第三章滅菌制劑與無菌制劑（12學時）第一節概述滅菌與無菌制劑：主要是指直接注入人體或直接接觸創傷面、粘膜等的制劑。特點：①直接作用于人體無正常防護系統的部位②使用前必須保證處于無菌狀態③生產和貯存時,對設備、人員及環境均有特殊要求.滅菌：指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段。防腐與消毒：防腐是抑制微生物的生長與繁殖，而消毒是殺滅或除去病原微生物。無菌制劑種類：主要是注射用、眼用、植入型、創面用、手術用等劑型。滅菌目的：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩定性，保證制劑的臨床療效。滅菌法分類：火焰滅菌法干熱滅菌法干熱空氣滅菌法熱滅菌法熱壓滅菌法濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌法煮沸滅菌法物理滅菌法低溫間歇滅菌法輻射滅菌法射線滅菌法紫外線滅菌法滅菌方法微波滅菌法濾過除菌法氣體滅菌法化學滅菌法藥液滅菌法7、滅菌法的比較滅菌法特點適用性干熱滅菌法熱穿透力弱溫度高、時間長火焰：物品與用具干熱空氣：耐高溫玻璃與金屬制品及藥品濕熱滅菌法（臥式熱壓滅菌柜）穿透力強，滅菌效率高，應用最廣、可靠耐高溫高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃、金屬、瓷容器、橡膠塞、膜過濾器等輻射滅菌法溫度低、穿透力強特殊藥品、植入劑、醫療器械滅菌紫外線滅菌法不能透入溶液或固體物質，普通玻璃亦可吸收紫外線一般用于空間滅菌安瓿中藥物不能用此法濾過滅菌法屬于機械除菌方法對熱不穩定的藥物溶液、氣體、水等物品滅菌化學滅菌法不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效主要用于環境滅菌和器具、設施、設備滅菌氣體滅菌法環氧乙烷、甲醛、臭氧等適用于對熱敏感的固體藥物、塑料容器、橡膠。室內空氣滅菌藥液法0.1-0.2%苯扎溴銨皮膚、器具、操作臺滅菌影響濕熱滅菌效果的因素①微生物種類和數量：芽孢＞繁殖體＞衰老體，且初始菌數愈少，滅菌時間愈短。②藥物的性質--是否穩定③蒸汽的性質：濕飽和蒸汽——含水,穿透力差；飽和蒸汽——含熱量高、穿透力強、滅菌效力高；過熱蒸汽——溫度高,穿透力差。④介質的性質——介質中營養物質：營養物質越豐富，微生物抗熱性越強——介質PH值的影響：微生物耐熱性強度為中性環境＞堿性環境＞酸性環

9、滅菌參數D值：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%所需的滅菌時間,符合一級動力學過程。D值適用于熱壓滅菌、化學滅菌與輻射滅菌Z值：滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度.或在相同時間內，殺滅99%的微生物所需要的提高的溫度。對于熱滅菌，提高溫度效果更明顯。F值：常用于干熱滅菌。F0值：把所有溫度下滅菌效果都轉化成121℃下滅菌的等效值。因此稱F0為標準滅菌時間。目前F0應用僅限于熱壓滅菌。意義：反映標準滅菌效力。一般要求過度滅菌，例如規定F0值為8min，實際操作應控制在12min空氣凈化技術高效空氣凈化系統采用三級過濾裝置：初效過濾—中效過濾—高效過濾潔凈室的設計：①一般分生產區、控制區（10萬級）、潔凈區（1萬級）、無菌區（100級）②潔凈室必須保持正壓③潔凈室氣流形式：層流用于100級區，亂流1000級以上。潔凈室空氣凈化一般采用空氣過濾法，分為表面過濾和深層過濾，過濾機理有攔截和吸附。空氣過濾器種類：板式、契式、袋式和折疊式空氣過濾器。注射劑注射劑：指專供注入機體內的一種制劑。包括溶液、乳濁液、混懸液及無菌粉末等類型。注射劑由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器所組成。2、特點：①藥效迅速作用可靠②適用于不宜口服的藥③適用于不能口服給藥的病人④可以產生局部定位作用⑤使用不便且注射疼痛⑥制造過程復雜⑦安全性差質量要求：無菌、無熱原、澄明度、安全性（無溶血性無刺激性）、滲透壓（等滲或高滲）、PH（一般為4-9）、穩定性、降壓物質注射劑組成：注射用原輔料：必須符合《中國藥典》或國家藥品質量標準純化水：將原水經蒸餾、離子交換、等技術處理后的藥用水注射用水注射用水：將純化水經蒸餾所得的無熱原水滅菌注射用水：經滅菌后的注射用水注射用溶劑注射用油：植物油、油酸乙酯等，油性注射劑只供肌肉注射注射用油質量評價指標：碘值、皂化值、酸值其它非水溶劑：與水混合使用，增加藥物的穩定性和溶解度常用：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺主要附加劑防氧化劑：VC、亞硫酸鈉、EDTA-2Na、通惰性氣體（增加溶解性等滲調節劑：NaCl、葡萄糖和穩定性，減抑菌劑：三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金類、苯甲醇少疼痛和抑菌）局部止痛劑（麻醉劑）：三氯叔丁醇（0.3~0.5%）、鹽酸普魯卡因PH調節劑：酸、堿、緩沖液等滲與等張調節等滲溶液：指滲透壓與血漿相等的溶液，屬物理化學概念。如：0.9%氯化鈉、5%葡萄糖等張溶液：指與紅細胞膜張力相等的溶液，屬生物學概念。一般要求注射劑等滲或高滲，否則易產生刺激性或溶血，但脊髓腔內注射必須調至等滲！等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。等滲調節：冰點降低數據法、氯化鈉等滲當量法（課本P71-72，計算要求掌握）等張調節：加入葡萄糖、氯化鈉等調節成等張。注射劑的制備生產總流程：注射用水制備、安瓿的前處理、注射液的配制、成品的制備四部分組成。2、注射用水制備：原水處理（離子交換法、反滲透法）和蒸餾（如塔式和多效蒸餾水器）熱原：注射后能引起人體特殊致熱反應的物質。是微生物的一種內毒素。四大性質：耐熱性、過濾性、水溶性、不揮發性器具：高溫法、酸堿法去除熱原方法配制溶液過程：活性炭吸附、超濾法、離子交換法、反滲透法等注射用水：蒸餾法注射劑制備1）原輔料的準備：原輔料必須符合藥典所規定的各項雜質檢查與含量限度。投藥量計算：2）注射劑的容器和處理方法：安瓿檢查項目：外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩定性，耐酸堿性和中性檢查。安瓿洗滌：甩水洗滌法、超聲波洗滌法等，最后的洗滌用水應是新鮮注射用水！安瓿干燥與滅菌：電熱紅外線隧道式自動干燥滅菌機（可防止污染）3）注射液的配制與過濾配制用具的選擇與處理：大量生產用夾層配液鍋；配濃鹽溶液不宜選不銹鋼容器，配需加熱藥液不宜選塑料容器；臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。配制方法：濃配法和稀配法注射液的過濾：主要靠介質的攔截作用。過濾裝置：垂熔玻璃器、砂濾棒、微孔濾膜濾器、板框壓濾機、鈦濾器等4）注射液的灌封：封口有拉封和頂封兩種，拉封對藥液影響小灌封過程可能出現的問題及原因：課本P83-845）注射液的滅菌與檢漏：滅菌操作按滅菌效果F0大于8進行驗證。檢漏：真空、色水。注射劑的質量檢查澄明度檢查、熱原檢查（家兔法）、無菌檢查、其它檢查注射劑處方與制備工藝課本P85的例題1和例題2要熟悉7、冷凍干燥技術定義：把含有大量水分的物料預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產品的一種技術。冷凍真空干燥機簡稱凍干機，制冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統四個主要部分組成。冷凍干燥工藝：測定產品低共熔點——預凍——升華干燥——再干燥注射用冷凍干燥制品的優點：①產品質地疏松，加水迅速溶解②避免藥物因高溫分解，適用于對熱敏感的藥物③含水量低，適用于在水中不穩定的藥物④產品劑量準確，外觀優良。輸液定義：指由靜脈滴注輸入人體內的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液。分類：電解質輸液，用于補充體內水分、電解質，糾正酸堿平衡等。營養輸液，用于不能口服吸收營養的患者。膠體輸液：用于調節體內滲透壓。含藥輸液：含有治療藥物的輸液。質量要求高：①無菌無熱原②pH值4～9范圍③滲透壓應為等滲或偏高滲④不得添加任何抑菌劑⑤澄明度應符合要求⑥使用安全，不引起血象變化，無過敏反應，不損害肝腎。輸液的制備：1）輸液容器及其它包裝材料質量要求和處理：玻璃輸液瓶、塑料瓶、塑料袋、橡膠塞等2）輸液的配制：多用濃配法，采用新鮮無熱原的注射用水。3）輸液的濾過：加壓三級濾過裝置4）輸液的灌封：潔凈度100級或局部100級5）輸液的滅菌：從配制到滅菌不超過4h。塑料袋裝輸液滅菌條件為109℃、45min。輸液在生產過程中主要存在的問題及解決辦法：1）澄明度與不溶性微粒的問題原因：原輔料質量問題、橡膠塞與輸液容器質量問題、工藝操作中的問題、醫院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題解決辦法：安裝終端過濾器2）熱原反應解決：盡量使用全套或一次性輸液器，能為使用過程中解決熱原污染創造有利條件3）染菌解決：盡量減少制備過程中的污染，嚴格滅菌條件，嚴密包裝第五節注射用無菌粉末定義：指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。適合于抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品。“注射用XXX”一定是指無菌粉末，eg：注射用青霉素第六節眼用制劑1、質量要求：無菌、澄明度、pH值、滲透壓、粘度，對熱原無要求（與注射劑的區別）。2、眼用液體制劑附加劑：PH調節劑、等滲調節劑、粘度調節劑、抑菌劑、穩定劑增溶劑等。第七章氣霧劑、噴霧劑與粉針劑（2學時）（重點掌握氣霧劑，注意噴霧劑與氣霧劑的區別）第一節概述氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑：是藥物經特殊給藥裝置給藥后，藥物進入呼吸道深部，腔道粘膜或皮膚發揮全身或局部作用的一種給藥系統。氣霧劑——拋射劑；噴霧劑——手動機械泵或壓縮氣體；粉霧劑——霧化裝置第二節氣霧劑1、氣霧劑：藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統的耐壓容器中，使用時借拋射劑的壓力定量或非定量將內容物呈霧狀（氣溶膠）噴出的劑型。氣霧劑的特點：優點：①具有速效和定位作用②增加藥物穩定性③使用方便，藥物可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用④可定量閥門準確控制劑量缺點：①需要特殊生產設備，成本高②有致冷效應，多次使用受傷皮膚可引起不適與刺激③氟氯烷烴類拋射劑可致敏心臟，不適用于心臟病患者④破壞臭氧層氣霧劑分類：按分散系統：溶液型、混懸型（又稱粉末氣霧劑）、乳劑型（O/W型又稱泡沫氣霧劑）按氣霧劑組成：二相氣霧劑（一般指溶液型氣霧劑），三相氣霧劑（混懸性、乳劑型）按醫療用途：呼吸道吸入用氣霧劑、皮膚和粘膜用氣霧劑、空間消毒用氣霧劑氣霧劑的組成：拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器、閥門系統一)拋射劑1）作用：噴射藥物的動力、藥物的溶劑2）要求：沸點低、蒸汽壓高、無毒無致敏無刺激、不易燃易爆、無色無臭無味3）分類：氟氯烷烴類（CFC）、碳氫化合物（丙烷）、壓縮氣體（CO2、N2）二）藥物與附加劑：附加劑有附加溶媒、潤濕劑、乳化劑、穩定劑、防腐劑等三）耐壓容器玻璃容器：化學性質穩定，但耐壓和耐撞擊性差。措施：一般外裹塑料防護層金屬容器：耐壓性強，化學穩定性差。措施：內涂聚乙烯或環氧樹脂四）閥門系統七個部件：封帽、閥桿、橡膠封圈、彈簧、定量杯、浸入管、推動鈕5、氣霧劑的制備一）氣霧劑的處方類型溶液型氣霧劑：藥物溶于拋射劑，常加入潛溶劑，噴出物霧化完全混懸型氣霧劑：非均相體系，拋射劑用量大，常加助懸劑和穩定劑噴出物為較大的粉末粒子，又稱粉末氣霧劑含水量要低，水分含量應在0.03%以下，否則微粒易聚結注意藥物粒度極小，應在5微米以下調節拋射劑和混懸固體密度，盡量使兩者密度相等乳劑型氣霧劑：非均相，需加入乳化劑，噴出物為泡沫（又稱泡沫氣霧劑）二）氣霧劑的制備工藝，一般流程如下：容器、閥門系統處理與裝配藥物的配制與分裝拋射劑的填充（壓灌法、冷灌法）三）氣霧劑的質量評定安全、漏氣檢查，噴射速度和噴出總量檢查（非定量閥門）噴射總撳次與噴射主藥含量檢查（定量閥門），噴出物粒度大小測定（三相氣霧劑）噴霧劑與粉霧劑噴霧劑：不含拋射劑，借助手動泵或壓縮氣體壓力，將內容物以霧狀等形態釋出的制劑。噴霧劑多用于舌下、鼻腔黏膜給藥，不適用于肺部吸入。吸入粉霧劑：采用特制的干粉吸入裝置使微粉化固體藥物以粉霧形式釋出，由患者主動吸入肺部的制劑。第八章浸出技術與中藥制劑（6學時）第一節概述1、中藥制劑：凡以中藥材為原料制備的各類制劑稱為中藥制劑。2、全部浸出制劑都是中藥制劑，大部分中藥制劑是浸出制劑。3、常用浸出制劑的種類：水浸出制劑：湯劑、口服液劑…含醇浸出制劑：酊劑、酒劑、流浸膏劑…含糖浸出制劑：糖漿劑、煎膏劑…精制浸出制劑：注射劑、噴霧劑、提純片…藥材的成分：有效成分、輔助成分、無效成分廣義的“有效成分”——有效成分+輔助成分。有效成分與無效成分是相對的！浸出制劑的特點：①發揮多成分綜合作用的特點②作用緩和持久，毒副作用小③減小了服用量④部分浸出制劑可作其他制劑的原料中藥劑型改革必須堅持的原則：一、堅持中醫中藥理論體系，突出中醫藥的特點二、提高療效，改革后的中藥新劑型，必須比原有劑型在療效上保持或有所提高浸出操作與設備藥材品質檢查：來源與品種鑒定、有效成分測定、含水量測定特殊藥材的粉碎（P218）—藥物的晶型：極性晶型、非極性晶型、非晶型物質—易吸潮、易風化的藥物—貴重藥及刺激性藥物（單獨粉碎）—方中性質及硬度相似的藥物（混合粉碎）—粘性、糊狀藥物：含糖、樹脂、粘液質多用串研法，脂肪油多用串油法—藥物要求細度高，或刺激性毒性較大者（濕法粉碎）3、浸出的過程（實質：溶質由藥材固相轉移到液相中的傳質過程）一）浸潤、滲透過程浸潤：溶劑附著于藥材粒子表面；滲透：溶劑進入組織細胞內部影響因素：溶劑與藥材粒子間的界面張力、溶劑極性、壓力二）解吸、溶解過程解吸：成分與藥材內其它物質間的吸附作用解除條件：相似相容—溶劑對有效成分有足夠親和力三）擴散過程細胞內高濃度液體向外擴散，細胞外純溶液向細胞內擴散，至濃度平衡。條件：細胞內外濃度差（滲透壓差）影響因素：滲透壓差、藥材粉碎度、提取溫度、溶劑粘度、浸出成分的分子大小四）溶劑的置換過程方法：攪拌、更換浸出溶劑和流動溶劑影響浸出的因素（重點掌握）i）浸出溶劑：包括溶劑的種類、用量、浸出輔助劑的應用主要影響浸潤滲透階段和溶解階段根據有效成分性質使用浸出溶劑水：較好的溶解性能，但選擇性差，提取液難濾過，易霉變，成分可能水解乙醇：能延緩藥物水解（含量＞40%），防腐（含量＞20%），比熱小ii）藥材的粉碎程度：主要影響滲透與擴散階段，粉碎需要有適當的限度！iii）浸出溫度：影響滲透、解吸、溶解、擴散等各個階段過高—熱敏、揮發性成分損失；無效物質浸出量增加iiii）濃度梯度：主要影響擴散階段，可用攪拌、更換溶劑等方法來增加濃度差iiiii）浸出壓力：提高浸出壓力有利于加快浸潤過程，但要控制好加壓持續時間常用浸出方法方法優點缺點適用性備注煎煮法提取成分較多雜質多，易霉敗耐濕耐熱的水溶性成分水作溶劑，需加熱煮沸浸漬法避免大量無效成分浸出需時長，效率低①粘性大、無組織結構②新鮮、易膨脹③熱不穩定藥物常溫或溫熱，溶劑多為乙醇滲漉法動態浸出效率高需時長，不宜用水作溶劑①貴重藥毒性藥②有效成分含量低③粘性小，有組織結構④在溶劑中不易膨脹大孔樹脂吸附法略選擇性吸附超臨界流體提取法提取和蒸餾雙重作用常用CO2浸出工藝及設備1）單級浸出工藝與間歇式提取器單級浸出：藥材與溶劑一次性加入提取器，提取完成后放出浸出液并排除藥渣間歇式提取器：可用水、醇作提取溶劑，可提取揮發油。2）多級浸出工藝：將溶劑分成多份分別浸出，或將藥材分多份連續動態浸出。優點：有效的保持濃度梯度，提高浸出效率。3）連續逆流浸出工藝7、浸出液的蒸發與干燥蒸發的類型：沸騰蒸發—蒸發溫度為沸點，分為常壓蒸發和減壓蒸發自然蒸發—蒸發溫度低于沸點蒸發器的效率常以生產強度U來表示，即單位時間單位傳熱面積上所蒸發的溶劑或水量。干燥方法：常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥第三節常用的浸出制劑1、湯劑：將中藥材用水煎煮，去渣取汁制成的液體劑型，可供內服或外用。2、酒劑：藥材用蒸餾酒浸取而得的澄明制劑，內服或外用。允許有少量輕搖即散的沉淀。3、酊劑：藥材用規定濃度的乙醇溶解、稀釋或浸出而得的澄明液體制劑。質量要求：每100ml相當原藥物20g（劇毒藥為10g），澄明，含醇量流浸膏：藥材用適宜的溶劑提取，蒸去部分溶劑，調整濃度至規定標準而成的液體制劑。浸膏劑為固體制劑。除另有規定外，流浸膏每1ml相當于原藥材1g，浸膏劑1g相當于原藥材2~5g。制劑的穩定性（5學時）第一、二節概述反應級數：反應物濃度與反應速率之間的關系。一級反應：反應速率與反應物濃度的一次方成正比的反應。r=-dc/dt=kc以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303溫度對反應速率的影響：阿倫尼烏斯經驗公式k=Ae-E/RT或lgk=E/2.303RT+lgA制劑穩定性預測經典恒溫法，根據阿倫尼烏斯方程，在系列溫度下實驗，計算不同k值第三節制劑中藥物化學降解途徑水解：酯類藥物的水解、酰胺類藥物水解、其它類藥物水解；影響因素：溶劑、PH值、溫度氧化：過程復雜、氧化、光化分解、水解等過程同時存在；酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化其它降解反應：異構化（包括光學異構和幾何異構），聚合，脫羧藥物制劑穩定性影響因素及穩定化方法1、穩定性影響處方因素：PH值、廣義酸堿催化的影響、溶劑的影響、表面活性劑的影響、離子強度、處方中基質或賦形劑外界因素：溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等藥物制劑穩定化的方法（一）改進藥物制劑或生產工藝1）制成固體制劑（首選）2）制成微囊或包合物3）采用粉末直接鴉片或包衣工具。（二）制成難溶性鹽（三）制成復合物（四）制成前體藥物藥物穩定性的實驗方法基本要求：穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗影響因素試驗用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗用三批供試品進行。原料藥的穩定性試驗影響因素試驗：高溫試驗、高濕度試驗、強光照射試驗加速試驗：超長的條件下進行長期試驗：接近藥品的實際貯存條件下進行，目的是為制定藥物的有效期提供依據。藥物制劑的穩定性試驗：加速試驗、長期試驗藥物制劑的設計（1學時）制劑設計的基本原則：安全性、有效性、可控性、穩定性、順應性給藥途徑和劑型的確定依據：臨床用藥的目的、藥物的理化性質處方前工作的主要內容是：①獲取新藥的相關理化參數②測定其動力學特征③測定與處方有關的物理性質④測定新藥與各種有關輔料間的相互租用申報新制劑研究得主要內容（一）處方和制備工藝（二）穩定性研究（三）溶出度或釋放度（四）生物等效性實驗十六章制劑新技術（6學時）第一節固體分散體制備技術1、固體分散體制備技術：將難溶性藥物高度分散在固體材料中，形成固體分散體的新技術。2、載體材料聚乙二醇類（PEG）聚維酮類（PVP）纖維素類水溶性表面活性劑類難溶性/腸溶性聚丙烯酸樹脂類有機酸類、糖類、醇類纖維素衍生物類HPMC、HPC固體分散體的類型（決定因素：藥物與輔料的性質和比例，制備方法）簡單低共熔混合物——藥物以微晶形式分散在載體材料中固態溶液——以分子狀態均勻分散共沉淀物——非結晶性無定形物，載體材料為多羥基化合物制備方法一）熔融法：藥物+載體熔融迅速冷卻放置變脆關鍵：須由高溫迅速冷卻，以達到高的過飽和狀態，便得到高度分散的藥物優點：簡便經濟；適用于熱穩定藥物；適用于熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料二）溶劑法（共沉淀法）：藥物+載體溶于有機溶劑揮去溶劑共沉淀物干燥優點：適用于熱不穩定或易揮發的藥物，適用于熔點高、易溶于有機溶劑的載體材料三）溶劑—熔融法適用于液態藥物，只適用于劑量小于50mg的藥物，適用于熔融法的載體材料均可四）溶劑—噴霧（冷凍）干燥法：適用于對熱不穩定的藥物五）研磨法：不需要加溶劑，適用于小劑量藥物速釋與緩釋原理速釋原理：藥物的高度分散狀態有利于速釋，載體材料對藥物溶出的促進作用。緩釋原理：載體的溶解性、粘度、骨架結構將影響藥物的擴散性。固體分散體的驗證：①測溶解度及溶出速率②熱分析法③X射線衍射法④紅外光譜法⑤核磁共振法包合物制備技術包合物：指一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結構內，形成的特殊絡合物。作用：①增加藥物溶解度②調節釋藥速率，提高生物利用度③提高藥物穩定性④液體藥物粉末化，防止藥物揮發⑤掩蓋不良氣味⑥降低藥物刺激性和毒副作用包合材料：常用的為環糊精（CD）及其衍生物CD有三種類型：α-CD、β-CD、γ-CD，主要差別在于溶解度β-CD最常用：具有筒狀結構，溶解度小且隨溫度的升高而明顯增大，毒性低制備方法一）飽和水溶液法（重結晶法、共沉淀法）CYD飽和水溶液+藥物溶液高溫攪拌30min停止加熱室溫攪拌沉淀靜置、過濾洗滌、干燥難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機溶劑溶解二）研磨法（球磨機、膠體磨）CYD+2~5倍水研磨糊狀加入藥物或溶液研磨揮去溶劑低溫干燥洗滌、干燥三）冷凍干燥法：適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解或變色的藥物四）噴霧干燥法：適用于難溶性、疏水性藥物包合物的驗證：①測溶解度及溶出速率②熱分析法③X射線衍射法④紅外光譜法⑤核磁共振法⑥薄層色譜法⑦熒光/紫外光度法聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術聚合物膠束：由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學穩定膠體溶液。納米乳：乳滴粒徑10~100nm，熱力學穩定，外觀透明或半透明亞微乳：乳滴粒徑100~1000nm，非熱力學穩定體系，外觀不透明或乳狀。在普通乳中增加乳化劑并加入助乳化劑可以得到納米乳。載體材料i）聚合物膠束：親水段常用PEG、PVP和PEO，疏水段常用聚丙烯、聚乳酸ii）納米乳和亞微乳的制備材料乳化劑：天然乳化劑eg：阿拉伯膠、明膠、卵磷脂合成乳化劑，常用非離子型eg：Tween、span、mrij、poloxamer助乳化劑：調節乳化劑的HLB值，eg：正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油納米乳的形成形成條件：（1）需要大量的乳化劑：乳化劑用量一般為油量的20%~30%，普通乳＜10%（2）需加入助乳化劑處方的必需成分：油、水、乳化劑和助乳化劑自乳化技術SEDDS油相、乳化劑、助乳化劑與適量水自動形成，口服后在腸道與體液相遇，自乳化成微乳。亞微乳的制備i)影響亞微乳形成的因素：穩定劑、混合乳化劑、溫度壓力等均質條件。ii)常用的附加劑：PH調節劑、等張調節劑、穩定劑、抗氧劑、防腐劑、增稠劑等質量評價：乳滴粒徑及其分布、藥物含量、穩定性微囊與微球制備技術微囊：利用天然或合成高分子材料作囊膜，將固態或液態藥物包裹成藥殼型微小的囊粒。微球：藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實體。載體材料：天然高分子材料，穩定、無毒、成膜性好：明膠、海藻酸鹽、殼聚糖等半合成高分子材料：毒性小，黏度大，成鹽后溶解度增大：HPMC、CAP等合成高分子材料：聚酰胺、硅橡膠、PLA等微囊制備方法（微球制備方法相似）一）物理化學法（相分離法）：分散囊芯物加入囊材囊材沉積囊材的固化1）單凝聚法—原理：在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊—成囊條件：凝聚系統（囊材+水+凝聚劑）、囊材溶液的濃度與溫度、藥物與凝聚相的性質、凝聚囊的流動性及與水相間的界面張力、交聯固化2）復凝聚法—原理：使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復合材料，在一定條件下交聯且與藥物凝聚成囊的方法。—復合材料：明膠與阿拉伯膠、海藻酸與白蛋白等3）溶劑—非溶劑法4）改變溫度法5）液中干燥法二）物理機械法：將固態或液態藥物在氣相中進行微囊化的方法，需要一定設備條件。eg：噴霧干燥法、噴霧凝結法、流化床包衣法、超臨界流體法三）化學法：利用溶液中單體或高分子通過聚合或縮合反應，產生囊膜制成微囊。納米粒與亞微粒制備技術納米粒：由高分子物質組成，粒徑范圍10-100nm，藥物溶解、包裹于其中或吸附在表面。亞納米粒：粒徑范圍100-1000nm納米粒制備方法：天然高分子凝聚法：天然高分子材料由于化學交聯、加熱變性或鹽析脫水而凝聚成納米粒或亞微粒液中干燥法、乳化聚合法、自動乳化法、聚合物膠束法固體脂質納米粒：是指以生理相容的高熔點脂質為骨架材料制成的納米粒常用固體脂質材料:飽和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、甾體等5、固體脂質納米粒制備：熔融-勻乳法、冷卻-勻化法、納米乳法脂質體與泡囊制備技術1、脂質體：由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結構的封閉囊狀體。2、脂質體優勢：①細胞親和力和靶向性②緩釋性③降低藥物毒性④提高藥物穩定性⑤長效作用脂質體制備：薄膜分散法、逆相蒸發法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法脂質體的修飾：長循環脂質體、免疫脂質體、溫度敏感脂質體、PH敏感脂質體泡囊：又稱類脂質體，由非離子型表面活性劑組成，具有類似脂質體封閉的雙層結構，但比較不易泄露，也比脂質體穩定。遲釋緩釋控釋制劑（6學時）概述緩釋制劑（中國）：口服藥物在規定釋放介質中，按要求緩慢、非恒速釋放，且每24小時用藥次數與相應普通制劑比較從3-4次減少至1-2次的制劑。控釋制劑（中國）：口服藥物在規定釋放介質中，按要求緩慢、恒速或接近恒速釋放，且每24小時用藥次數與相應普通制劑比較從3-4次減少至1-2次的制劑。遲釋制劑（中國）：給藥后不立即釋放藥物的制劑，有腸溶制劑、結腸溶制劑、脈沖制劑。特點：①對半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數，提高患者順應性②血藥濃度平穩，避免峰谷現象，降低藥物毒副作用③減少用藥的總劑量，用最小劑量達到最大藥效劑量很大、半衰期很短（小于1h）或很長（大于24h）的藥物一般不宜制成緩控釋制劑具有特定吸收部位的藥物如維生素B12，制成口服緩釋制劑的效果不佳對于溶解度極差的藥物制成緩釋制劑也不一定有利緩釋、控釋制劑的制備和評價-緩、控釋制劑類型和釋藥原理1）緩釋、控釋的類型：骨架型、貯庫型（膜控型）、骨架與膜控雜化型2）釋藥原理：主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓及離子交換作用①溶出原理：通過減少藥物的溶解度、增大藥物的粒徑、降低藥物的溶出速度。使藥物緩慢釋放，達到長效作用②擴散原理：藥物先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，釋藥受擴散速率控制。包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片劑、增加粘度以減少擴散速度，制成乳劑③溶蝕與擴散、溶出結合④滲透泵原理：利用滲透泵原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物滲透泵型片劑組成：藥物+滲透壓活性物+助推劑+包衣半透膜影響緩、控釋制劑設計的因素i）理化因素：劑量大小，PKa、解離度和水溶性，分配系數，穩定性ii）生物因素：生物半衰期（t1/2＞24h或＜1h，不宜用緩釋制劑）吸收速度（釋放速度必須比吸收速度慢）代謝（大多數腸壁酶系統對藥物的代謝作用具有飽和性）（首過效應）緩、控釋制劑設計要求i）生物利用度：緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應在普通制劑80%~120%的范圍內ii）峰濃度與谷濃度之比：比值應小于普通制劑，也可用波動百分比表示緩、控釋制劑常用材料i）骨架材料：不溶性骨架材料eg乙基纖維素、聚乙烯生物降解骨架材料（溶蝕性骨架材料）eg硬脂酸、巴西棕櫚蠟親水凝膠骨架材料egHPMC、CMC-Na、PVPii）包衣材料：不溶性高分子材料egEC、CA、丙烯酸樹脂腸溶性高分子材料egCAP、L和S型丙烯酸樹脂iii）增稠劑：水溶性高分子材料，減慢藥物擴散速度，eg明膠、PVP、CMC等制備處方與工藝（詳見P440-446）骨架型緩控釋制劑：骨架片、緩控釋顆粒壓制片、胃漂浮片、生物黏附片、骨架型小丸膜控型緩控釋制劑：適用于水溶性藥物膜組成：包衣材料、增塑和溶劑，可按需要加致孔劑、著色劑、抗粘劑、遮光劑等滲透泵片：由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推進劑等組成有單室和雙室滲透泵片，雙室適用于制備水溶性過大或難溶于水的藥物緩控釋制劑的體內、外評價i)體外釋放度試驗釋放介質：水、0.1M鹽酸、不同PH的緩沖液漏槽條件：藥物在介質中溶解度至少大于3倍于樣品全溶出時介質中藥物的濃度取樣點：緩釋制劑3個，控釋制劑5個ii）體內生物利用度和生物等效性試驗iii）體內外相關性試驗口服定時和定位釋藥系統定時釋藥系統：根據人體的生物節律變化特點，按照生理和治療的需要而定時、定量釋