新生兒安全用藥及風險管理洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心——新二科安全用藥概念及原則新生兒病理生理及藥代動力學特點藥物配制及藥物相互作用給藥途徑藥物不良反應新生兒常見疾病合理用藥綱要安全用藥：根據患者個人的病情、體質、遺傳和藥物等做全面情況，準確選擇藥物、“因人施治”，同時以適當的方法、適當的劑量、適當的時間、準確用藥。注意該藥物的禁忌、不良反應、相互作用等。安全用藥概念安全用藥系統(tǒng)組成：醫(yī)師、藥師、護士用藥不安全因素：用藥差錯不合理用藥超說明書用藥藥品質量藥品配置藥品不良反應安全用藥體系及用藥不安全因素從正確途徑得到藥品合法藥品應是具有國家批準的藥品生產批準文號，由合法藥品生產企業(yè)生產的質量合格，包裝、標簽、說明書符合要求，經合法藥品零售企業(yè)（藥店）銷售或在合法醫(yī)療機構藥房調配、銷售的藥品。安全用藥原則藥品批準文號國家藥品監(jiān)督管理部門審查并發(fā)給生產企業(yè)的藥品一個表示批準的文號。藥品的“身份證”《藥品管理法》規(guī)定：“藥品生產企業(yè)在取得藥品批準文號后，方可生產該藥品。”“國藥準字＋1個字母＋8位數字”藥品批準文號保健食品不能代替藥品天藍色專用標志“衛(wèi)食健字”或“國食健字”

聲稱具有特定保健功能或者以補充維生素、礦物質為目的的食品，即適宜于特定人群食用，具有調節(jié)機體功能，不以治療疾病為目的，并且對人體不產生任何急性、亞急性或者慢性危害的食品2006年4月30日，齊二藥亮菌甲素注射液造成了多名患者臨床出現嚴重不良反應(導致腎功能衰竭)，經調查原因系齊二藥購買藥用輔料丙二醇用于亮菌甲素注射液生產時，購入了假冒的丙二醇（二甘醇）。2006年4月30日，國家食品藥品監(jiān)督管理局作出禁止奧美定生產、銷售和使用的決定。奧美定是國內惟一的聚丙烯酰胺水凝膠產品，其用于注射隆胸。該產品的審批過程一路綠燈，先批后檢，臨床7個月即上市。近10年來，我國有近30萬人使用了這種產品。藥品安全事件選擇正確的藥物：因人施治診斷患兒自身特點臨床狀況用藥情況安全用藥原則充分了解藥品說明書名稱作用與用途用法與用量副作用禁忌癥注意事項規(guī)格生產日期、有效期、失效期批準文號制造單位安全用藥原則正確給藥藥物劑量用藥時間：空空腹、飯前、、飯后、用藥途徑：口口服、肌注、、皮下注射、、皮內注射、、靜脈、外用用配伍禁忌安全用藥原則則注意觀察藥品品不良反應副作用毒性反應變態(tài)反應后遺效應特異質反應三致反應安全用藥原則則2008年10月6日，云南省紅紅河州6名患者使用了了標示為黑龍龍江省完達山山制藥廠生產產的兩批刺五加注射液后，出出現嚴重不良良反應，其中中有3例死亡。10月7日，衛(wèi)生部和和國家食品藥藥品監(jiān)督管理理局聯(lián)合發(fā)出出緊急通知，，暫停銷售使使用該廠生產產的刺五加注注射液。2008年10月19日，衛(wèi)生部通通報了暫停山山西太行藥業(yè)業(yè)股份有限公公司生產的茵梔黃注射液銷售和和使用。該藥藥物引起陜西西省延安市志志丹縣醫(yī)院的的4名新生兒產生生不良反應，，其中1名死亡。藥品安全事件件藥物作用機制制吸收，分布，，代謝，排泄泄藥效學,PD藥代動力學,PKDrug-bodyinteraction新生兒藥代動動力學特點吸收口服：吸收量量難以準確估估計肌肉注射：儲儲庫效應皮膚吸收新生兒藥代動動力學特點：：吸收分布：液體含量多，，脂肪含量少少，水溶性藥藥物表觀分布布容積高總蛋白、血漿漿白蛋白及α1酸性糖蛋白含含量低，藥物物血漿蛋白結結合率低，游游離藥物濃度度相對增高。。未結合膽紅素素及游離脂肪肪酸水平高血腦屏障尚未未發(fā)育完全新生兒藥代動動力學特點：：分布腎組織結構和和功能未發(fā)育育完全主要由腎臟排排泄藥物消除除慢腎臟水鹽調節(jié)節(jié)能力差，應應用利尿劑時時易發(fā)生酸堿堿平衡失調及及水鹽代謝紊紊亂新生兒藥代動動力學特點：：排泄各臟器功能不不成熟出生體重、胎胎齡及生后日日齡影響生理理生化狀態(tài)病理狀態(tài)下臟臟器功能減弱弱缺乏PK/PD資料兒童不是縮小小的成人，新新生兒不是縮縮小的兒童新生兒用藥特特點新生兒安全用用藥原則明確診斷了解患兒臨床床狀況藥物治療中的的特殊問題熟悉藥物的作作用、副作用用和配伍禁忌忌必要時進行治治療藥物監(jiān)測測（TDM）新生兒選用藥藥物應注意：：選用毒性相對對較低藥物；；根據藥代動力力學及藥效學學用藥；避免肝腎毒性性大藥物，必必要時進行治治療性藥物監(jiān)監(jiān)測；某些藥物在新新生兒期應慎慎用或避免使使用新生兒安全用用藥原則藥品配置地點點靜脈藥品配置置中心（PIVAS）病房藥品配制制配制過程中嚴嚴格無菌操作作、查對制度度！藥物配置及相相互作用病區(qū)藥品管理理嚴格執(zhí)行病區(qū)區(qū)藥品管理制制度特別注意藥品儲存條件件：冷藏、陰陰涼儲存、常常溫儲存、冷冷凍儲存失效期：是指指可以使用到到藥品標識物物上所標明月月份的前1個月的最后1天為止有效期：是指指可保證藥品品安全有效的的期限，可以以使用到藥品品標識物上所所標明月份的的最后1天藥物配置及相相互作用選用正確的溶溶媒常用溶媒NS（pH4.5-7）5%GS（）10%GS（）絕大多數藥物物無特殊要求求以NS或5%GS配制β內酰胺類內內酰胺環(huán)在在酸、堿性條條件下易水解解開環(huán)破壞青霉素GpH4.5的溶液中4hr效價下降10%，pH3.6溶液中1hr效價下降10%，4hr下降40%氨芐西林舒巴巴坦10%GS、5%GNS室溫1hr失效藥物配置及相相互作用注射用兩性霉素BNS配制產生沉淀，只能用5%配制鹽酸胺碘酮注射液不能用NS配制甘露醇與無機鹽類配伍可產生甘露醇結晶注射用促皮質素不宜用中性液配制乳糖酸紅霉素在氯化鈉溶液中易被分解，產生沉淀不能用NS配制的藥物藥物配置及相相互作用氨芐青霉素溶液濃度愈高，穩(wěn)定性愈差。因葡萄糖、果糖或乳酸的存在而降低，亦隨溫度升高而降低。宜用中性液體作溶劑；且溶解后應立即使用阿莫西林克拉維酸鉀與含有葡萄糖、葡聚糖或酸性碳酸鹽的溶液屬配伍禁忌；且在體外不可與氨基糖苷類抗菌藥物、血制品、含蛋白質的液體(如水解蛋白等)混合氨力農靜脈注射液或粉針需用0.9%氯化鈉注射液稀釋為1～3mg/ml的溶液，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀釋呋塞米為堿性較高的鈉鹽注射液，不宜用葡萄糖注射液稀釋。不能用GS配制的藥物藥物配置及相相互作用藥物影響乳糖酸紅霉素T1/2:地高辛↑咪達唑侖↑茶堿↑卡馬西平↑頭孢曲松含鈣制劑奧美拉唑血漿濃度：安定、華法令、苯妥英鈉↑氨茶堿苯巴比妥縮短半衰期、西咪替丁延長半衰期藥物配置及相相互作用靜脈給藥：推推注、滴注高危藥品：高高濃度電解質質制劑、肌肉肉松弛劑、促促凝及抗凝血血藥、抗心律律失常藥、針針對腎上腺素素能受體藥物物、中成藥、、化療藥物合理選擇靜脈脈通道：外周周靜脈通道、、中心靜脈通通道注意藥品理化化特點、給藥藥速度、配伍伍禁忌、避免免外滲給藥途徑口服給藥：評評估口服用藥藥耐受性肌肉注射：僅僅用于維生素素K1、乙肝疫苗等等藥物外用藥：注意意局部用藥吸吸收情況給藥途徑毒性反應神經毒性：泰泰能（中樞神神經系統(tǒng)）、、氨基糖甙類類（聽神經））、克林霉素素（神經肌肉肉傳導阻滯））等；腎臟毒性：萬萬古霉素、氨氨基糖甙類、、磺胺等；肝臟毒性反應應：氟康唑、、紅霉素等；；心臟毒性：兩兩性霉素B、紅霉素扥、、喹諾酮類等等；血液系統(tǒng)：青青霉素類、頭頭孢哌酮、氯氯霉素等；骨骼：四環(huán)素素、喹諾酮類類藥物不良反應應藥物不良反應應抗菌藥不良反應氯霉素灰嬰綜合征磺胺類核黃疸、溶血喹諾酮軟骨損害四環(huán)素類牙齒及骨骼發(fā)育不良氨基糖甙類耳、腎損害萬古霉素腎、聽力損害、紅人綜合癥呋喃類溶血泰能驚厥藥物血漿蛋白結合率儲備白蛋白濃度減少率（%）頭孢替坦8856頭孢曲松7043頭孢美唑3740頭孢哌酮8824頭孢孟多707頭孢唑林806頭孢西丁655頭孢噻肟263藥物不良反應應藥物對游離膽膽紅素的影響響藥物不良反應應過敏反應速發(fā)性、遲發(fā)發(fā)性、細胞毒毒反應、免疫疫復合物介導導等；青霉素引起嚴嚴重的過敏反反應發(fā)生率最最高，而磷霉霉素類、紅霉霉素類過敏反反應發(fā)生率低低；第三代頭孢菌菌素類過敏性性休克的發(fā)生生率居頭孢菌菌素之首；青霉素過敏者者有10%～30%對頭孢菌素過過敏；磺胺類主要引引起皮膚反應應，少數有生生命危險藥物不良反應應二重感染廣譜抗菌藥物物、大劑量窄窄譜抗菌藥物物、或多種抗抗菌藥物聯(lián)合合應用病原菌：耐藥藥金黃色葡萄萄球菌、真菌菌、腸道革蘭蘭陰性桿菌和和厭氧菌等。。二重感染一般般在用藥20d內出現，發(fā)病病率為2%～3%抗生素是NICU最常使用的藥藥物，使用率率高達70%普遍預防性使使用抗生素、、濫用頭孢三三代及碳青霉霉稀類抗生素素普遍存在標識識外用藥（off-label）：70%抗生素不合理使用抗抗生素導致多多重耐藥菌感感染發(fā)生，增增加病患經濟濟負擔新生兒抗生素素合理用藥2004年衛(wèi)生部頒發(fā)發(fā)《抗菌藥物臨床床應用指導原原則》2006年中國藥學會會醫(yī)院藥學專專業(yè)委員會兒兒科藥學專業(yè)業(yè)組制定《抗菌素兒科臨臨床合理應用用指導意見》新生兒抗生素素合理用藥●AAPRedBook；●TheSanfordGuideToAntimicrobialTherapy新生兒抗生素素合理用藥指征：細菌感感染治療感染而非非定植；查明病原，根根據細菌培養(yǎng)養(yǎng)及藥敏試驗驗選用抗生素素，按照藥代代動力學及藥藥效學確定抗抗生素用法及及用量；盡量選用青霉霉素類和頭孢孢菌素類等毒毒性相對較低低的殺菌藥；；新生兒抗生素素合理用藥新生兒細菌感感染常見病原原菌革蘭陽性菌革蘭陰性菌球菌桿菌鏈球菌（A、B、D組）肺炎鏈球菌葡萄球菌腸球菌單核細胞李斯特桿菌艱難梭狀芽孢桿菌腦膜炎雙球菌淋球菌大腸埃希菌克雷伯菌陰溝腸桿菌沙門氏菌流感嗜血桿菌銅綠假單胞菌脆弱類擬桿菌新生兒抗生素素合理用藥發(fā)病率：足月月兒1‰-3‰，早產兒5%-15%病因：HIE、低血糖、電電解質紊亂、、感染等治療：主要針針對病因治療療，必要時抗抗驚厥治療抗驚厥藥物：：一線藥物：苯苯巴比妥、地地西泮、苯妥妥英鈉二線藥物：利利多卡因、勞勞拉西泮、咪咪達唑侖新型抗驚厥藥藥物：左乙拉拉西坦、托吡吡酯新生兒驚厥合合理用藥合理用藥藥物相互作用用：苯巴比妥妥藥物毒副作用用：苯妥英鈉鈉治療藥物監(jiān)測測傳統(tǒng)的抗驚厥厥藥物對發(fā)育育中個體不良良影響新型抗驚厥藥藥物安全性和和有效性新生兒驚厥合合理用藥肺表面活性物物質：人工合合成、天然預防性使用：：生后15min內使用胎齡<26周；NRDS高危兒：26-28周、男性、出出生前未使用用糖皮質激素素預防或預防防用量不足、、窒息、家族族易感性、多多胎治療性使用：：一旦出現NRDS癥狀及體征，，盡早使用呼吸系統(tǒng)疾病病合理用藥—NRDS通用名商品名來源推薦劑量Poractantalfa固爾蘇（Curosurf）豬100mg/kg～200mg/kg（1.25ml/kg～2.5ml/kg）BovactantAlveofact牛50mg/kg（1.2ml/kg）BLESBLES牛135mg/kg（5ml/kg）CalfactantInfasurf牛105mg/kg（3ml/kg）Surfactant-TASurfacten牛100mg/kg（3.3ml/kg）牛肺表面活性劑珂立蘇（Calsurf）牛70mg/kg(2ml/kg)ColfoscerilpalmitateExosurf合成64mg/kg（5ml/kg）LucinactantSurfaxin合成未批準上市呼吸系統(tǒng)疾病病合理用藥—NRDS發(fā)生率：隨胎胎齡增加而減減少病因：早產、、代謝紊亂、、感染、顱內內出血等治療去除病因呼吸興奮劑：：甲基黃嘌呤呤類藥物、多多沙普侖、納納洛酮呼吸系統(tǒng)疾病病合理用藥—呼吸暫停甲基化黃嘌呤呤衍生物：茶茶堿及咖啡因因減少呼吸暫停停發(fā)生率；增增加氣管插管管拔除率、減減少支氣管肺肺發(fā)育不良發(fā)發(fā)生率；改善善神經系統(tǒng)預預后不良反應：高高血糖、興奮奮、腹脹治療藥物監(jiān)測測呼吸暫停治療療首選枸櫞酸酸咖啡因；當當患兒合并其其他疾病，如如支氣管肺發(fā)發(fā)育不良，同同時需要擴張張支氣管治療療時，氨茶堿堿療效比咖啡啡因好。呼吸系統(tǒng)疾病病合理用藥—呼吸暫停多發(fā)生在胎齡齡<32周，體重<1500g早產兒治療糖皮質激素全身使用：有有效，遠期可可導致神經發(fā)發(fā)育不良結局局霧化治療：療療效不確定其它療法：利利尿劑、支氣氣管擴張劑呼吸系統(tǒng)疾病病合理用藥—支氣管肺發(fā)育育不良PDA是早產兒最常常見的心血管管異常，發(fā)病病率與胎齡成成反比，孕周周未滿28周的早產兒PDA的發(fā)病率約為為60%。藥物治療：吲吲哚美辛或布布洛芬心血管系統(tǒng)合合理用藥—PDA