關于抗結核藥物的應用第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日結核的種類第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool思考題：1.一線抗結核藥物有哪些？2.服用結核藥物的飲食注意事項？3.抗結核藥物的常見不良反應有哪些？第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日主要內容一、結核藥物的分類二、結核藥物不良反應三、如何正確服用抗結核藥物第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日結核病治療進展20世紀30年代前：治療結核病主要采取休息、增加營養提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結合的衛生營養療法。30～50年代：用物理方法壓縮肺組織促進病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結核藥的出現，化學療法逐漸成為治療結核病的主要手段。第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日結核藥物的分類一線藥：異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇INH、RFP、SM、PZA、EMB、療效較高、不良反應較少；二線藥：氨硫脲（TB1）卡那霉素（RM）、丁胺卡那霉素（AK）、卷曲霉素（CPM）、對氨基水楊酸（PAS）、乙硫異煙胺（ETH）、丙硫異煙胺（PTH）、環氨酸（CS）、毒性較大、療效較差，主要與其他抗結核病藥配伍。近年來，又開發研制出一些療效好、毒副作用相對較輕的抗ＴＢ藥，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日異煙肼（INH，又稱雷米封）H體內過程

口服、注射均易吸收；組織穿透力強，分布廣；肝臟乙酰化代謝失效：快代謝型/慢代謝型。抗菌作用

異煙肼只對結核桿菌有效，對其他細菌無效。抗藥性

單用易產生抗藥性第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日異煙肼抗結核作用特點高效低毒方便價廉臨床應用各種類型結核，除早期輕癥肺結核或預防應用外，均宜與其它第一線藥合用。第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日利福平(簡稱RFP)R抗菌譜:對結核桿菌、麻風桿菌可發揮殺菌作用。抗結核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強。G+球菌特別是金葡菌（耐藥性金葡菌）抗菌強G-球菌：腦膜炎雙球菌G-桿菌：大腸、變形、流感、綠膿桿菌有效高濃度對某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日體內過程口服吸收快、完全，食物或PAS同服可減少吸（同服需間隔8——12小時）穿透力強，體內分布廣經乙酰化代謝，與INH有協同作用肝藥酶誘導劑，能加速避孕藥等代謝主要從膽汁排泄分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應用各種類型結核病聯用麻風病耐藥金葡菌等敏感菌引起感染腦膜炎球菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎膽道感染眼藥水治療砂眼、結膜炎等同類藥物有哪些？第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日乙胺丁醇（ethambutol）特點：毒性小，耐藥性產生慢抗菌作用：對繁殖期的結核桿菌作用較強，可殺菌。對鏈霉素、INH耐藥的結核桿菌仍有效。細胞內/外均有抗菌作用。應用：與利福平或INH等合用，單用也產生耐藥性。Backtoschool第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日吡嗪酰胺（pyrazinamide）

口服吸收迅速酸性環境中作用增強，能在細胞內有效殺死結核桿菌易產生耐藥性長期大量應用有肝毒性，聯合用藥參與短程療法，不良反應明顯減少Backtoschool鏈霉素（streptomycin）特點：

發現最早穿透力弱（腦脊液和細胞內濃度低）易產生耐藥性耳毒性強調聯合用藥，尤其結核病急性期。對早期浸潤性肺結核療效較好第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool對氨基水楊酸鈉（PAS）僅有弱抑菌作用，單用價值不大；不易產生耐藥性；抗菌機制與磺胺類相似；與鏈霉素、INH等合用，增強療效，延緩抗藥性產生；口服吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細胞內；毒性小，但不良反應發生率高。第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool丙硫異煙胺（TH）異煙肼的衍生物；不易產生耐藥性；口服吸收快，可通過血腦屏障進入蛛網膜下腔；對乙硫異煙胺、氨硫脲有完全交叉耐藥；第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日氟喹諾酮類

第三代氟喹諾酮類藥物中有不少藥物具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。

莫西沙星對快速增殖期結核分枝桿菌的抗菌活性優于左氧氟沙星，而對靜止期的抗菌效果不如左氧氟沙星，此外，該要也有良好的滅菌作用，并能改善利福平每周1次的療效。加替沙星血漿半衰期長達14h，具有口服吸收好，血清蛋白結合率低，無光毒反應。Backtoschool第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool噁唑烷酮類

噁唑烷酮類化合物是一種全新的全合成抗菌劑。羥哌噁酮和利奈唑酮對結核桿菌有很強的抗菌活性,與SM,INH聯合用藥對耐藥結核桿菌感染模型(對SM,INH耐藥的結合桿菌)均有較高的抗菌活性，對傳統抗結核藥物耐藥的結核桿菌有效,與過去使用的抗結核藥物無交叉耐藥性。但因血液毒性和價格問題使得本藥應用受限。

第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日近年來研究和開發的抗結核藥物羥氨芐青霉素與克拉維酸復合劑硝基咪唑類

新大環內脂類藥物

脂肪酸和分肢菌酸合成的抑制劑

烷磺酰基乙胺類

吩嗪類

多肽類

二芳基喹啉類藥物

硫乙酰霉素

Backtoschool第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日堅持全療程規律用藥

以往主張 治療階段3-6月強效藥聯合控制癥狀 鞏固階段1-1.5年聯用或單用延緩復發現在主張短程療法（強化療法）6月如2HRZ/4HR方案治愈率高、復發率低、耐藥性少、安全性高全程督導此督導治療原則為WHO所提出，是目前控制結核病的首要策略，全程治療期間，即患者的病情診斷、用藥、復查等均應在醫生指導下進行，以確保治療規范第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日抗結核藥物常見不良反應

第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日異煙肼的不良反應相對安全、毒副作用較少的抗結核藥物。常規劑量很少發生不良反應。1.末梢神經炎：2.中樞神經系統癥狀：3.肝損害：4.內分泌失調:5.過敏反應6.急性中毒：10g以上頓服第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日利福平的不良反應1.過敏反應：RFP間歇給藥過敏反應發生率可達13.5%。RFP在間歇使用時，血液中易產生利福平依賴的循環抗體，而發生變態反應，故RFP因某種原因停服后，需要謹慎加用。2.胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振等。3.肝損害：主要的不良反應。4.致畸：孕婦特別是早期（3月內）禁用，懷孕6個月后可根據情況酌情考慮使用。5.血液系統反應：白細胞減少、粒細胞缺乏、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多等，1%的病人會干擾出、凝血機制，導致出血。6.類赫氏反應：臨床表現：病灶暫時增多，胸膜炎，肺門和/或縱隔淋巴結腫大，頸淋巴結腫大或軟化，心包炎、腹膜炎及高熱等。第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool吡嗪酰胺的不良反應1.關節痛伴高尿酸血癥：由于代謝產物吡嗪酸抑制腎小管對酸的清除作用，導致血清尿酸濃度增加，沉積在關節，誘發痛風發作。痛風者禁用PZA。2.肝毒性及胃腸道反應：與劑量有一定相關性，目前劑量25mg/kg，副作用減少。3.過敏反應4.孕婦禁用乙胺丁醇的不良反應1.視神經損害：引起視力下降、視野縮小、辯色力減弱等。視力減退、年幼不能敘述視覺障礙者不用。2.末梢神經炎及過敏反應偶見3.氫氧化鋁減少其吸收；腎功能損害者、聽力損害者、年老、孕婦及嬰幼兒禁用。第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool鏈霉素的不良反應1.第八對顱神經損害：SM的主要不良反應，主要引起耳鳴、聽力減退及前庭功能障礙。2.腎臟損害:主要損害近端腎小管，出現蛋白尿、管型尿，血BUN升高。3.過敏反應4.可經胎盤進入羊水，易造成嬰幼兒先天性耳聾5.神經肌肉阻滯：面部、口唇、四肢麻木；喹諾酮類1.胃腸反應有惡心和其他不適。2.中樞反應可致精神癥狀，還可誘發癲癇。3.可影響軟骨發育，故孕婦及未成年兒童慎用。4.有時有皮疹等過敏反應。5.長期大量使用可致肝損害。6.可引起少見的光毒性反應，用藥期間避免陽光暴曬和人工紫外線；第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日藥物熱過敏反應血液系統損害其他骨關節肌肉損害腎損害胃腸道反應神經系統損害肝損害抗結核藥第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日卷曲霉素電解質紊亂：血鉀鈣鎂降低甲狀腺功能降低影響血糖水平唾液增多口感金屬味丙硫異煙胺對氨基水楊酸吡嗪酰胺丙硫異煙胺氟喹諾酮類丙硫異煙胺第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日不良反應的臨床對策第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

胃腸道反應的臨床對策胃腸道反應常于服藥當時或幾日后出現。1.調整服藥時間（如飯前服改為飯后1-2小時服用），避免空腹時用藥。2.可加用對抗不良反應的藥物如嗎叮啉、胃復安、胃粘膜保護劑等。3.對較重的胃腸道反應可停用抗結核藥物，待胃腸道功能恢復正常后，再重新調整化療方案，可選擇對胃腸道反應較小的藥物或者可用肌注、靜脈注射方式給藥。胃腸道不良反應有時為藥物性肝損害的起始癥狀，一定要注意鑒別，隨時根據病情及時復查肝功能。第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日肝損害的臨床對策多在給藥后2周-2個月內出現。停藥：

1.ALT低于正常值2倍又無癥狀者，可在保肝治療下，繼用原治療藥物，嚴密觀察。2.ALT超過正常值2倍以上者應停藥，給予強力寧、還原型谷胱甘肽等保肝治療。肝功能異常伴癥狀和黃疸者停藥。肝功能異常伴發熱、皮疹、關節炎等變態反應停藥。重新化療：待肝功能恢復正常后再考慮繼續用藥，將肝損害可能性大的藥物替換。從對肝功能影響較小的藥物開始試用，每種藥物試用3～5天如無藥物性肝病表現，再加用下一種藥物。第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日周圍神經病變的臨床對策INH、EMB均可引起周圍神經炎，以INH最為常見。大劑量應用時發生率高，常規劑量不易發生。1.可口服維生素Ｂ610mg，qd。在時間上要與抗結核藥物口服時間錯開。2.嚴重不能耐受或維生素B6治療無效者需停藥，停藥后可恢復。第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日耳毒性的臨床對策1.為不可逆性損害，故一旦發生及時停藥。2.神經營養藥：可靜滴能量合劑或胞二磷膽堿以及維生素B1、B12等。3.改善局部血液循環、增加血供藥：尼莫地平，丹參等。4.適當對癥治療：如止吐、抗眩暈（苯海拉明、異丙嗪）等。5.加快藥物排泄：增加補液量，酌情應用利尿劑。第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日腎毒性的臨床對策1.輕度損害，出現蛋白尿、管型尿等停藥后均可恢復。2.損害重者如水腫，血BUN、Cre增高應立即停藥，并積極保護腎功能治療。第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日血液學異常的臨床對策以下幾種情況必須停藥：1.血小板減少性紫癜或單純血小板減少在80×109/L以下者停藥。2.全血細胞減少或再障應永久性停藥或改用新藥。3.血小板減少在（3-4）×109/L以下者永久性停藥或改用新藥。4.急性溶血性貧血應永久性停藥。第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日類赫氏反應的臨床對策1.繼續治療：一旦確診為類赫氏反應，表明患者對藥物敏感，療效顯著，不需要更改或中斷治療。隨著原化療方案的繼續治療，菌體及菌體蛋白的逐漸減少，變態反應亦逐漸減弱或消失。2.激素應用：若新出現的是結核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎、腦膜炎或縱隔淋巴結明顯腫大引起壓迫癥狀患者，可適當加用激素治療，迅速降低變態反應，加快治療速度，提高治療效果。第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日如何正確服用抗結核藥物

第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日Backtoschool抗結核藥頓服療法比每日三次效果好。“大劑量頓服療法”既能使血藥濃度迅速達到有效濃度，又能使高濃度維持時間相對延長，從而對病菌進行一次“強化沖擊”，短時間內達到有效濃度比長時間維持低濃度的療效要好。故目前都提倡早晨空腹一次頓服全天藥物，因為空腹吸收藥物迅速而完全。

第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日適宜空腹服用

避免與制酸藥同時服用

異煙肼在胃中停留的時間不宜過長，胃排空速度越快則越有利于異煙肼的吸收。無論早晨或晚間服用異煙肼，只要采用頓服方法，血藥濃度峰值和達峰時間均有增加，有利于最大限度發揮該藥的藥效。Backtoschool異煙肼第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日空腹口服利福平的吸收迅速，1～2小時即可達高峰血濃度有效血濃度維持8～12小時；用牛奶、麥乳精沖服利福平者，服藥后1～2小時利福平的血藥濃度近乎于0，延長至6小時才出現較低的高峰血濃度，維持時間并不延長，這將大大影響利福平的治療效果，當然利福平也應避免與豆漿、米湯同服。Backtoschool利福平對難以耐受利福平造成胃腸道刺激的患者可改為晚間睡前頓服，晚間服藥與晨起空腹的平均血藥濃度無差別。利福平可透過胎盤，動物實驗曾引起畸胎。利福平可由乳汁排泄，哺乳期婦女用藥應充分權衡利弊后決定。第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日頓服食物對其沒有干擾。口服后75～80%經胃腸道吸收，有時也可引起胃腸道不適,可在醫生允許情況下飯后1h服用。可分泌至乳汁，哺乳期婦女用藥須權衡利弊。13歲以下兒童尚缺乏臨床資料；老年人往往伴有生理性腎功能減退，故應按腎功能調整用量。乙醇中毒者、乳幼兒禁用本品。Backtoschool乙胺丁醇第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日空腹為佳，臨床上多使用每天三次，每次2片的用法同時服用維生C以加強殺菌效果。空腹服用吡嗪酰胺的血藥濃度峰值高于進食者，達峰時間明顯延遲，兩者的吸收總量無差別。但鑒于該藥可引起不同程度的胃腸道反應，不能適應者可考慮分次服用。Backtoschool吡嗪酰胺第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日鏈霉素的排泄主要由腎臟進行。容易滲入胸腔、腹腔內；可以通過胎盤進入胎兒的羊水中，所以不能用于孕婦。不能通過（或少量通過）血腦屏障，所以，不能用于治療結核性腦膜炎。Backtoschool鏈霉素第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日一、飲食選擇原則：供給充