妊娠與乙肝趙彩彥教授妊娠與乙肝趙彩彥教授？？？母〔父〕嬰傳播與阻斷孕期乙型肝炎抗病毒治療的問題育齡期女性抗病毒治療的問題？？？母〔父〕嬰傳播與阻斷29.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發病數140.7萬全國每年死于與乙肝相關肝病近30萬例中國乙肝病毒感染現狀我國HBsAg陽性率地區分布9.74%in19927.18%in200620083“母嬰傳播〞概念指乙型肝炎外表抗原陽性的母親；尤其是外表抗原、e抗原雙陽性的母親；在妊娠和分娩的過程中，將乙肝病毒傳播給胎兒或新生兒，引起嬰兒HBV感染的過程。〔我國30-50%慢性HBV感染來自母嬰傳播〕“母嬰傳播〞概念指乙型肝炎外表抗原陽性的母親；尤其是外表抗原4

母嬰傳播相關統計學研究HBsAg、HBeAg雙陽性產婦分娩的新生兒HBV感染率為80%～95%,

有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC的發生取決于HBV感染時間

{宮內感染高達100%,新生兒期為90%,<2歲為75%～80%,3～5歲為35%～45%,6～14歲為25%,成人為3%(為免疫抑制病人)}。母嬰傳播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母嬰傳播相關統計學研究5母嬰傳播途徑母嬰傳播途徑6妊娠與乙肝a課件7妊娠與乙肝a課件8BlumbergBS.AustraliaantigenandthebiologyofhepatitisB.Science,1977,197:17HadchouelM,ScottoJ,HuretJL,etal.PresenceofHBVDNAinspermatozoa:apossibleverticaltransmissionofHBVviathegermline.JMedVirol,1985,16:61徐小元,劉逢舉,田庚善等.慢性HBV感染者精子中HBV-DNA存在的初步報告蘭州醫學院學報,1987,1:124.徐小元,王立榮,凌曉明等.精液在家庭HBV感染中的作用.中華流行病學雜志,1992,13(6):337王珊珊,姜普林,彭桂福,等.乙型肝炎病毒的父兒傳播與肝外定位..中華肝臟病雜志,1999,7:203趙連三,劉嘵松,張智翔,等.乙型肝炎病毒經精子傳播的可能性研究.中華傳染病雜志,1998,16:154王珊珊，李文玲，等.序列分析鑒定乙型肝炎病毒的父嬰傳播.中華肝臟病雜志.2003彭桂福,王珊珊等.父兒傳播乙肝病毒S區的基因分型..現代預防醫學.2001張智翔，趙連三，王錦蓉等.慢性乙型肝炎患者精子中乙型肝炎病毒DNA定位.中華病理學雜志，2000張學武，楊麗.乙肝病毒父嬰傳播阻斷方法的臨床探討.中華傳染病雜志1999,16:101……父嬰傳播張學武等認為：HBsAg/HBeAg雙(+)陽性者的父嬰傳播率不會低于26.92%

BlumbergBS.Australiaantigen9宮內感染：可能主要發生于妊娠晚期機制：妊娠晚期胎盤老化，胎盤屏障受損，母血中的HBV可能侵入胎兒血循環HBV宮內感染：可能主要發生于妊娠晚期機制：妊娠晚期胎盤老化，胎盤10

宮內感染宮內感染11母親血清HBeAg陽性高HBsAg滴度高HBVDNA水平（≥1×108拷貝/ml）母親在妊娠期間的先兆早產若母親血清HBVDNA≥1×108拷貝/ml，新生兒出生后即使用標準主動及被動免疫預防，母嬰垂直傳播率仍高達8.5%宮內感染的危險因素母親血清HBeAg陽性若母親血清HBVDNA≥1×108拷12母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在沒有疫苗預防的情況下母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJourna13Table4HBVGenotypesamong165pregnantwomenGroupGenotypeBGenotypeCInfantswithHBVinfectionn=12210InfantswithoutHBVinfectionn=1537875Total8085n=165X2=3.96,P<0.05新生兒感染與HBV基因型Ding,etal.VirologyJournal,2013,10:17Table4HBVGenotypesamong14羊膜穿刺術對母嬰垂直傳播的影響TherateofMTCT(%)Case=nHBVDNA<500copies/ml500-9,999,999copies/ml≥10,000,000copies/mlWeiyi,etal.Journalofhepatology,2013,11羊膜穿刺術對母嬰垂直傳播的影響TherateofMTC157.37.76.8VaginalDelivery(n=144)VacuumExtraction(n=40)CaesarianSection(n=117)HBsAg+children(%)1086420ResponseratestoimmunizationweresimilarinallgroupsHBVtransmission:

modeofdeliveryAllinfantsreceivedHBIgandHBVvaccine1.WangJ,etal.ChinMedJ.2002;115.2.YangJ,etal.VirolJ.2008;5.VaginalVacuumCaesaria16分娩方式對母嬰HBV傳播的影響MotherHBVinfectionstatusHBVMTCTrates(%)nCALVINQ.PAN,etal.Clinicalgastroenterologyandhepatology,2013;11:1349-13551401HBsAg+764HBeAg+863HBVDNA+P=0.606P=0.027P=0.600P=0.018P=0.027P=0.020P=0.593P=0.032P=0.018分娩方式對母嬰HBV傳播的影響MotherHBVinfe17影響E+母嬰傳播HBV的其他因素ItemsnHBsAg(+)infantsUnivariatelogisticregressionanalysisn(%)RRvalue95%CIPvalueMother’sage<28years19332(16.6)0.164[0.071,0.381]0.000*≥28years2227(3.2)EthnicMinority91(11.1)0.826[0.101,6.783]0.859Han40638(9.4)MotherHBIGinjectionNo32429(9.0)1.256[0.588,2.684]0.557Yes9110(11.0)DeliverypatternVaginaldelivery19422(11.3)0.652[0.335,1.266]0.206Cesarcandelivery22117(7.7)FeedingpracticeBreastfeeding12012(10.0)0.907[0.443,1.855]0.789Formulafeeding29527(9.2)GenderofinfantsMale20422(10.8)0.725[0.373,1.409]0.343Female21117(8.1)Birthweight<2,500or≥4,000g346(17.6)0.443[0.171,1.146]0.093*2,500～4,000g38133(8.7)NeonateimmunizationVaccine6511(16.9)0.427[0.201,0.908]0.027*Vaccine+HBIG35028(8.0)影響E+母嬰傳播HBV的其他因素ItemsnHBsAg(+18

產時傳播概念：產時胎兒通過產道過程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和陰道分泌物等以及分娩過程中因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂,少量母血滲入胎兒血循環中而造成的感染。產時傳播是母嬰傳播最主要的途徑。產時傳播19

產后傳播即通過接觸母親唾液、母乳喂養和其他生活上的密切接觸而傳播。目前有關專家認為嬰兒出生后只要承受免疫,不勸阻AsC母親哺乳對于血清學標志物HBsAg、HBeAg及HBcAg陽性母親喂奶需慎重考慮。產后傳播即通過接觸母親唾液、母乳喂養和其他生活20

產后傳播母乳在母嬰傳播中的作用尚有爭議，主要有以下觀點:1、HBeAg陽性母親母乳中DNA含量較高,與其血清中DNA有關;2、初乳中HBVDNA較高,而24h后多數母乳未檢測到HBV;3、聯合免疫后是否母乳喂養對嬰兒HBV感染發生并無明顯差異。產后傳播母乳在母嬰傳播中的作用尚有爭議，主要有21HBVtransmission:breast-feeding1.LinnemannCC,etal.Lancet.1974;2:155.2.HillJB,etal.ObstetGynecol.2002;99:1049-1052. 3.CornbergM,etal.JViralHepat.2008;15:1-21.4.JohnsonMA,etal.ClinPharmacokinet.1999;36:41-66HBsAgcanbedetectedinbreastmilkofwomenwithhepatitisB1

Neonatesthatarecorrectlyimmunizedmaybebreast-fed2,3

Lamivudineisexcretedinbreastmilk4HBVtransmission:breast-feedi22母乳喂養對HBV母嬰傳播的影響疫苗接種前母乳喂養（92例）人工喂養（55例）6月時HBsAg+率53%60%疫苗+HBIG后母乳喂養（101例）人工喂養（269例）6月時HBsAg+率0%3%母乳喂養對HBV母嬰傳播的影響疫苗接種前母乳喂養（92例）人23表2乳汁HBVDNA狀態相同時喂養方式對HBV母嬰傳播的影響乳汁

HBVDNA狀態組別例數出生時HBV復制標志物陽性12月齡HBV復制標志物陽性例數陽性率（%）X2值P值例數陽性率（%）X2值P值乳汁

HBVDNA（—）母乳喂養607365.933.010.08300人工喂養82910.9800乳汁

HBVDNA（+）母乳喂養71912.682.540.11122.820.300.585人工喂養2465221.14135.28母乳喂養對HBV母嬰傳播的影響尹玉竹等,中華肝臟病雜志,

2013,

21（2）,

105-110表2乳汁HBVDNA狀態相同時喂養方式對HBV母嬰傳播的24

降低孕母的傳染性采取避免胎兒體表微創的分娩方式高傳染性產婦避免哺乳新生兒采用被動/主動聯合免疫：

HBIG＋乙肝疫苗阻斷HBV母嬰傳播的措施單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%降低孕母的傳染性阻斷HBV母嬰傳播的措施單用乙型肝炎疫苗25出生后12小時內注射200IUHBIG(1個月后可再注射

第2針HBIG)

同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μgCHO

乙肝疫苗在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎

疫苗HBIG肌注后2-3h，外周血抗-HBs水平升高，2-5天達峰值，半衰期24天HBsAg陽性母親的新生兒乙肝疫苗的應用出生后12小時內注射200IUHBIG(1個月后可再注射HB26進口乙肝疫苗的免疫應答率較國產疫苗高

免疫期限為12年以上，而國產疫苗約為3－4年

關于乙肝疫苗國產：血源疫苗已淘汰重組〔酵母〕乙肝疫苗重組〔CHO中國倉鼠卵母細胞〕進口：安在時EngerixB20ug/10ugGSK

進口乙肝疫苗的免疫應答率較國產疫苗高關于乙肝疫苗國產：血27可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種HBsAg陰性母親的新生兒乙肝疫苗的應用接種部位：新生兒為臀前部外側肌肉內兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉注射

有出血傾向者可皮內注射（0，1，6）可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫H28Table4.ClinicalFeaturesOfImmunoprophylaxisFailureCasesFromtheVD,ECS,andUCSGroupsVariablesVDgroup(n=23)ECSgroup(n=7)UCSgroup(n=7)PvalueMatemaldataAgeatdelivery,mean±SD(y)26.2±4.828.0±4.924±3.7.208HBVDNAlevels,mean±SD(log10copies/ml)7.5±0.47.3±0.67.5±0.5.651ALTbeforedelivery,mean±SD(U/L)17.7±8.716.3±5.317.9±9.2.923InfantdataGender(M:F)13:104:36:4.983Gestation,mean±SD(d)281±9278±5281±10.713Meconiumstainingpositive,n(%)11(47.8)2(28.6)4(40.0).647Birthweight,mean±SD(g)3226±3623421±4083520±301.086Birthlength,mean±SD(cm)49.4±1.249.6±1.349.6±1.6.8951-minuteApgarscore(mean±SD)9.0±0.89.1±0.78.8±0.9.656HBV免疫失敗者臨床特點CALVINQ.PAN,etal.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY,2013,11:1349-1355Table4.ClinicalFeaturesO29嬰兒隱性HBV感染202infantsfromHBsAg+vemothers16infantsnoHBVvaccinationorunclear186infantsreceivedHBVvaccine183HBsAg–veinfants3HBsAg+veinfants6HBVDNA+vebyreal-timePCR9HBVDNA+vebynestedPCR9occultHBVinfection(HBVDNA+veandHBsAg-ve)excludedtestHBsAgbyELISA(Kehua)RetestHBsAgbyAbbottreagentsHaixiaSu,etal.plosone.2013,8(8):e70768嬰兒隱性HBV感染202infantsfrom16in30HBsAg(-)孕婦嬰兒HBV感染情況Mother-childpairSerologiccharacteristic1234567MotherHBsAgtestresultNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeAnti-HBctestresultPositivePositivePositivePositivePositivePositivePositiveHBVDNAPCRresult215246174>1000652>10001ChildPositiveNegativeNANegativeNegativeNegativeNegativeFirstexaminationAge,months4433343Vaccination(s),no.0001210HBsAgtestresultPositivePositiveNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeAnti-HBslevel,IU/L27103963471237NegativeAnti-HBetestresultNegativeNegativePositiveNegativeNegativeNANegativeAnti-HBctestresultPositiveNegativePositiveNegativePositiveNegativePositiveHBVDNAhybridizationfinding,copies/mlBelowLLQNA24,500BelowLLQBelowLLQBelowLLQBelowLLQHBVDNAPCRresultBelowLLQNAPositivePositivePositivePositivePositiveSecondexaminationAge,monthsND145156ND10Vaccinations,no.ND3333ND2HBsAgtestresultNDNegativeNegativeNegativeNegativeNDNegativeAnti-HBslevel,IU/LND92>1000>1000>1000NDNAAnti-HBetestresultNDNegativeNANegativeNegativeNDNAAnti-HBctestresultNDNegativeNANegativeNegativeNDNAHBVDNAhybridizationfindingNDNegativeNegativeNegativeNegativeNDNAHBVDNAPCRresultNDNegativeNANegativeNegativeNDNA希臘孕婦2356HBsAg-,147HBcAb+AlexanderWalz,etal.ID2009:200(15):1227-1231HBsAg(-)孕婦嬰兒HBV感染情況Mother-chil31減少母嬰傳播的方法HBIG和乙肝疫苗是減少母嬰HBV傳播的根本手段。高HBV載量＞6logcopies/ml。高載量HBV孕28周后在知情同意前提下可用LAM、LDT、TDF。孕全程應用LAM、TDF等不增加嬰兒出生缺陷率。慎重對高病毒載量孕婦羊膜穿刺。根據產科情況、肝功能、HBVDNA載量決定分娩方式及時機。一般母乳喂養不增加母嬰HBV傳播，出生后及生后7月應查HBsAg、HBVDNA。孕期應用抗病毒藥物的平安性需要更長時間監測。AlexanderWalz,etal.ID2009:200(15):1227-1231減少母嬰傳播的方法HBIG和乙肝疫苗是減少母嬰HBV傳播的根32免疫程序

經典程序：

0.1.6免疫程序

第2針與第3針間隔較長的程序，該程序提供保護所需的時間較長，但可誘導較高滴度的抗-HBs抗體

加速程序：0、1、2月免疫程序

該程序可快速誘導機體產生保護性乙肝免疫抗體。

在第12個月時再進行加強免疫第4針疫苗即可。免疫程序

33對成人建議接種20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1-2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗

成人或無應答者乙肝疫苗的接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12年對成人建議接種20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗34父嬰傳播的阻斷孕前注射乙肝疫苗使孕婦抗-HBs陽性〔保持高滴度〕對于HBV-DNA高滴度，活動性慢乙肝患者可在充分知情同意、權衡利弊的情況下選用妊娠安全級別高的藥物口服。父嬰傳播的阻斷孕前注射乙肝疫苗使孕婦抗-HBs陽35如何進一步減少母嬰傳播？阻斷效果幾乎100%！！！

問題？1可否提前至孕期4月后？2平安性如何？3停藥時機？如何進一步減少母嬰傳播？阻斷效果36妊娠與乙肝a課件37由于普通干擾素和PEG-干擾素有

增殖抑制作用，因此，此類藥物

禁止使用于妊娠期根據現有的循證醫學安全性證據，推薦選擇LAM、TDF、LDT這三種核苷類藥物之一藥物選擇由于普通干擾素和PEG-干擾素有根據現有的循證醫學安全性38FDAclassificationAAdequate,well-controlledstudiesinpregnantwomenhavenotshownanincreasedriskoffetalabnormalities.BAnimalstudieshaverevealednoevidenceofharmtothefetus,however,therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.

or

Animalstudieshaveshownanadverseeffect,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenhavefailedtodemonstratearisktothefetus.CAnimalstudieshaveshownanadverseeffectandtherearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.

or

Noanimalstudieshavebeenconductedandtherearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.DStudies,adequatewell-controlledorobservational,inpregnantwomenhavedemonstratedarisktothefetus.However,thebenefitsoftherapymayoutweighthepotentialrisk.XStudies,adequatewell-controlledorobservational,inanimalsorpregnantwomenhavedemonstratedpositiveevidenceoffetalabnormalities.Theuseoftheproductiscontraindicatedinwomenwhoareormaybecomepregnant.Availableat:

/fdac/features/2001/301_preg.htmlFDAclassificationAAdequate,w39拉米夫定：妊娠期平安性B類在艾滋病的治療中，拉米夫定被歸為妊娠期間平安程度的B類藥物，用于艾滋病的母嬰阻斷。2007年，在美國的一次肝病專家研討會上拉米夫定和替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入乙肝妊娠期的B類藥物。拉米夫定：妊娠期平安性B類在艾滋病的治療中，拉米夫定被歸為妊40拉米夫定：妊娠期平安性B類Hepatology,2007,45:1056-1075

拉米夫定：妊娠期平安性B類Hepatology,2007,41替比夫定阻斷圍產期HBV母嬰傳播的薈萃研究結果替比夫定阻斷圍產期HBV母嬰傳播的薈萃研究結果42妊娠與乙肝a課件43替比夫定在妊娠期的應用替比夫定屬于妊娠期平安程度的B類藥物，其優勢在于：抗病毒作用比拉米夫定強而快第1年的病毒耐藥率低在妊娠晚期有可能更快地到達抑制病毒復制的目的，降低病毒載量，減少母嬰傳播阻斷的失敗率。替比夫定在妊娠期的應用替比夫定屬于妊娠期平安程度的B類藥物，44替諾福韋替諾福韋的抗病毒效果強；替諾福韋的耐藥率較低，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋無一樣耐藥位點；替諾福韋屬于妊娠期平安程度B類藥物，且已經用于HIV感染的妊娠婦女，并有平安性數據。替諾福韋替諾福韋的抗病毒效果強；45妊娠合并CHB的預防及治療策略目標母體妊娠期間無肝炎活動，病情穩定新生兒不感染HBV胎兒妊娠全程定期檢測肝功能、HBVDNA水平；評估是否有肝病進展，是否需要抗病毒治療等按標準給新生兒主動與被動免疫，以減少圍產期HBV感染策略妊娠合并CHB的預防及治療策略目標母體妊娠期間無肝炎活動，病46問題2問題3妊娠期抗HBV治療的有關問題問題1抗病毒治療適應證抗病毒治療開始時間及持續時間藥物選擇問題2問題3妊娠期抗HBV治療的有關問題問題1抗病毒治47乙肝育齡婦女抗病毒治療策略免疫耐受期：肝功能正常者不治療，輕度異常者盡可能是保肝治療，盡量防止妊娠期使用抗病毒藥物或突然停藥。

18歲以上的育齡婦女在決定抗病毒治療前，一定要考慮到她以后的生育問題，不同的情況采用不同的治療策略：乙肝育齡婦女抗病毒治療策略免疫耐受期：肝功能正常者不治療，輕48CHB患者妊娠前后的管理基線評估：HBsAg、HBeAg、抗-HBe，HBVDNA及肝病嚴重程度對HBV感染者希望妊娠者的建議基線HBVDNA水平較低（最好是測不到），且沒有明顯纖維化患者，暫不進行抗病毒治療，先考慮妊娠，妊娠期間進行監測

如妊娠第三階段復查HVBDNA>1×107拷貝/ml，或既往有HBV陽性

嬰兒生產史且HVBDNA>1×106拷貝/ml，則應給予LAM或TDF或LDT

抗病毒治療基線HBVDNA水平較高，且有明顯肝纖維化但沒有肝硬化，建議先進行抗病毒治療。如果停藥后不能維持應答，則同下處理已有肝硬化，則建議妊娠前選用LAM或TDF或LDT進行抗病毒治療，

在妊娠期間及產后繼續給予上述藥物之一抗病毒治療，妊娠期間

全程進行監測WedemeyerH,etal.DtschMedWochenschr.2007;132:1775-1782.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.Inpress.CHB患者妊娠前后的管理基線評估：HBsAg、HBeAg、抗49抗病毒治療適應證所有肝硬化患者妊娠后氨基轉移酶升高即活動性肝炎患者妊娠第三階段HBVDNA>1×107拷貝/ml患者既往有HBV陽性嬰兒生產史，且HBVDNA>1×106拷貝/ml患者抗病毒治療適應證所有肝硬化患者50抗病毒治療開始時間及持續時間肝硬化患者，懷孕前即開場抗病毒治療，妊娠全程及產后較長時間均需持續治療非肝硬化患者，妊娠32周或是34周開始抗病毒治療，持續至分娩，或者至產后4周再根據病情決定是否繼續治療抗病毒治療開始時間及持續時間肝硬化患者，懷孕前即開場抗病毒治51慢性乙肝女性妊娠期的治療妊娠過程中出現肝臟炎癥活動需要治療大約1/3的女性乙肝患者在妊娠前即出現肝病活動，需要治療慢性乙肝女性妊娠期的治療52慢性乙肝女性妊娠期的治療如果中斷治療，有可能發生肝病加重，威協母嬰的安全核苷(酸)類似物療程長，僅有12%的患者經短期治療可以停藥這就意味著大部分接受治療的乙肝女性有可能需要在治療過程中受孕慢性乙肝女性妊娠期的治療如果中斷治療，有可能發生肝病加重，威53慢性乙肝女性妊娠期的治療大部分接受治療的乙肝女性有可能需要在治療過程中受孕怎么辦？

干擾素治療中：x核苷類似物治療中：拉米夫定、替比夫定、替諾福韋：√阿德福韋酯、恩替卡韋：？x慢性乙肝女性妊娠期的治療54拉米夫定在妊娠早期的平安性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齊多夫定預防HIV的性傳播妊娠后繼續抗病毒治療，預防HIV的母嬰傳播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齊多夫定治療。JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

拉米夫定在妊娠早期的平安性在HIV感染女性中的研究：JIn55拉米夫定在妊娠早期的平安性美國抗逆轉錄酶藥物妊娠登記處在2003年7月已經監測到3583例使用了抗逆轉錄酶藥物(拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、司他夫定和齊多夫定)的母親所生嬰兒，其中1391例在妊娠早期即使用藥物治療。結論：新生兒異常率沒有高于CDC提供的群體監測數據3.1%

AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92

拉米夫定在妊娠早期的平安性美國抗逆轉錄酶藥物妊娠登記處在2056暫時停藥，全程監測HBVDNA和ALT水平，妊娠第三階段再根據具體情況決定是否抗病毒治療，但只適用于肝炎程度輕，出現嚴重反彈或疾病進展的危險性較小的患者全程持續抗病毒治療，但應改為LAM或TDF或LDT意外妊娠暫時停藥，全程監測HBVDNA和ALT水平，妊娠第三階段再57產后管理產后繼續密切監測HBVDNA水平，根據具體情況決定口服抗病毒藥治療是否繼續如果產婦沒有抗病毒治療，新生兒已經及時接受主動和被動免疫預防，可以哺乳如果產婦已接受了抗病毒治療，則需謹慎決定是否哺乳產后管理產后繼續密切監測HBVDNA水平，根據具體情況決定58乙肝育齡女性抗病毒治療路線圖HepatitisMonthly2008;8(1):71-74將來：如果拉米夫定耐藥，妊娠女性可以選用替諾福韋乙肝育齡女性抗病毒治療路線圖HepatitisMonthl59男性抗病毒治療患者的生育問題對于方案授孕的處理，可以先給予抗病毒治療，等待獲得持續治療應答，停藥一段時間后授孕；或抗病毒治療前先授孕，后進展抗病毒治療男性抗病毒治療患者的生育問題對于方案授60對于正在接受抗病毒治療者的計劃授孕，干擾素類藥物必須在停藥3個月以后才能授孕；而核苷類藥物治療后，對于病情較輕者可停藥2周以后授孕，而對于病情較重不能停藥者可換成LAM或TDF或LDT一段時間后授孕男性抗病毒治療患者的生育問題對于正在接受抗病毒治療者的計劃授孕，干61對于口服核苷類藥物期間男性意外授孕者，在充分知情溝通后，女方可繼續妊娠，并密切觀察；但對于干擾素治療期間男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情溝通后，建議女方終止妊娠男性抗病毒治療患者的生育問題對于口服核苷類藥物期間男性意外授孕者62總結HBV母嬰傳播是目前我國HBV傳播的主要方式乙肝疫苗加免疫球蛋白是母嬰阻斷的根本方式孕后3個月孕婦應用LAM\LDT\TDF是平安的育齡期的CHB患者孕期應進展充分的評估、方案總結HBV母嬰傳播是目前我國HBV傳播的主要方式63

世上本無路，走的人多了，也就成了路Thank

you！世上本無路，Thankyou！64HBVtransmissionTransplacental(intra-utering)transmission:veryrare(<10%)HBeAg-positivityandhighHBVDNAlevels1Duringamniocentesis:veryrarenotransmissionreportedin2caseseries2,3Atornearthetimeofbirth4:HBeAg-positivemothers:85%HBeAg-negativemothers:31%1.WangZ,etal.JMedVirol.2003;71.2.AlexanderJM,etal.InfectDisObstetGynecol.1999;7.3.TowersCV,etal.AmJObstetGynecol.2001;184.4.BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol.1977;105.HBVtransmissionTransplacental65HBVtransmission:HBVDNAlevelVaccinationandHBIgreduceriskofperinataltransmission,howeverproportion(8%)ofinfantswhoreceiveprophylaxisbecomeinfectedCombinationofvaccineandHBIgmoreeffectivethanvaccinealoneImmunisationfailureisassociatedwithmaternalserumHBVDNAHBVDNA>150pg/ml32%transmissionHBVDNA<150pg/ml*0%transmission*1.2×109copies/mlHBVtransmission:HBVDNAleve66母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果將血清HBVDNA水平降低到≤6log10，母嬰傳播率將下降大約30%。在沒有疫苗預防的情況下母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJourna671005例CHB合并妊娠的患者應用拉米夫定治療結果LAM減少HBV的母嬰傳播是有效和安全的1005例CHB合并妊娠的患者應用拉米夫定治療結果LAM減少68母嬰傳播的流行病學15歲以下少年兒童HBV感染率明顯下降。5歲以下兒童HBsAg攜帶率0.96%，然而，我國現階段育齡期人群HBV感染率仍處于高水平狀態，感染率仍高達8.16%，1-59歲人群HBsAg攜帶率7.18%育齡期人群高HBV感染率帶來的嚴峻問題之一是增加了母嬰垂直傳播時機乙型肝炎的傳播途徑包括垂直傳播和水平傳播，而母嬰垂直傳播是我國目前慢性HBV感染的主要傳播途徑母嬰傳播的流行病學15歲以下少年兒童HBV感染率明顯下降。569HepatitisBandPregnancyMotherWorseningofhepatitis

beforeorduringpregnancy?Worseningofhepatitis

afterdelivery?HepatitisBandother

disordersduringpregnancyInfantTransmissionofHBV?Teratogenicityofdrugs?Riskoffulminant

hepaticfailure?Breast-feeding?HepatitisBandPregnancyMothe70TakeHomePointsBestpreventionfortransmissionisvaccination/HBIGMaternalHBVDNAlevelsarelikelyassociatedwithincreasedriskoftransmissionFamilyplanningmustbediscussedwithwomenofchildbearingagebeforeinitiatingHBVtherapyAssessnecessityoftreatment;waitifpossibleTreatmentmaybeindicatedinadvanceddiseaseFewdataexistforsafetyofHBVtreatmentduringpregnancyTreatmentinthethirdtrimestermaybeconsidered

IfHBVtreatmentdiscontinuedforpregnancy,monitorforflareTakeHomePointsBestpreventio71RecommendationsforHBV-InfectedWomenWhoDesirePregnancyWomenwithmildliverdisease,lowviremiaPregnancybeforetreatmentWomenwithmoderateliverdisease,nocirrhosisTreatmentbeforepregnancy;ifresponse,stoptreatmentbeforepregnancyWomenwithadvancedliverdiseaseTreatmentbeforeandduringpregnancy;continuetreatmentafterdeliveryWomenwithmildliverdisease,veryhighviremiaTreatmentinlasttrimesterwith“B〞categorydrugWedemeyerH,etal.DtschMedWochenschr.2007;132:1775-1782.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.Inpress.RecommendationsforHBV-Infect72妊娠與乙肝趙彩彥教授妊娠與乙肝趙彩彥教授？？？母〔父〕嬰傳播與阻斷孕期乙型肝炎抗病毒治療的問題育齡期女性抗病毒治療的問題？？？母〔父〕嬰傳播與阻斷749.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發病數140.7萬全國每年死于與乙肝相關肝病近30萬例中國乙肝病毒感染現狀我國HBsAg陽性率地區分布9.74%in19927.18%in2006200875“母嬰傳播〞概念指乙型肝炎外表抗原陽性的母親；尤其是外表抗原、e抗原雙陽性的母親；在妊娠和分娩的過程中，將乙肝病毒傳播給胎兒或新生兒，引起嬰兒HBV感染的過程。〔我國30-50%慢性HBV感染來自母嬰傳播〕“母嬰傳播〞概念指乙型肝炎外表抗原陽性的母親；尤其是外表抗原76

母嬰傳播相關統計學研究HBsAg、HBeAg雙陽性產婦分娩的新生兒HBV感染率為80%～95%,

有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC的發生取決于HBV感染時間

{宮內感染高達100%,新生兒期為90%,<2歲為75%～80%,3～5歲為35%～45%,6～14歲為25%,成人為3%(為免疫抑制病人)}。母嬰傳播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母嬰傳播相關統計學研究77母嬰傳播途徑母嬰傳播途徑78妊娠與乙肝a課件79妊娠與乙肝a課件80BlumbergBS.AustraliaantigenandthebiologyofhepatitisB.Science,1977,197:17HadchouelM,ScottoJ,HuretJL,etal.PresenceofHBVDNAinspermatozoa:apossibleverticaltransmissionofHBVviathegermline.JMedVirol,1985,16:61徐小元,劉逢舉,田庚善等.慢性HBV感染者精子中HBV-DNA存在的初步報告蘭州醫學院學報,1987,1:124.徐小元,王立榮,凌曉明等.精液在家庭HBV感染中的作用.中華流行病學雜志,1992,13(6):337王珊珊,姜普林,彭桂福,等.乙型肝炎病毒的父兒傳播與肝外定位..中華肝臟病雜志,1999,7:203趙連三,劉嘵松,張智翔,等.乙型肝炎病毒經精子傳播的可能性研究.中華傳染病雜志,1998,16:154王珊珊，李文玲，等.序列分析鑒定乙型肝炎病毒的父嬰傳播.中華肝臟病雜志.2003彭桂福,王珊珊等.父兒傳播乙肝病毒S區的基因分型..現代預防醫學.2001張智翔，趙連三，王錦蓉等.慢性乙型肝炎患者精子中乙型肝炎病毒DNA定位.中華病理學雜志，2000張學武，楊麗.乙肝病毒父嬰傳播阻斷方法的臨床探討.中華傳染病雜志1999,16:101……父嬰傳播張學武等認為：HBsAg/HBeAg雙(+)陽性者的父嬰傳播率不會低于26.92%

BlumbergBS.Australiaantigen81宮內感染：可能主要發生于妊娠晚期機制：妊娠晚期胎盤老化，胎盤屏障受損，母血中的HBV可能侵入胎兒血循環HBV宮內感染：可能主要發生于妊娠晚期機制：妊娠晚期胎盤老化，胎盤82

宮內感染宮內感染83母親血清HBeAg陽性高HBsAg滴度高HBVDNA水平（≥1×108拷貝/ml）母親在妊娠期間的先兆早產若母親血清HBVDNA≥1×108拷貝/ml，新生兒出生后即使用標準主動及被動免疫預防，母嬰垂直傳播率仍高達8.5%宮內感染的危險因素母親血清HBeAg陽性若母親血清HBVDNA≥1×108拷84母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在沒有疫苗預防的情況下母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJourna85Table4HBVGenotypesamong165pregnantwomenGroupGenotypeBGenotypeCInfantswithHBVinfectionn=12210InfantswithoutHBVinfectionn=1537875Total8085n=165X2=3.96,P<0.05新生兒感染與HBV基因型Ding,etal.VirologyJournal,2013,10:17Table4HBVGenotypesamong86羊膜穿刺術對母嬰垂直傳播的影響TherateofMTCT(%)Case=nHBVDNA<500copies/ml500-9,999,999copies/ml≥10,000,000copies/mlWeiyi,etal.Journalofhepatology,2013,11羊膜穿刺術對母嬰垂直傳播的影響TherateofMTC877.37.76.8VaginalDelivery(n=144)VacuumExtraction(n=40)CaesarianSection(n=117)HBsAg+children(%)1086420ResponseratestoimmunizationweresimilarinallgroupsHBVtransmission:

modeofdeliveryAllinfantsreceivedHBIgandHBVvaccine1.WangJ,etal.ChinMedJ.2002;115.2.YangJ,etal.VirolJ.2008;5.VaginalVacuumCaesaria88分娩方式對母嬰HBV傳播的影響MotherHBVinfectionstatusHBVMTCTrates(%)nCALVINQ.PAN,etal.Clinicalgastroenterologyandhepatology,2013;11:1349-13551401HBsAg+764HBeAg+863HBVDNA+P=0.606P=0.027P=0.600P=0.018P=0.027P=0.020P=0.593P=0.032P=0.018分娩方式對母嬰HBV傳播的影響MotherHBVinfe89影響E+母嬰傳播HBV的其他因素ItemsnHBsAg(+)infantsUnivariatelogisticregressionanalysisn(%)RRvalue95%CIPvalueMother’sage<28years19332(16.6)0.164[0.071,0.381]0.000*≥28years2227(3.2)EthnicMinority91(11.1)0.826[0.101,6.783]0.859Han40638(9.4)MotherHBIGinjectionNo32429(9.0)1.256[0.588,2.684]0.557Yes9110(11.0)DeliverypatternVaginaldelivery19422(11.3)0.652[0.335,1.266]0.206Cesarcandelivery22117(7.7)FeedingpracticeBreastfeeding12012(10.0)0.907[0.443,1.855]0.789Formulafeeding29527(9.2)GenderofinfantsMale20422(10.8)0.725[0.373,1.409]0.343Female21117(8.1)Birthweight<2,500or≥4,000g346(17.6)0.443[0.171,1.146]0.093*2,500～4,000g38133(8.7)NeonateimmunizationVaccine6511(16.9)0.427[0.201,0.908]0.027*Vaccine+HBIG35028(8.0)影響E+母嬰傳播HBV的其他因素ItemsnHBsAg(+90

產時傳播概念：產時胎兒通過產道過程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和陰道分泌物等以及分娩過程中因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂,少量母血滲入胎兒血循環中而造成的感染。產時傳播是母嬰傳播最主要的途徑。產時傳播91

產后傳播即通過接觸母親唾液、母乳喂養和其他生活上的密切接觸而傳播。目前有關專家認為嬰兒出生后只要承受免疫,不勸阻AsC母親哺乳對于血清學標志物HBsAg、HBeAg及HBcAg陽性母親喂奶需慎重考慮。產后傳播即通過接觸母親唾液、母乳喂養和其他生活92

產后傳播母乳在母嬰傳播中的作用尚有爭議，主要有以下觀點:1、HBeAg陽性母親母乳中DNA含量較高,與其血清中DNA有關;2、初乳中HBVDNA較高,而24h后多數母乳未檢測到HBV;3、聯合免疫后是否母乳喂養對嬰兒HBV感染發生并無明顯差異。產后傳播母乳在母嬰傳播中的作用尚有爭議，主要有93HBVtransmission:breast-feeding1.LinnemannCC,etal.Lancet.1974;2:155.2.HillJB,etal.ObstetGynecol.2002;99:1049-1052. 3.CornbergM,etal.JViralHepat.2008;15:1-21.4.JohnsonMA,etal.ClinPharmacokinet.1999;36:41-66HBsAgcanbedetectedinbreastmilkofwomenwithhepatitisB1

Neonatesthatarecorrectlyimmunizedmaybebreast-fed2,3

Lamivudineisexcretedinbreastmilk4HBVtransmission:breast-feedi94母乳喂養對HBV母嬰傳播的影響疫苗接種前母乳喂養（92例）人工喂養（55例）6月時HBsAg+率53%60%疫苗+HBIG后母乳喂養（101例）人工喂養（269例）6月時HBsAg+率0%3%母乳喂養對HBV母嬰傳播的影響疫苗接種前母乳喂養（92例）人95表2乳汁HBVDNA狀態相同時喂養方式對HBV母嬰傳播的影響乳汁

HBVDNA狀態組別例數出生時HBV復制標志物陽性12月齡HBV復制標志物陽性例數陽性率（%）X2值P值例數陽性率（%）X2值P值乳汁

HBVDNA（—）母乳喂養607365.933.010.08300人工喂養82910.9800乳汁

HBVDNA（+）母乳喂養71912.682.540.11122.820.300.585人工喂養2465221.14135.28母乳喂養對HBV母嬰傳播的影響尹玉竹等,中華肝臟病雜志,

2013,

21（2）,

105-110表2乳汁HBVDNA狀態相同時喂養方式對HBV母嬰傳播的96

降低孕母的傳染性采取避免胎兒體表微創的分娩方式高傳染性產婦避免哺乳新生兒采用被動/主動聯合免疫：

HBIG＋乙肝疫苗阻斷HBV母嬰傳播的措施單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%降低孕母的傳染性阻斷HBV母嬰傳播的措施單用乙型肝炎疫苗97出生后12小時內注射200IUHBIG(1個月后可再注射

第2針HBIG)

同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μgCHO

乙肝疫苗在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎

疫苗HBIG肌注后2-3h，外周血抗-HBs水平升高，2-5天達峰值，半衰期24天HBsAg陽性母親的新生兒乙肝疫苗的應用出生后12小時內注射200IUHBIG(1個月后可再注射HB98進口乙肝疫苗的免疫應答率較國產疫苗高

免疫期限為12年以上，而國產疫苗約為3－4年

關于乙肝疫苗國產：血源疫苗已淘汰重組〔酵母〕乙肝疫苗重組〔CHO中國倉鼠卵母細胞〕進口：安在時EngerixB20ug/10ugGSK

進口乙肝疫苗的免疫應答率較國產疫苗高關于乙肝疫苗國產：血99可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種HBsAg陰性母親的新生兒乙肝疫苗的應用接種部位：新生兒為臀前部外側肌肉內兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉注射

有出血傾向者可皮內注射（0，1，6）可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫H100Table4.ClinicalFeaturesOfImmunoprophylaxisFailureCasesFromtheVD,ECS,andUCSGroupsVariablesVDgroup(n=23)ECSgroup(n=7)UCSgroup(n=7)PvalueMatemaldataAgeatdelivery,mean±SD(y)26.2±4.828.0±4.924±3.7.208HBVDNAlevels,mean±SD(log10copies/ml)7.5±0.47.3±0.67.5±0.5.651ALTbeforedelivery,mean±SD(U/L)17.7±8.716.3±5.317.9±9.2.923InfantdataGender(M:F)13:104:36:4.983Gestation,mean±SD(d)281±9278±5281±10.713Meconiumstainingpositive,n(%)11(47.8)2(28.6)4(40.0).647Birthweight,mean±SD(g)3226±3623421±4083520±301.086Birthlength,mean±SD(cm)49.4±1.249.6±1.349.6±1.6.8951-minuteApgarscore(mean±SD)9.0±0.89.1±0.78.8±0.9.656HBV免疫失敗者臨床特點CALVINQ.PAN,etal.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY,2013,11:1349-1355Table4.ClinicalFeaturesO101嬰兒隱性HBV感染202infantsfromHBsAg+vemothers16infantsnoHBVvaccinationorunclear186infantsreceivedHBVvaccine183HBsAg–veinfants3HBsAg+veinfants6HBVDNA+vebyreal-timePCR9HBVDNA+vebynestedPCR9occultHBVinfection(HBVDNA+veandHBsAg-ve)excludedtestHBsAgbyELISA(Kehua)RetestHBsAgbyAbbottreagentsHaixiaSu,etal.plosone.2013,8(8):e70768嬰兒隱性HBV感染202infantsfrom16in102HBsAg(-)孕婦嬰兒HBV感染情況Mother-childpairSerologiccharacteristic1234567MotherHBsAgtestresultNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeAnti-HBctestresultPositivePositivePositivePositivePositivePositivePositiveHBVDNAPCRresult215246174>1000652>10001ChildPositiveNegativeNANegativeNegativeNegativeNegativeFirstexaminationAge,months4433343Vaccination(s),no.0001210HBsAgtestresultPositivePositiveNegativeNegativeNegativeNegativeNegativeAnti-HBslevel,IU/L27103963471237NegativeAnti-HBetestresultNegativeNegativePositiveNegativeNegativeNANegativeAnti-HBctestresultPositiveNegativePositiveNegativePositiveNegativePositiveHBVDNAhybridizationfinding,copies/mlBelowLLQNA24,500BelowLLQBelowLLQBelowLLQBelowLLQHBVDNAPCRresultBelowLLQNAPositivePositivePositivePositivePositiveSecondexaminationAge,monthsND145156ND10Vaccinations,no.ND3333ND2HBsAgtestresultNDNegativeNegativeNegativeNegativeNDNegativeAnti-HBslevel,IU/LND92>1000>1000>1000NDNAAnti-HBetestresultNDNegativeNANegativeNegativeNDNAAnti-HBctestresultNDN