內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12

一、靶向治療藥物概述腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20232一、靶向治療藥物概述腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29手術(shù)局部治療，射頻，介入放療局部殺滅快速分化的腫瘤細胞化療細胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑免疫治療激發(fā)機體特異性免疫應答腫瘤的主要治療方式腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20233手術(shù)放療化療細胞毒藥物靶向治療免疫治療腫瘤的主要治療方式

1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準了19個此類新型藥物，而同期在美獲準上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202341997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于不同抗腫瘤藥物作用機制腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20235不同抗腫瘤藥物作用機制腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷耐藥

療效達到平臺

某些腫瘤治療困難

毒副反應明顯

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20236傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/

1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效，毒性更低對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202371234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效，毒性更低對腫靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20238靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細胞靶向分子靶向只針對某種類別的腫瘤細胞，藥物或制劑進入體內(nèi)后可選擇性地與這類細胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細胞，如I131、希羅達、脂質(zhì)體阿霉素等。針對腫瘤細胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療（阻斷癌細胞信號傳導通路中某一個分子靶點），抑制腫瘤細胞生長的方法。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20239靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，分子靶向治療

在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞上的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202310分子靶向治療在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標本中重復檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202311具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202312腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/202212人類腫瘤的EGFR表達情況

腫瘤高EGFR表達:非小細胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達通常與以下有關(guān):

浸潤

轉(zhuǎn)移疾病晚期預后差對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202313人類腫瘤的EGFR表達情況腫瘤高EGFR表達:高表達通常理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202314理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合腫瘤分子靶向藥物臨

二、靶向藥物分類及代表藥物簡介腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202315二、靶向藥物分類及代表藥物簡介腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202316（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準腫瘤分子靶向藥FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細胞白血病貝伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202317FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202318目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202319目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床應用進

1986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預防器官移植術(shù)后急性排異反應。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023201986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(m單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應的風險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白。抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202321單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛單克隆抗體的結(jié)構(gòu)腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202322單克隆抗體的結(jié)構(gòu)腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/20單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細胞，通過直接的抗原-抗體反應導致細胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202323單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細胞的競爭作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202324單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；腫瘤分子單克隆抗體抗腫瘤機制

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202325單克隆抗體抗腫瘤機制

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應，導致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴重過敏反應和其他不良反應；2）實體瘤的細胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴；4）腫瘤細胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表著治愈腫瘤。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202326單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后

（二）、代表藥物臨床應用腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202327（二）、代表藥物臨床應用腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202328

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個應用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體介導的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202329利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個應用于臨復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202330復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽汀）-抗HER-2單克隆抗體腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202331曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽汀）腫瘤1）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023321）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；臨床適應癥腫瘤分子

2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023332004年2月26日上市，是一種表皮生長（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202334（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替

2.小分子酪氨酸激酶抑制劑1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023352.小分子酪氨酸激酶抑制劑1980年，Hunter等首次發(fā)

細胞中信號轉(zhuǎn)導是一個復雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應之間的聯(lián)系存在多種途徑。單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202336細胞中信號轉(zhuǎn)導是一個復雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上

2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023372001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療B伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應用前伊馬替尼阻斷ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導通路受抑制細胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分c-kit的配體為干細胞生長因子

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202338伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導通路的活化c-Kit受體臨床適應癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202339臨床適應癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(2002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202340吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）腫瘤分子靶向藥物臨床臨床適應癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。3）吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療。基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202341臨床適應癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺病例28歲,男,不吸煙病史:咳血痰,痰和肺泡灌洗液細胞學診斷腺癌既往治療方案：

－健擇+順鉑*2,PD吉非替尼靶向治療

250mgQD。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202342病例28歲,男,不吸煙腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12治療前后CT比較pre（04-10-19）28d（04-11-11）90d（04-12-1）腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202343治療前后CT比較pre（04-10-19）28d（04-11注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202344注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202345索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年1治療不能手術(shù)的晚期腎細胞癌。治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202346臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/20224

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202347腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/2022473、抗腫瘤血管生成藥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023483、抗腫瘤血管生成藥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/

上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202349上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202350經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FD血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細分裂中的內(nèi)皮細胞腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202351血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基

目前認為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細胞存活與分裂的潛在誘導者，被認為是目前作用最強的促血管內(nèi)皮細胞分裂原形成因子，其表達水平增加提示患者預后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202352目前認為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(血管生成的“開關(guān)”腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202353血管生成的“開關(guān)”腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/2作用機制1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正常化。一項關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導致了腫瘤細胞凋亡增加據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細胞對后續(xù)的細胞毒治療變得更敏感。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202354作用機制1）其消除促血管形成因子作用；腫瘤分子靶向藥物臨床應抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競爭結(jié)合VEGF受體細胞外區(qū)的單抗；對抗細胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對VEGFR細胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。3)針對血管基底膜和細胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物．如沙利度胺。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202355抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競

骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢針對性強不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜較廣腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202356骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢針對性強不易產(chǎn)生耐藥抗瘤抗血管生成藥的缺點難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應；最佳用藥時間和劑量尚未確定；治療獲益時間短暫；有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202357抗血管生成藥的缺點難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；腫瘤分子

代表藥物臨床應用腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202358代表藥物臨床應用腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/2貝伐單抗是第一個FDA批準進入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標準化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時與標準化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯汀）可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202359貝伐單抗是第一個FDA批準進入臨床的抗血管生成靶向制劑。貝伐血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵驅(qū)動因素VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin1.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.2.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.4.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.5.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.6.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.7.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202360血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵驅(qū)動因素VEGFVEGFVEGFVE貝伐單抗作用機制腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202361貝伐單抗作用機制腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/201）2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國FDA批準將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進展、復發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023621）2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-F用藥注意事項最嚴重的不良反應為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴重不良反應(NCI-CTC3-4級)為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。貝伐單抗應在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202363用藥注意事項最嚴重的不良反應為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。作用機制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導的多重內(nèi)藥，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

重組人血管內(nèi)皮抑素（rh-endostatin，恩度）腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202364恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，20臨床適應癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ／Ⅳ期非小細胞肺癌患者。臨床實踐中，還應用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202365臨床適應癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ／Ⅳ期非小細注意事項在臨床使用時，應注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴重心臟病或病史者應慎用，使用過程中應定期進行心電檢測。常見的藥物不良反應主要有心臟不良反應，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。過敏反應表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應為可逆，暫停使用藥物后可緩解。

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202366注意事項在臨床使用時，應注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物

三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202367三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1

1.需持續(xù)用藥，易復發(fā)進展

用于CML，有效期較長，但停藥復發(fā)伊馬替尼用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個月失效厄洛替尼片中位有效時間8個月。所有靶向藥物，緩解時間有限。

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202368

1.需持續(xù)用藥，易復發(fā)進展

用于C2.價格昂貴每月花費在2-10萬之間。研發(fā)代價高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機率是百萬分之三～百萬分之零點零三。銷售價格高：吉非替尼0.25mg*10片/合5260元/合

重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg/支1066元/支厄羅替尼150mg*30粒/瓶19800元/瓶貝伐單抗400mg:16ml/盒30000元

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023692.價格昂貴每月花費在2-10萬之間。腫瘤分子靶向藥物臨床應3.毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞。靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應。此外，靶向抗腫瘤藥物長期應用對機體的影響也不容忽視。已有報道，吉非替尼長期應用可致傷口愈合困難；厄羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導致B淋巴細胞功能低下，甚至影響體液免疫功能腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023703.毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞。腫瘤分子靶向4.分子靶標策略分子靶標策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個機體對疾病和藥物的作用。針對某一分子為靶標而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標策略忽略了藥物靶標除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023714.分子靶標策略分子靶標策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中5.靶點相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細胞肺癌治療的四個國際大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結(jié)果而告終，完全不能增加化療藥物的療效。Bevacizumab 增加嚴重的肺出血發(fā)生幾率腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023725.靶點相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGF

四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202373四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測腫瘤分子靶向藥物臨床應用腫瘤分子靶向診療基本程序取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細胞等。檢測,確定腫瘤靶位用藥治療分子靶點檢測腫瘤標志物腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202374腫瘤分子靶向診療基本程序取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、分子靶點檢測方法免疫組織化學(IHC)熒光原位雜交(FISH)顯色原位雜交(CISH)Southern印記雜交(Southernblot)PT-PCR，RealtimePCR等腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202375分子靶點檢測方法免疫組織化學(IHC)腫瘤分子靶向藥物臨床應

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202376腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/202276非小細胞肺癌的靶點與靶向藥物靶向藥物靶點陽性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼EGFREGFR(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）ALK、ROS1、METALK(5%)ROS1(1%)MET(待測)注：1.EGFR基因外顯子20的T790突變，以及外顯子20插入突變可導致耐藥，這部分患者不可從靶向治療中獲益。2.盡管ALK和ROS1陽性率只有5%和1%，但是肺癌患者數(shù)量龐大，亦不可忽略此部分可受益患者。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202377非小細胞肺癌的靶點與靶向藥物靶向藥物靶點陽性率易瑞沙（吉非替結(jié)直腸癌的靶點與靶向藥物靶向藥物靶點突變率愛必妥（西妥昔單抗）、

維克替比

（帕尼單抗）KRAS/NRAS、BRAFKRAS（40%）NRAS(5%)BRAF(10%)小結(jié)1.所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應進行RAS基因檢測（KRAS和NRAS）。至少進行KRAS基因第2號外顯子檢測，只要有可能，專家推薦進行KRAS其他外顯子及NRAS基因檢測。只要有RAS基因突變，西妥昔單抗及帕尼單抗就不再適用于此類患者的治療。2.檢測可采用福爾馬林固定、石蠟包埋的組織標本。所取組織可以是原發(fā)結(jié)直腸癌組織和/或轉(zhuǎn)移灶。有文獻報道兩種標本的KRAS和NRAS突變情況相似。3.具有V600EBRAF突變的患者，似乎預后更差。目前有限的資料提示，患者存在V600E突變時，一線治療進展后使用抗EGFR單抗治療是無效的。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202378結(jié)直腸癌的靶點與靶向藥物靶向藥物靶點突變率愛必妥（西妥昔單抗腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202379腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/202279乳腺癌新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術(shù))姑息/挽救性治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療晚期(復發(fā)或轉(zhuǎn)移)手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線分子靶向治療在乳腺癌各期治療中的地位腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202380乳腺癌新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期姑息/挽救性治療放乳腺癌靶點與分子檢測意義分子標記物檢測意義HER-2HER-2基因擴增陽性的乳腺癌患者可以從曲妥珠單抗（赫賽丁）的治療中獲益。TOP2ATOP2A基因擴增/表達是蒽環(huán)類藥物選擇及療效預測的獨立指標。TOP2A擴增的乳腺癌對含蒽環(huán)類方案化療更敏感。BRCA1/2BRCA1/2基因突變與家族性乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān)，對乳腺癌的預防和早期診斷具有重要意義。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202381乳腺癌靶點與分子檢測意義分子標記物檢測意義HER-2HER-胃癌

HER2表達情況與胃癌患者的預后之間的關(guān)系仍不明確。

一些研究顯示HER2-neu陽性患者預后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，HER2表達與患者生存沒有相關(guān)性。

HER2表達情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進展期或晚期胃癌患者的治療。所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時要行HER2檢測。

研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中的標準治療地位。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202382胃癌HER2表達情況與胃癌患者的預后之間的關(guān)系仍不明確

Thankyouforyourattention！

謝謝聆聽！腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202383Thankyouforyourattention！內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202384內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12

一、靶向治療藥物概述腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202385一、靶向治療藥物概述腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29手術(shù)局部治療，射頻，介入放療局部殺滅快速分化的腫瘤細胞化療細胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑免疫治療激發(fā)機體特異性免疫應答腫瘤的主要治療方式腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202386手術(shù)放療化療細胞毒藥物靶向治療免疫治療腫瘤的主要治療方式

1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準了19個此類新型藥物，而同期在美獲準上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023871997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于不同抗腫瘤藥物作用機制腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202388不同抗腫瘤藥物作用機制腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷耐藥

療效達到平臺

某些腫瘤治療困難

毒副反應明顯

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202389傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/

1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效，毒性更低對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023901234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效，毒性更低對腫靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202391靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細胞靶向分子靶向只針對某種類別的腫瘤細胞，藥物或制劑進入體內(nèi)后可選擇性地與這類細胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細胞，如I131、希羅達、脂質(zhì)體阿霉素等。針對腫瘤細胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療（阻斷癌細胞信號傳導通路中某一個分子靶點），抑制腫瘤細胞生長的方法。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202392靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，分子靶向治療

在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞上的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202393分子靶向治療在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標本中重復檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202394具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202395腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/202212人類腫瘤的EGFR表達情況

腫瘤高EGFR表達:非小細胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達通常與以下有關(guān):

浸潤

轉(zhuǎn)移疾病晚期預后差對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202396人類腫瘤的EGFR表達情況腫瘤高EGFR表達:高表達通常理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202397理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合腫瘤分子靶向藥物臨

二、靶向藥物分類及代表藥物簡介腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202398二、靶向藥物分類及代表藥物簡介腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/202399（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準腫瘤分子靶向藥FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細胞白血病貝伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023100FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023101目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023102目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床應用進

1986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預防器官移植術(shù)后急性排異反應。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231031986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(m單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應的風險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白。抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023104單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛單克隆抗體的結(jié)構(gòu)腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023105單克隆抗體的結(jié)構(gòu)腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/20單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細胞，通過直接的抗原-抗體反應導致細胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023106單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細胞的競爭作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023107單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；腫瘤分子單克隆抗體抗腫瘤機制

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023108單克隆抗體抗腫瘤機制

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應，導致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴重過敏反應和其他不良反應；2）實體瘤的細胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴；4）腫瘤細胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表著治愈腫瘤。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023109單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后

（二）、代表藥物臨床應用腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023110（二）、代表藥物臨床應用腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023111

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個應用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體介導的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023112利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個應用于臨復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023113復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽汀）-抗HER-2單克隆抗體腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023114曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽汀）腫瘤1）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231151）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；臨床適應癥腫瘤分子

2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231162004年2月26日上市，是一種表皮生長（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023117（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替

2.小分子酪氨酸激酶抑制劑1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231182.小分子酪氨酸激酶抑制劑1980年，Hunter等首次發(fā)

細胞中信號轉(zhuǎn)導是一個復雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應之間的聯(lián)系存在多種途徑。單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023119細胞中信號轉(zhuǎn)導是一個復雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上

2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231202001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療B伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應用前伊馬替尼阻斷ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導通路受抑制細胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分c-kit的配體為干細胞生長因子

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023121伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導通路的活化c-Kit受體臨床適應癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023122臨床適應癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(2002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023123吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）腫瘤分子靶向藥物臨床臨床適應癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。3）吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療。基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023124臨床適應癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺病例28歲,男,不吸煙病史:咳血痰,痰和肺泡灌洗液細胞學診斷腺癌既往治療方案：

－健擇+順鉑*2,PD吉非替尼靶向治療

250mgQD。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023125病例28歲,男,不吸煙腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12治療前后CT比較pre（04-10-19）28d（04-11-11）90d（04-12-1）腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023126治療前后CT比較pre（04-10-19）28d（04-11注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023127注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023128索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年1治療不能手術(shù)的晚期腎細胞癌。治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023129臨床適應癥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/20224

腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023130腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/2022473、抗腫瘤血管生成藥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/20231313、抗腫瘤血管生成藥腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展12/29/

上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023132上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023133經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FD血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細分裂中的內(nèi)皮細胞腫瘤分子靶向藥物臨床應用進展1/5/2023134血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基

目前認為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細胞存活與分裂的潛在誘導者，被認為是目前作用最強的促血管內(nèi)皮細