抗生素醫學課件抗生素醫學課件抗生素的定義：抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。簡介2抗生素的定義：簡介2在臨床應用上，大多數抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數細菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。所以抗生素不僅用于醫療，而且還應用于農業、畜牧和食品工業方面。抗生素的應用3在臨床應用上，大多數抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數抗生素的來源

生物合成（發酵）化學全合成半合成方法（半合成抗生素）4抗生素的來源生物合成（發酵）4抗生素的分類

按結構分類:β-內酰胺抗生素四環素類抗生素氨基糖甙類抗生素大環內酯類抗生素5抗生素的分類按結構分類:5按結構分類的優點：1、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有所了解2、進行結構修飾尋找新的半合成抗生素3、擴大臨床應用6按結構分類的優點：1、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有1、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有所了解2、進行結構修飾尋找新的半合成抗生素3、擴大臨床應用71、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有所了解7第一節β-內酰胺抗生素8第一節β-內酰胺抗生素8β-內酰胺抗生素的結構特征β-內酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子環組成的β-內酰胺環的抗生素。9β-內酰胺抗生素的結構特征β-內酰胺抗生素是指分子中含β-內酰胺抗生素的作用機制β-內酰胺環是該類抗生素發揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時，β-內酰胺環開環與細菌發生?；饔?，抑制細菌的生長。而同時由于β-內酰胺是由四個原子組成，其分子張力比較大，使其化學性質不穩定易發生開環導致失活。10β-內酰胺抗生素的作用機制β-內酰胺環是該類抗生素發揮生β-內酰胺抗生素的分類1、青霉素類（Penicillins）2、頭孢菌素類（Cephalosporins）3、非經典的b-內酰胺抗生素類11β-內酰胺抗生素的分類1、青霉素類（Penicillins）青霉素類的發現與生產青霉素類是霉菌屬所產生的一類抗生素的總稱，天然存在的抗生素共有7種，其中以青霉素G與青霉素V的效用最好，后者并能耐酸。本品用微生物合成制取。發酵時加入少量苯乙酸或苯乙酞胺作前體，可提高產量。12青霉素類的發現與生產青霉素類是霉菌屬所產生的一類抗生素的總稱天然存在的青霉素13天然存在的青霉素13青霉素類的結構特征由-內酰胺環、四氫噻唑環及?；鶄孺湗嫵?4青霉素類的結構特征由-內酰胺環、四氫噻唑環及?；鶄孺湗嫵?青霉素鈉的結構與命名6-苯乙酰胺基青霉烷酸又稱芐青霉素、青霉素G。15青霉素鈉的結構與命名6-苯乙酰胺基青霉烷酸15結構特點母核由β-內酰胺環和五元的氫化噻唑環駢合而成二個環的張力都比較大16結構特點16結構特點易受親核或親電試劑進攻，使β-內酰胺環破裂–環中羰基和氮的孤對電子不能共軛–來自細菌則產生藥效–來自其它情況則導致失效17結構特點易受親核或親電試劑進攻，使β-內酰胺環破裂17發現第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養液中分離而得18發現181919細心與協作精神的勝利青霉素的發現始于一個現象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。A.Fleming20細心與協作精神的勝利20細心與協作精神的勝利細心與協作精神的勝利化學家和經過生物學訓練或具有生物學知識的行家之間的合作是非常關鍵之處，這也是在此之前對大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在。Florey2121性狀有機酸（pKa2.65～2.70）不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯）–常用鈉鹽或鉀鹽水溶液在室溫下易分解用粉針，注射前新鮮配制22性狀22穩定性1強酸性2弱酸性3堿性或酶4胺和醇23穩定性23

強酸性24

強酸性24

弱酸性

25

弱酸性

25

堿性條件或酶

26

堿性條件或酶

26

胺和醇

胺和醇向β-內酰胺環進攻

–生成青霉酰胺

–和青霉酸酯

27

胺和醇

胺和醇向β-內酰胺環進攻

–生成青霉酰胺

–和青注射給藥不能經口服給藥–胃酸導致β-內酰胺環開環和側鏈水解–失去活性只能注射給藥28注射給藥28作用機制抑制細菌細胞壁的合成29作用機制抑制細菌細胞壁的合成29細菌細胞壁包裹在細胞外面的一層剛性結構–決定著微生物細胞的形狀–保護不因內部高滲透壓而破裂30細菌細胞壁30細菌細胞壁成分?主要成分粘肽?網狀結構的含糖多肽?由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經交聯而成31細菌細胞壁成分31β-內酰胺抗生素的作用機制細菌細胞壁的結構32β-內酰胺抗生素的作用機制細菌細胞壁的結構32細菌細胞壁的合成細菌細胞壁的合成33細菌細胞壁的合成細菌細胞壁的合成33β-內酰胺類抗生素的作用部位抑制粘肽轉肽酶–不能進行轉肽反應–阻礙細胞壁的形成導致細菌死亡34β-內酰胺類抗生素的作用部位抑制粘肽轉肽酶34青霉素和粘肽的末端結構類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合構成不可逆的抑制作用3535β-內酰胺抗生素的作用部位與選擇性β-內酰胺類抗生素作用于細菌細胞壁，而哺乳動物無細胞壁，因而β-內酰胺類抗生素對哺乳動物沒有影響，其作用具有選擇性。此外，G+比G-的細胞壁粘肽含量高，因此對G+的活性比較高，抗菌譜較窄36β-內酰胺抗生素的作用部位與選擇性β-內酰胺類抗生素作用于細青霉素的吸收和排出與延長作用時間的方法注射給藥后，迅速吸收，同時很快以游離酸的形式經腎排出。

為了延長其作用時間，可將青霉素和丙磺舒合用，也可將其和分子量較大的胺制成難溶性鹽，也可將其羧基酯化。37青霉素的吸收和排出與延長作用時間的方法注射給藥后，迅速吸收青霉素的臨床應用主要用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。38青霉素的臨床應用主要用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺青霉素的過敏反應β-內酰胺抗生素在臨床使用時，對某些病人中易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。β-內酰胺抗生素的過敏原有外源性和內源性，外源性過敏原主要來自β-內酰胺抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質；內源性過敏原可能來自于生產，貯存和使用過程中β-內酰胺環開環自身聚合，生成的高分子聚合物。39青霉素的過敏反應β-內酰胺抗生素在臨床使用時，對某些病人中易青霉素的過敏源Benzylpenicillin中過敏原的主要抗原決定簇是青霉噻唑基，由于不同側鏈的Penicillins都能形成相同結構的抗原決定簇青霉噻唑基，因此Penicillins類抗生素之間能發生強烈的交叉過敏反應。

40青霉素的過敏源Benzylpenicillin中過敏原的主要半合成青霉素為了克服青霉素G的不穩定性、抗菌譜窄、過敏反應和耐藥性等缺點，開展了半合成青霉素的研究。青霉素的結構改造是半合成的起點。青霉素酰胺側鏈很重要，它可增加對酶或酸的穩定性，或擴大抗菌譜，降低與蛋白的結合率，游離酸基的酯化可改變吸收和溶解性質。

41半合成青霉素為了克服青霉素G的不穩定性、抗菌譜窄、過敏反應和半合成青霉素的分類

耐酸的半合成青霉素耐青霉素酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素(G+,G-)42半合成青霉素的分類

耐酸的半合成青霉素42耐酸的半合成青霉素根據青霉素V側鏈酰胺碳具有吸電子基能耐酸的啟示，合成了它的一些同系物。例如，噴沙西林、丙匹西林和疊氮西林都能耐酸，不易被胃液破壞，適于口服上述耐酸青霉素的酰胺側鏈的碳都具有吸電子基，由于吸電子基的誘導效應，阻礙了電子轉移，不能生成青霉二酸，故對酸穩定43耐酸的半合成青霉素根據青霉素V側鏈酰胺碳具有吸電子基能耐酸耐青霉素酶的半合成青霉素苯唑西林鈉(OxacillinSodium)44耐青霉素酶的半合成青霉素苯唑西林鈉(OxacillinSo耐酶半合成青霉素的設計原理人們發現側鏈含三苯甲基時，對青霉素酶穩定。人們設想可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結合。又由于空間阻礙限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了Penicillin分子與酶活性中心作用的適應性，加之R基比較靠近β-內酰胺環，也可能有保護作用。45耐酶半合成青霉素的設計原理人們發現側鏈含三苯甲基時，對苯唑西林鈉的研究Oxacillin是利用生物電子等排原理發現的。以異噁唑取代Meticillin的苯環，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。因此側鏈含有苯甲異噁唑環的Penicillin的發現，認為是耐酶青霉素的一大進展，這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強。46苯唑西林鈉的研究Oxacillin是利用生物電子等排原甲氧西林和苯唑西林

結構比較47甲氧西林和苯唑西林

結構比較47Oxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長處有最大吸收峰。

48Oxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發生分子重廣譜的半合成青霉素側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構型為R-構型阿莫西林(Amoxicillin)49廣譜的半合成青霉素側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨青霉素V(PenicillinV)50青霉素V(PenicillinV)50Penicillins的構效關系51Penicillins的構效關系51Penicillins的構效關系52Penicillins的構效關系52Penicillins的構效關系53Penicillins的構效關系53Penicillins的構效關系54Penicillins的構效關系54Penicillins的構效關系55Penicillins的構效關系55半合成青霉素的合成原料-6APA1959年從青霉素發酵液中分離得到6-氨基青霉烷酸(6-APA)，它是青霉素抗生素的基本結構。6-APA本身抑菌力效力低，無實用價值，但作為半合成青霉素的原料，卻具有重要的意義。例如把各種類型的側鏈酸與6-APA縮合，便可得到各種半合成青霉素，為尋找新的青霉素開拓了廣闊的途徑。56半合成青霉素的合成原料-6APA1959年從青霉素發酵液中分6-APA現用化學法成固定化酶法裂解青霉素G制取，遠較發酵法有實用價值。將青霉素酰化酶通過化學鍵進行固定化后，再用來裂解青霉素制備6-APA的方法，可用于批量進行大規模生產。6-APA的合成576-APA現用化學法成固定化酶法裂解青霉素G制取，遠較發酵法半合成青霉素的合成得到6-APA后，再與相應的側鏈酸進行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有下述三種：(1)酰氯法將各種側鏈酸變為酰氯，在低溫、中性或近于中性(pH6.5-7.0)的條件下進行。(2)酸酐法將各種側鏈酸變為酰酸酐或混合酸酐。(3)DCC法將側鏈羧酸直接與6-APA在有機溶劑中縮合，以DCC為縮合劑。58半合成青霉素的合成得到6-APA后，再與相應的側鏈酸進行縮合臨床上半合成青霉素

衍生物鈉鹽的制備59臨床上半合成青霉素

衍生物鈉鹽的制備59

頭孢菌素及半

合成頭孢菌素60

頭孢菌素及半

合成頭孢菌素60

頭孢菌素C(CephalosporinC)61

頭孢菌素C(CephalosporinC)61CephalosporinC的結構特點Cephalosporins的母核是四元的β-內酰胺環與六元的氫化噻嗪環駢合而成。四元環駢六元環”的稠合體系受到的環張力比青霉素母核的“四元環駢五元環”體系的環張力小。結構中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，比Penicillins更穩定。62CephalosporinC的結構特點CephalospoC-３位乙酰氧基和C-2-C-3雙鍵以及β-內酰胺環形成一個較大的共軛體系，當受到親核試劑對β-內酰胺羰基的進攻時，C-3位乙酰氧基是一個較好的離去基團帶著負電荷離去，導致β-內酰胺環開環，Cephalosporins失活。CephalosporinC-3位的乙酰氧基進入體內后，易被體內的酶水解，而代謝失活。CephalosporinC的結構特征分析63C-３位乙酰氧基和C-2-C-3雙鍵以及β-內酰胺環形成一個64646565頭孢菌素類結構改造位置與結果66頭孢菌素類結構改造位置與結果66半合成Cephalosporins衍生物分類第一代對革蘭氏陰性菌的β-內酰胺酶的抵抗力較弱，較易產生耐藥性。第二代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌的作用較為優異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。第三代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對革蘭氏陰性菌的作用較第二代更為優越。第四代的3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。67半合成Cephalosporins衍生物分類第一代對革蘭氏陰頭孢氨芐(Cefalexin)

68頭孢氨芐(Cefalexin)68頭孢噻肟鈉

(CefotaximeSodium)

69頭孢噻肟鈉

(CefotaximeSodium)69在光照的情況下，順式異構體會向反式異構體轉化

70在光照的情況下，順式異構體會向反式異構體轉化70Cephalosporins的構效關系

71Cephalosporins的構效關系71Cephalosporins的構效關系72Cephalosporins的構效關系72Cephalosporins的構效關系73Cephalosporins的構效關系73半合成頭孢菌素的方法

CephalosporinC也可以通過裂解方法得到7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學裂解法和酶水解法。化學方法比較復雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側鏈結構的特點，使其不易被酶所水解。

74半合成頭孢菌素的方法CephalosporinC也可以通半合成頭孢菌素的方法Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸(7-ADCA)，可由CephalosporinC或7-ACA來制備通常比較困難，工業生產上則利用來源較為廣泛的PenicillinＧ為原料，通過擴環的方式來制備。

75半合成頭孢菌素的方法Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢767677777878頭霉素C(CephamycinC)

對革蘭氏陰性菌的作用較強，但對革蘭氏陽性菌的活性較差。對β-內酰胺酶穩定

79頭霉素C(CephamycinC)對革蘭氏陰性菌的作氧頭孢烯類

Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會顯著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins為氧頭孢烯類，是非天然的β-內酰胺抗生素

80氧頭孢烯類Cephalosporins母核的硫原子被氧原子三、非經典的β-內酰胺抗生素及β-內酰胺酶抑制劑81三、非經典的β-內酰胺抗生素及β-內酰胺酶抑制劑81非經典的β-內酰胺抗生素碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環β-內酰胺抗生素通常稱為非經典的β-內酰胺抗生素。β-內酰胺酶抑制劑也屬于非經典β-內酰胺抗生素。82非經典的β-內酰胺抗生素碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環β-β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶是細菌產生的保護性酶，使某些β-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活，這是細菌產生耐藥性的主要機理。β-內酰胺酶抑制劑是針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機理而研究發現的一類藥物。它們對β-內酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性。83β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶是細菌產生的保護性酶，使某些β1.氧青霉烷類克拉維酸(ClavulanicAcid)從鏈霉菌(StreptomycesClavuligerus)得到的非經典的β-內酰胺抗生素，也是第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑。

841.氧青霉烷類克拉維酸(ClavulanicAcid2.青霉烷砜類舒巴坦(Sulbactam)為不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑。Sulbactam和β-內酰胺酶發生不可逆的反應使酶失活，當抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復。其作用比較顯著。Sulbactam對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當與Ampicillin合用時，能顯著提高抗菌作用。852.青霉烷砜類舒巴坦(Sulbactam)為不舒它西林(Sultamicillin)Sulbactam口服吸收很少，通常將其與Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但這種混合物不太穩定，極易破壞失效。為了改變其口服吸收能力，將Ampicillin與Sulbactam以1:1的形式以次甲基相連形成雙脂結構的前體藥物，稱為舒它西林(Sultamicillin)。86舒它西林(Sultamicillin)Sulbactam口服3.碳青霉烯類沙納霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人員在篩選能作用于細胞壁生物合成的抑制劑的過程中，從鏈霉菌Streptomycescattleya發酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物。873.碳青霉烯類沙納霉素(Thienamycin)是七十年代亞胺培南(Imipenem)Imipenem比Thienamycin穩定，抗菌活性和抑酶作用均比Thienamycin強，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。Imipenem單獨使用時，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。在臨床上Imipenem通常和西拉司丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin為腎肽酶抑制劑，保護Imipenem在腎臟中不被腎肽酶破壞，同時也阻止Imipenem進入腎小管上皮組織，因而減少ImipenemImipenem排泄，并減輕藥物的腎毒性。

88亞胺培南(Imipenem)Imipenem比Thiena4.單環β-內酰胺抗生素

氨曲南(Aztreonam)是在諾卡霉素基礎上得到的第一個全合成單環β-內酰胺抗生素,對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內酰胺酶穩定，能透過血腦屏障副反應少。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等，療效良好。

894.單環β-內酰胺抗生素氨曲南(Aztreonam)是在抗生素醫學課件抗生素醫學課件抗生素的定義：抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。簡介91抗生素的定義：簡介2在臨床應用上，大多數抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數細菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。所以抗生素不僅用于醫療，而且還應用于農業、畜牧和食品工業方面?？股氐膽?2在臨床應用上，大多數抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數抗生素的來源

生物合成（發酵）化學全合成半合成方法（半合成抗生素）93抗生素的來源生物合成（發酵）4抗生素的分類

按結構分類:β-內酰胺抗生素四環素類抗生素氨基糖甙類抗生素大環內酯類抗生素94抗生素的分類按結構分類:5按結構分類的優點：1、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有所了解2、進行結構修飾尋找新的半合成抗生素3、擴大臨床應用95按結構分類的優點：1、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有1、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有所了解2、進行結構修飾尋找新的半合成抗生素3、擴大臨床應用961、對抗生素的化學特性，理化性質，穩定性有所了解7第一節β-內酰胺抗生素97第一節β-內酰胺抗生素8β-內酰胺抗生素的結構特征β-內酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子環組成的β-內酰胺環的抗生素。98β-內酰胺抗生素的結構特征β-內酰胺抗生素是指分子中含β-內酰胺抗生素的作用機制β-內酰胺環是該類抗生素發揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時，β-內酰胺環開環與細菌發生?；饔茫种萍毦纳L。而同時由于β-內酰胺是由四個原子組成，其分子張力比較大，使其化學性質不穩定易發生開環導致失活。99β-內酰胺抗生素的作用機制β-內酰胺環是該類抗生素發揮生β-內酰胺抗生素的分類1、青霉素類（Penicillins）2、頭孢菌素類（Cephalosporins）3、非經典的b-內酰胺抗生素類100β-內酰胺抗生素的分類1、青霉素類（Penicillins）青霉素類的發現與生產青霉素類是霉菌屬所產生的一類抗生素的總稱，天然存在的抗生素共有7種，其中以青霉素G與青霉素V的效用最好，后者并能耐酸。本品用微生物合成制取。發酵時加入少量苯乙酸或苯乙酞胺作前體，可提高產量。101青霉素類的發現與生產青霉素類是霉菌屬所產生的一類抗生素的總稱天然存在的青霉素102天然存在的青霉素13青霉素類的結構特征由-內酰胺環、四氫噻唑環及酰基側鏈構成103青霉素類的結構特征由-內酰胺環、四氫噻唑環及?；鶄孺湗嫵?青霉素鈉的結構與命名6-苯乙酰胺基青霉烷酸又稱芐青霉素、青霉素G。104青霉素鈉的結構與命名6-苯乙酰胺基青霉烷酸15結構特點母核由β-內酰胺環和五元的氫化噻唑環駢合而成二個環的張力都比較大105結構特點16結構特點易受親核或親電試劑進攻，使β-內酰胺環破裂–環中羰基和氮的孤對電子不能共軛–來自細菌則產生藥效–來自其它情況則導致失效106結構特點易受親核或親電試劑進攻，使β-內酰胺環破裂17發現第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養液中分離而得107發現1810819細心與協作精神的勝利青霉素的發現始于一個現象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。A.Fleming109細心與協作精神的勝利20細心與協作精神的勝利細心與協作精神的勝利化學家和經過生物學訓練或具有生物學知識的行家之間的合作是非常關鍵之處，這也是在此之前對大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在。Florey11021性狀有機酸（pKa2.65～2.70）不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯）–常用鈉鹽或鉀鹽水溶液在室溫下易分解用粉針，注射前新鮮配制111性狀22穩定性1強酸性2弱酸性3堿性或酶4胺和醇112穩定性23

強酸性113

強酸性24

弱酸性

114

弱酸性

25

堿性條件或酶

115

堿性條件或酶

26

胺和醇

胺和醇向β-內酰胺環進攻

–生成青霉酰胺

–和青霉酸酯

116

胺和醇

胺和醇向β-內酰胺環進攻

–生成青霉酰胺

–和青注射給藥不能經口服給藥–胃酸導致β-內酰胺環開環和側鏈水解–失去活性只能注射給藥117注射給藥28作用機制抑制細菌細胞壁的合成118作用機制抑制細菌細胞壁的合成29細菌細胞壁包裹在細胞外面的一層剛性結構–決定著微生物細胞的形狀–保護不因內部高滲透壓而破裂119細菌細胞壁30細菌細胞壁成分?主要成分粘肽?網狀結構的含糖多肽?由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經交聯而成120細菌細胞壁成分31β-內酰胺抗生素的作用機制細菌細胞壁的結構121β-內酰胺抗生素的作用機制細菌細胞壁的結構32細菌細胞壁的合成細菌細胞壁的合成122細菌細胞壁的合成細菌細胞壁的合成33β-內酰胺類抗生素的作用部位抑制粘肽轉肽酶–不能進行轉肽反應–阻礙細胞壁的形成導致細菌死亡123β-內酰胺類抗生素的作用部位抑制粘肽轉肽酶34青霉素和粘肽的末端結構類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合構成不可逆的抑制作用12435β-內酰胺抗生素的作用部位與選擇性β-內酰胺類抗生素作用于細菌細胞壁，而哺乳動物無細胞壁，因而β-內酰胺類抗生素對哺乳動物沒有影響，其作用具有選擇性。此外，G+比G-的細胞壁粘肽含量高，因此對G+的活性比較高，抗菌譜較窄125β-內酰胺抗生素的作用部位與選擇性β-內酰胺類抗生素作用于細青霉素的吸收和排出與延長作用時間的方法注射給藥后，迅速吸收，同時很快以游離酸的形式經腎排出。

為了延長其作用時間，可將青霉素和丙磺舒合用，也可將其和分子量較大的胺制成難溶性鹽，也可將其羧基酯化。126青霉素的吸收和排出與延長作用時間的方法注射給藥后，迅速吸收青霉素的臨床應用主要用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。127青霉素的臨床應用主要用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺青霉素的過敏反應β-內酰胺抗生素在臨床使用時，對某些病人中易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。β-內酰胺抗生素的過敏原有外源性和內源性，外源性過敏原主要來自β-內酰胺抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質；內源性過敏原可能來自于生產，貯存和使用過程中β-內酰胺環開環自身聚合，生成的高分子聚合物。128青霉素的過敏反應β-內酰胺抗生素在臨床使用時，對某些病人中易青霉素的過敏源Benzylpenicillin中過敏原的主要抗原決定簇是青霉噻唑基，由于不同側鏈的Penicillins都能形成相同結構的抗原決定簇青霉噻唑基，因此Penicillins類抗生素之間能發生強烈的交叉過敏反應。

129青霉素的過敏源Benzylpenicillin中過敏原的主要半合成青霉素為了克服青霉素G的不穩定性、抗菌譜窄、過敏反應和耐藥性等缺點，開展了半合成青霉素的研究。青霉素的結構改造是半合成的起點。青霉素酰胺側鏈很重要，它可增加對酶或酸的穩定性，或擴大抗菌譜，降低與蛋白的結合率，游離酸基的酯化可改變吸收和溶解性質。

130半合成青霉素為了克服青霉素G的不穩定性、抗菌譜窄、過敏反應和半合成青霉素的分類

耐酸的半合成青霉素耐青霉素酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素(G+,G-)131半合成青霉素的分類

耐酸的半合成青霉素42耐酸的半合成青霉素根據青霉素V側鏈酰胺碳具有吸電子基能耐酸的啟示，合成了它的一些同系物。例如，噴沙西林、丙匹西林和疊氮西林都能耐酸，不易被胃液破壞，適于口服上述耐酸青霉素的酰胺側鏈的碳都具有吸電子基，由于吸電子基的誘導效應，阻礙了電子轉移，不能生成青霉二酸，故對酸穩定132耐酸的半合成青霉素根據青霉素V側鏈酰胺碳具有吸電子基能耐酸耐青霉素酶的半合成青霉素苯唑西林鈉(OxacillinSodium)133耐青霉素酶的半合成青霉素苯唑西林鈉(OxacillinSo耐酶半合成青霉素的設計原理人們發現側鏈含三苯甲基時，對青霉素酶穩定。人們設想可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結合。又由于空間阻礙限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了Penicillin分子與酶活性中心作用的適應性，加之R基比較靠近β-內酰胺環，也可能有保護作用。134耐酶半合成青霉素的設計原理人們發現側鏈含三苯甲基時，對苯唑西林鈉的研究Oxacillin是利用生物電子等排原理發現的。以異噁唑取代Meticillin的苯環，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。因此側鏈含有苯甲異噁唑環的Penicillin的發現，認為是耐酶青霉素的一大進展，這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強。135苯唑西林鈉的研究Oxacillin是利用生物電子等排原甲氧西林和苯唑西林

結構比較136甲氧西林和苯唑西林

結構比較47Oxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長處有最大吸收峰。

137Oxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發生分子重廣譜的半合成青霉素側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構型為R-構型阿莫西林(Amoxicillin)138廣譜的半合成青霉素側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨青霉素V(PenicillinV)139青霉素V(PenicillinV)50Penicillins的構效關系140Penicillins的構效關系51Penicillins的構效關系141Penicillins的構效關系52Penicillins的構效關系142Penicillins的構效關系53Penicillins的構效關系143Penicillins的構效關系54Penicillins的構效關系144Penicillins的構效關系55半合成青霉素的合成原料-6APA1959年從青霉素發酵液中分離得到6-氨基青霉烷酸(6-APA)，它是青霉素抗生素的基本結構。6-APA本身抑菌力效力低，無實用價值，但作為半合成青霉素的原料，卻具有重要的意義。例如把各種類型的側鏈酸與6-APA縮合，便可得到各種半合成青霉素，為尋找新的青霉素開拓了廣闊的途徑。145半合成青霉素的合成原料-6APA1959年從青霉素發酵液中分6-APA現用化學法成固定化酶法裂解青霉素G制取，遠較發酵法有實用價值。將青霉素?；竿ㄟ^化學鍵進行固定化后，再用來裂解青霉素制備6-APA的方法，可用于批量進行大規模生產。6-APA的合成1466-APA現用化學法成固定化酶法裂解青霉素G制取，遠較發酵法半合成青霉素的合成得到6-APA后，再與相應的側鏈酸進行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有下述三種：(1)酰氯法將各種側鏈酸變為酰氯，在低溫、中性或近于中性(pH6.5-7.0)的條件下進行。(2)酸酐法將各種側鏈酸變為酰酸酐或混合酸酐。(3)DCC法將側鏈羧酸直接與6-APA在有機溶劑中縮合，以DCC為縮合劑。147半合成青霉素的合成得到6-APA后，再與相應的側鏈酸進行縮合臨床上半合成青霉素

衍生物鈉鹽的制備148臨床上半合成青霉素

衍生物鈉鹽的制備59

頭孢菌素及半

合成頭孢菌素149

頭孢菌素及半

合成頭孢菌素60

頭孢菌素C(CephalosporinC)150

頭孢菌素C(CephalosporinC)61CephalosporinC的結構特點Cephalosporins的母核是四元的β-內酰胺環與六元的氫化噻嗪環駢合而成。四元環駢六元環”的稠合體系受到的環張力比青霉素母核的“四元環駢五元環”體系的環張力小。結構中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，比Penicillins更穩定。151CephalosporinC的結構特點CephalospoC-３位乙酰氧基和C-2-C-3雙鍵以及β-內酰胺環形成一個較大的共軛體系，當受到親核試劑對β-內酰胺羰基的進攻時，C-3位乙酰氧基是一個較好的離去基團帶著負電荷離去，導致β-內酰胺環開環，Cephalosporins失活。CephalosporinC-3位的乙酰氧基進入體內后，易被體內的酶水解，而代謝失活。CephalosporinC的結構特征分析152C-３位乙酰氧基和C-2-C-3雙鍵以及β-內酰胺環形成一個1536415465頭孢菌素類結構改造位置與結果155頭孢菌素類結構改造位置與結果66半合成Cephalosporins衍生物分類第一代對革蘭氏陰性菌的β-內酰胺酶的抵抗力較弱，較易產生耐藥性。第二代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌的作用較為優異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。第三代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對革蘭氏陰性菌的作用較第二代更為優越。第四代的3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。156半合成Cephalosporins衍生物分類第一代對革蘭氏陰頭孢氨芐(Cefalexin)

157頭孢氨芐(Cefalexin)68頭孢噻肟鈉

(CefotaximeSodium)

158頭孢噻肟鈉

(CefotaximeSodium)69在光照的情況下，順式異構體會向反式異構體轉化

159在光照的情況下，順式異構體會向反式異構體轉化70Cephalosporins的構效關系

160Cephalosporins的構效關系71Cephalosporins的構效關系161Cephalosporins的構效關系72Cephalosporins的構效關系162Cephalosporins的構效關系73半合成頭孢菌素的方法

CephalosporinC也可以通過裂解方法得到7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學裂解法和酶水解法?；瘜W方法比較復雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側鏈結構的特點，使其不易被酶所水解。

163半合成頭孢菌素的方法CephalosporinC也可以通半合成頭孢菌素的方法Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸(7-ADCA)，可由CephalosporinC或7-ACA來制備通常比較困難，工業生產上則利用來源較為廣泛的PenicillinＧ為原料，通過擴環的方式來制備。

164半合成頭孢菌素的方法Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢165761667716778頭霉素C(CephamycinC)

對革蘭氏陰性菌的作用較強，但對革蘭氏陽性菌的活性較差。對β-內酰胺酶穩定

168頭霉素C(CephamycinC)對革蘭氏陰性菌的作氧頭孢烯類

Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，