）心肌細胞凋亡心肌細胞壞死和凋亡是在老年心臟和衰竭心臟觀察到的細胞減數的原因。155醫學資料（2）心肌細胞凋亡38醫學資料（3）心肌細胞的組織結構改變：心肌細胞肥大的初期，線粒體數目增多，肌原纖維增多，細胞核增大，心肌肥大增粗時，肌絲不成比例的（與線粒體相比）增加，肌節不規則疊加，顯著增大的細胞核對鄰近肌節的擠壓,使肌原纖維排列紊亂。肌絲滑行的阻力增大。156醫學資料（3）心肌細胞的組織結構改變：39醫學資料心肌肥大晚期，突出表現是肌原纖維減少,相鄰細胞的肥大程度不一；心肌與間質成分的正常比例破壞；局灶性或彌散性心肌細胞壞死及纖維化造成的心肌的不均一性（heterogencity），也是心肌收縮力降低的結構基礎。157醫學資料心肌肥大晚期，突出表現是肌原纖維減少,相鄰細胞的肥大程度不一2.能量代謝障礙能量產生和儲存兩個環節都有內在缺陷（1）心肌細胞缺血心肌細胞肥大性生長超過毛細血管樹的跟進，肥大心肌中毛細血管密度降低，毛細血管間距增大，造成肥大心肌缺血、缺氧。158醫學資料2.能量代謝障礙41醫學資料（2）心肌細胞能量產生障礙心肌肥大后期使線粒體數相對減少，線粒體利用氧能力降低（3）心肌儲能減少CPK活性降低，使CP含量減少159醫學資料（2）心肌細胞能量產生障礙42醫學資料（4）收縮蛋白ATP酶活性降低肌球蛋白頭部的Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性是決定心肌收縮速率（張力發展速率及心肌縮短速率）的內在因素。肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收縮能力降低，肌球蛋白ATP酶活性降低成為肥大心肌收縮能力降低的重要原因。160醫學資料（4）收縮蛋白ATP酶活性降低43醫學資料3.興奮-收縮偶聯障礙興奮-收縮偶聯是通過胞漿內Ca2+濃度的瞬變把心肌的電活動（興奮）與機械活動（收縮）聯系起來的過程。內環境紊亂，細胞因子（TNF-α）也是通過對細胞內Ca2+瞬變的影響而發揮負性變力作用的。鈣瞬變不僅是心肌舒縮性能降低的重要機制，也是心肌對兒茶酚胺（CA）反應性降低的內在因素。161醫學資料3.興奮-收縮偶聯障礙44醫學資料（1）Ca2+內流減慢及SR釋放、攝取Ca2+能力降低SRCa2+-ATP酶減少，是SR電壓門控鈣通道及SR鈣釋放通道的減少使心肌興奮時鈣內流及鈣刺激的SR鈣釋放減慢。共同作用使興奮時Ca2+瞬變峰值降低，活化橫橋數減少而致心肌收縮能力降低。162醫學資料（1）Ca2+內流減慢及SR釋放、攝取Ca2+能力降低45（2）心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應性降低①NE耗竭酪氨酸羥化酶活性降低所致的NE合成障礙②β1-腎上腺素受體下調（即數目減少）活化腺苷酸環化酶降低③實驗性心衰動物心肌中興奮性G-蛋白（Gs）減少，抑制性G-蛋白（Gi）增多，導致AC活性降低。163醫學資料（2）心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應性降低46醫學資料（二）心肌舒張性能異常的機制心室的血液充盈量及充盈壓取決于松弛（relaxation）性能及順應性（compliance）。前者是在等容舒張期及快速充盈期，使橫橋迅速解離、復位，心肌主動伸展使心室壓迅速降低的過程。后者是在減慢充盈期及心房收縮期，由于心肌的被動伸展性能，能容納較多血液而室內壓增加幅度不大的力學性能。164醫學資料（二）心肌舒張性能異常的機制47醫學資料1.心肌的主動松弛異常（1）心肌缺血（2）心肌肥大肥大心肌SR攝取Ca2+降低，鈣瞬變時程延長，β1-腎上腺素受體下調及受磷蛋白減少，肥大心肌松弛效應的反應性降低。165醫學資料1.心肌的主動松弛異常48醫學資料（3）舒張不同步：局灶性病變可造成心室不同部位間，心肌主動伸展的啟動、速率和程度的差異，因而使心室內壓下降速率減慢。（4）心室后負荷急劇增加166醫學資料（3）舒張不同步：局灶性病變可造成心室不同部位間，心肌主動伸2.心肌的順應性降低心肌的順應性（可擴張性）與僵硬度互為倒數，順應性取決于心肌的固有僵硬度及心肌的總質量及厚度。167醫學資料2.心肌的順應性降低心肌的順應性（可擴張性）與僵硬度互（1）心肌質量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要較大的充盈壓才能使心腔容積相應增大，即僵硬度增大。（2）心肌的固有僵硬度增大：心肌纖維化，肥大心肌中的膠原含量增加，心肌缺血均可使心肌的被動彈性減低，僵硬度增大。168醫學資料（1）心肌質量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要較大的充盈壓

心力衰竭(心衰)時心臟結構和功能改變的研究已經歷了相當長的時間,直至20世紀90年代中期,已經認識到心衰發生發展的基礎是心室重構,心室重構是心衰患者發病率和死亡率的決定因素,而且不一定與病因有關。四.心力衰竭169醫學資料心力衰竭(心衰)時心臟結構和功能改變的研究已經歷了相當（一）心肌缺血時的電生理變化①靜息電位（RP）降低，傳導速度減慢缺血心肌能量不足，Na+泵活性下降，使細胞內外K+濃度差減小，RP減小，因此，AP的幅度與上升速度減小，傳導速度減慢或傳導阻滯,平臺消失。170醫學資料（一）心肌缺血時的電生理變化①靜息電位（RP）降低，傳導缺血也使Ca2+在細胞內蓄積，當[Ca2+]i增加至300nmol以上時，一種非特異性陽離子通道被激活，在缺血早期產生由Na+和K+形成的內向除極電流，可觸發早期心律失常(早期后除極)。171醫學資料54醫學資料172醫學資料55醫學資料②室顫閾降低急性冠脈缺血（結扎冠脈）的初期室顫閾值降低，在冠脈閉塞3-6min時，室顫發生率最高。173醫學資料②室顫閾降低急性冠脈缺血（結扎冠脈）的初期室顫閾值降低③ATP敏感的的K+通道（KATP）開放KATP通道在正常情況下處于關閉狀態，在心肌缺血缺氧時或代謝受抑制情況下，ATP濃度下降，當降到臨界水平以下時，KATP開放，K+外流引起動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）縮短，限制Ca2+的內流，改善供氧與耗氧的平衡。174醫學資料③ATP敏感的的K+通道（KATP）開放57醫學資料④對缺血、高鉀敏感性的變化外膜下心肌對缺血和ATP缺少比內膜下心肌敏感，APD縮短較內膜心肌明顯，在正常情況下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，復極時K+外流大，心外膜心肌的APD短于心內膜，心肌缺血使心肌內外膜的APD差值加大，導致室壁復極的離散度增大（復極過程不均一）。175醫學資料④對缺血、高鉀敏感性的變化外膜下心肌對缺血和ATP缺少比在缺血條件下，因外膜心肌細胞的Ito明顯增大，且KATP開放早，外膜心肌細胞的KATP在缺血2～5min時激活。176醫學資料在缺血條件下，因外膜心肌細胞的Ito明顯增大，且KATP開放M細胞在缺血5～15min激活，內膜下心肌細胞在缺血30min時激活，激活的幅度也是外膜下心肌細胞最大，缺血狀態下，三層心肌細胞的KATP開放時間和程度的差異是構成APD異質性的原因之一。又M細胞的IK較內外膜顯著減小，增加心室跨壁的復極離散度，導致跨壁折返的形成和心律失常的發生。177醫學資料M細胞在缺血5～15min激活，內膜下心肌細胞在缺血30（二)心衰時心肌細胞的電生理變化心力衰竭(HeartFailure，HF)指由于心臟泵血功能降低，心排出量不足，，以致動脈系統灌注不足和體(肺)靜脈淤血(充血)的一組病理生理狀態。HF是臨床上極為常見的危重病癥，是心血管疾病患者喪失勞動力及死亡的重要原因之一。178醫學資料（二)心衰時心肌細胞的電生理變化心力衰竭(HeartF參與HF發生和發展的一個重要病理生理因素是交感神經系統的過度激活和一系列神經內分泌反應。HF時一方面通過代償機制而導致過度激活，另方面可能使血管升壓素(ADH)、醛固酮、內皮素(ET)分泌增加。179醫學資料參與HF發生和發展的一個重要病理生理因素是交感神經系統的過心源性猝死最常見的原因是室性心動過速或心室顫動。因此，深入研究慢性心衰時室性心律失常發生的電生理機制。有效防止慢性心衰病人心源性猝死的發生。180醫學資料心源性猝死最常見的原因是室性心動過速或心室顫動。因此，深入研1．RP下降心衰時K+的平衡電位下降，IKI幅值顯著下降，Na+-K+泵活性下降，RP減小。181醫學資料1．RP下降64醫學資料2．APD延長心衰時Ito明顯下降，IKI及IK下降使AP終末期復極過程3相延長，APD延長。182醫學資料2．APD延長65醫學資料3.鉀通道的變化電不穩定性是心衰的一個重要特征，心衰時鉀電流下調，APD延長，尤其是Ito的下調將使復極異常，心肌復肌極異常可增加心衰時猝死的幾率。183醫學資料3.鉀通道的變化66醫學資料4.Na+-Ca2+交換增加Na+-Ca2+交換是心肌內Ca2+外流的主要機制，在人心衰和動物心衰模型中，Na+-Ca2+交換的mRNA和蛋白水平均增加，活性增加可作為心衰時肌質網鈣泵活性下降的代償，有利于心肌松弛。184醫學資料4.Na+-Ca2+交換增加67醫學資料5.Na+-K+-ATP酶的變化慢性心衰模型和人衰竭心臟中，左心室Na+-K+-ATP酶水平下降，易致心肌細胞內低鉀，胞外高鉀，從而誘發心律失常。185醫學資料5.Na+-K+-ATP酶的變化68醫學資料6.易致室性心律失常心衰發生后，反射性地使迷走神經功能降低，而交感神經興奮性增強。在短期內對心衰產生有利的效應，持久的交感興奮性過度增強對心臟將產生不利的影響。186醫學資料6.易致室性心律失常69醫學資料交感神經活性亢進，心率加快，QT間期縮短，心肌肥厚、心臟增大和心肌纖維化的存在，局部心肌QT間期縮短不同步，QTc異常增大，心肌復極不均一，心電活動不穩定，形成了折返性心動過速的電生理基礎。187醫學資料交感神經活性亢進，心率加快，QT間期縮短，心肌肥厚、心臟增大6.易致室性心律失常心衰時心肌細胞因缺血、缺氧及變性等可使整個或部分心肌，特別是不同部位、或同一部位不同心肌細胞甚至是同一心肌細胞在不同電活動周期，其膜電位水平、除極程度均可能不完全一致，這種心肌電活動的不均一性可導致各種心律失常，并有隨心肌損害加重、心功能惡化而更呈顯著的趨勢。188醫學資料6.易致室性心律失常71醫學資料牽張激活機制可能參與心臟觸發活動，導致發生室性異位搏動及其它心律失常。先天性長QT綜合征的復極鉀電流下降，說明鉀通道下調和APD延長、復極異常之間存在關系。復極離散說明心電活動不穩定性增加。189醫學資料牽張激活機制可能參與心臟觸發活動，導致發生室性異位搏動及其它心肌肥厚和心衰時APD延長是獲得性LQT綜合征的重要原因，伴隨APD延長和外向鉀電流的減弱，易于早后除極、多形性室性心動過速或尖端扭轉性心動過速、猝死的發生。190醫學資料心肌肥厚和心衰時APD延長是獲得性LQT綜合征的重要原因，伴（三）.心衰時心肌細胞興奮-收縮耦聯的變化1．電-機械耦聯(肌漿網功能)障礙①心衰心室肌細胞靜息時[Ca2+]i顯著高于正常人。②受刺激興奮時，[Ca2+]i僅輕度升高，③心舒張期[Ca2+]i下降速率遠比正常低(肌漿網回收Ca2+速率下降，復活速率下降，[Ca2+]i升高)。191醫學資料（三）.心衰時心肌細胞興奮-收縮耦聯的變化74醫學資料2.鈣調蛋白的變化心衰時興奮-收縮耦聯發生障礙主要在于與鈣平衡相關的蛋白密度和功能發生了改變。（1）鈣釋放通道（ryanodinereceptor，RyR）心衰時內流的鈣誘發肌質網釋放鈣效應下降，導致鈣瞬變延長，心肌收縮時