新藥的臨床前研究與評價

Preclinicalresearchandevaluationofnewdrugs

新藥的臨床前研究與評價Preclinicalresear1新藥（NewDrugs）指化學結構、藥品組成或藥理作用不同于現有藥品的藥物。我國《藥品管理法》規定：新藥指未曾在中國境內上市銷售的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑的。新藥（NewDrugs）2新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國家《新藥審批辦法》規定分類:中藥（傳統藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學藥品（西藥、現代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）新藥的分類

ClassificationofNewDr3《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄1新藥注冊分類：9類1類：未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑2類：新發現的藥材及其制劑3類：新的中藥材代用品4類：藥材新的藥用部位及其制劑5類：未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑6類：未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑7類：改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑8類：改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑9類：仿制藥《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄1新藥注冊分類：941類：未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。2類：改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3類：已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，改變劑型，不改變給藥途徑制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，改變劑型，不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4類：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5類：改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6類：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。新藥注冊分類：6類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄21類：未在國內外上市銷售的藥品：新藥注冊分類：6類《藥品注5《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上市銷售的生物制品2類：單克隆抗體3類：基因治療、體細胞治療及其制品4類：變態反應原制品5類：由人或動物組織或體液提取、或通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品6類：由已上市銷售生物制品組成新的復方制品7類：已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品8類：含未經批準菌種制備的微生態制品……新藥注冊分類：15類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上6《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上市銷售的疫苗2類：DNA疫苗3類：已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體4類：由非純化或全細胞(細菌、病毒等)疫苗改為純化或者組份疫苗5類：采用未經國內批準的菌毒種生產的疫苗6類：已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗7類：采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗8類：與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗……新藥注冊分類：15類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上7藥物研制過程天然化合物合成化合物生物產品試驗動物毒理學藥效學藥動學劑型、處方研究人體試驗藥效學藥動學臨床ⅠⅡ、Ⅲ期試驗臨床Ⅳ期試驗藥物不良反應藥物再評價臨床試驗臨床應用藥物上市臨床藥理研究藥物制劑研究藥理學研究

臨床前試驗

活性物質

臨床前試驗

藥物研制過程天然化合物試驗動物8II期I期III期治療使用臨床前研究與發展藥學與臨床前藥理動物藥效學與藥動學動物毒理急毒長毒與特殊毒理臨床前審評新藥申請提出新藥批準IV期臨床不良反應、藥品檢驗、抽樣檢查臨床研究階段新藥的申請審查上市后監督臨床試驗在新藥研發過程中占70%費用和1/2時間，并且只有0.2%獲得上市6.5年7年1.5年新藥研究過程II期I期III期治療使用臨床前研究與發展藥學與臨床前9年

新藥（化合物）的開發過程

Ⅳ期產品監督臨床試驗(人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選

研究階段

產品介紹注冊12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅰ期新藥開發正如走萬里長征(耗時、耗力和耗財）進入臨床試驗的比率1/1000-1500花費10億元美金年新藥（化合物）的開發過程Ⅳ期產品監督臨床試驗(人體）10新藥研發特點

投資高周期長風險高利潤高競爭激烈新藥研發特點投資高11新藥的臨床前研究藥學研究主要藥效學研究安全性研究藥動學研究制備工藝研究

質量標準、穩定性研究有效性研究新藥發現、選題、設計處方

全身毒性、局部毒性研究特殊毒性研究安全性研究

基礎藥動學研究藥效學研究藥學研究新藥的臨床前研究藥學研究制備工藝研究質量標準、穩定性12藥學研究----新藥發現DrugDiscovery經驗積累偶然發現藥物篩選DrugDiscovery老藥新用綜合改造定向設計藥學研究----新藥發現DrugDiscoveryDrug13藥學研究----主要內容

研究新藥的結構、理化性質、鑒別、檢查和含測方法等原料研制出可控、穩定和使用方便的新藥劑型研制出適合于工業化生產的原料及制劑的技術工藝路線研究原料和制劑的穩定性制訂原料藥及其制劑的質量標準提供臨床前評價和臨床試驗所需的藥品藥學研究----主要內容研究新藥的結構、理化性質、鑒別、14藥學研究的意義

是新藥評價的基礎與新藥的臨床療效和安全性密切相關貫穿新藥評價的全過程（臨床前、臨床、生產前）藥學研究藥學研究的意義是新藥評價的基礎藥學研究15藥學研究注意事項進行下游工作以前應做到化學結構或組份明確制備工藝相對穩定制劑處方固定質控方法可行具有一定的化學穩定性

這樣才能為藥效毒理、藥代、臨床評價提供保證藥學研究注意事項進行下游工作以前應做到化學結構或組份明確這樣16我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理試驗（有沒有效?）

新藥主要藥效學研究我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理17

新藥主要藥效學研究

----新藥的有效性試驗評價化學物質的生物活性和確定藥物作用機理。體外細胞培養和酶系統離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）新藥主要藥效學研究評價化學物質的生物活性和確定藥物作用機181.受試藥物：制備工藝穩定，同一批號，質量標準相同，標示含量和來源明確。動物等級：健康潔凈，符合國家要求（潔凈級）（醫學實驗動物合格證書，實驗設施合格證書）常用成年動物2.動物年齡幼年動物（發育、內分泌）衰老動物，果蠅（抗衰老）性別：雌雄不限，雌雄各半，單性別（熱板法♀）體重：與年齡有關，體重相近種屬：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循環系統試驗）阿片類（猴犬兔中樞抑制；貓小鼠中樞興奮）品系：腫瘤試驗（肝癌DBA/2；肺癌C57）3.給藥途徑：宜與推薦臨床用藥途徑一致1.受試藥物：制備工藝穩定，同一批號，質量標準相同，標示含194.病理模型：成熟、規范反映臨床病理生理過程，反映藥理作用本質，盡可能用自發性遺傳性模型動物，如自發性高血壓大鼠（SHR）；自發性糖尿病大鼠（BB）和小鼠（KK），避免用尚未被公認的技術或模型。同一指標用二種以上模型或方法驗證。以整體動物（包括正常或模型動物）實驗為主，輔以體外試驗。5．觀察指標：與疾病密切相關的客觀指標，記錄準確，指標特異性和靈敏性高，重現性好，盡量用定量或半定量指標。4.病理模型：成熟、規范5．觀察指標：與疾病密切相關的客觀20劑量范圍6.劑量文獻資料查詢試驗摸索按體表面積劑量呼應：成人劑量←→動物劑量離體試驗濃度參考藥動學有效濃度由分布容積估算最大濃度

最大濃度=成人劑量/最小分布容積（15L）

=動物劑量/（體重÷4）10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、10-6劑量間隔：體內：一般3個劑量組，比值2.5～3.5（1/3/10）體外：>5個劑量

盡量反映量效和／或時效關系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當減少劑量組。劑量6.劑量文獻資料查詢劑量間隔：體內：一般3個劑量組，比值21

包括：⑴正常動物空白對照組⑵模型動物對照組⑶陽性藥物對照組應選用正式批準生產的藥品，根據需要設一個或多個劑量組。必要時增設溶媒或賦形劑對照組。7.對照包括：7.對照22新藥臨床前安全性評價新藥臨床前安全性評價23新藥臨床前安全性評價聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認我為烈士呦！！你們兩個小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6個月吧.我不下地獄，誰下地獄１新藥臨床前安全性評價聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死24新藥安全性評價的重要性反應停:1956年上市,治療妊娠嘔吐，引起海豹畸形兒12000多人藥物性耳聾：藥物致耳聾者占60%

我國約100萬人，每年2－4萬遞增

新藥安全性評價的重要性反應停:1956年上市,治療妊娠嘔吐25各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）、總后衛生部藥品監督管理局：

為貫徹實施《藥品管理法》，國家食品藥品監督管理局發布了《藥物非臨床研究質量管理規范》（簡稱GLP）、《藥物非臨床研究質量管理規范檢查辦法（試行）》等有關規定，并于2003年開始對藥物非臨床安全性評價研究機構進行GLP認證。目前已有部分藥物非臨床安全性評價的研究機構通過GLP認證。

為進一步推進藥物非臨床研究實施GLP，從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質量，經研究決定，自2007年1月1日起，未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑；中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經過GLP認證，符合GLP要求的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。2007年1月以前已開展的上述藥物的非臨床安全性評價研究，其藥品注冊申請資料可予以受理。

請各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）加強對轄區內藥物非臨床安全性評價研究的監督管理，并通知本轄區內藥物非臨床安全性評價研究機構和相應藥品研發機構按照以上要求，嚴格執行GLP。

國家食品藥品監督管理局

二○○六年十一月二十日各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）、總26藥品臨床前試驗管理規范

（goodlaboratorypractice，GLP）GLP是對從事實驗研究的規劃設計、執行實施、管理監督和記錄報告等實驗室組織管理、工作方法和有關條件所提出的法規性文件。它主要是針對有關藥品、食品添加劑、農藥、化學試劑、化妝品及其他醫用物品的動物試驗。也稱藥物非臨床研究質量管理規范藥品臨床前試驗管理規范

（goodlaboratoryp27

藥品臨床前試驗管理規范（GLP）

為毒性評價而制定的法規，目的在于嚴格控制藥品安全性評價的各個環節，包括嚴格控制可能影響實驗結果準確性的各種主、客觀因素，如保證實驗研究人員具備一定素質、實驗設計慎密合理、各種實驗條件合格、數據完整準確以及總結資料科學真實等。藥品臨床前試驗管理規范（GLP）28藥物劑量與毒性作用的相關性毒性作用的性質和選擇性安全劑量范圍新藥非臨床安全性評價目的與意義為預測藥物臨床應用安全性評價提供科學依據藥物劑量與毒性作用的相關性新藥非臨床安全性評價目的與意義為預29

全身性毒性試驗局部毒性試驗藥物特殊毒性試驗藥物依賴性試驗

一般藥理學試驗急性毒性試驗長期毒性試驗

刺激試驗過敏試驗溶血試驗

致畸、致癌、致突變試驗免疫毒性試驗生殖毒性試驗

精神藥理學試驗軀體依賴性試驗精神依賴性試驗新藥臨床前安全性評價全身性毒性試驗一般藥理學試驗刺激試驗30

廣義上是指主要藥效學以外所進行的廣泛的藥理學研究，包括：安全藥理學（SafetyPharmacology）研究次要藥效學（SecondaryPharmacodynamic）研究。檢測藥物對正常清醒動物以下三個系統的影響中樞神經系統心血管系統呼吸系統的影響新藥臨床前安全性評價

----一般藥理學研究

狹義上主要是安全藥理學（SafetyPharmacology）研究廣義上是指主要藥效學以外所進行的廣泛的藥理學研究，檢31單劑量和/或24小時內多劑量給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產生毒性的最大劑量、發生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗

單次或多次給藥連續觀察14天

LD50，最大耐受量(最大給藥量）一般先于藥效學試驗，為藥效學試驗提供劑量依據單劑量和/或24小時內多劑量給藥。給藥劑量向一定范32新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）：不引起受試對象死亡的最高劑量。最小致死劑量（Minimallethaldose,MLD）：引起個別受試動物出現死亡的劑量。半數致死量（Medianlethaldose,LD50）：在一定試驗條件下引起50%動物死亡的劑量。該值是經統計學處理所得的結果。未見反應劑量（Noobservedeffectlevel,NOEL）或未見不良反應劑量（Noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）近似致死量（Approximatelethaldose,ALD)新藥臨床前安全性評價最大耐受量（Maximaltolera33基本原則:執行GLP隨機、對照、重復動物:獲得盡量多信息前提下，使用盡量少動物嚙齒類---小鼠或大鼠非嚙齒類---犬或猴二種動物(嚙齒類及非嚙齒類)小鼠18-22g;大鼠120-150g;犬用成年犬初始體重不應超過或低于平均體重的20%♀♂各半新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗基本原則:新藥臨床前安全性評價34受試物:工藝穩定、符合臨床用質量標準標明名稱、來源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，附質檢報告輔料、溶劑、試劑等應標明批號、規格和生產廠家，符合試驗要求

例如：原料藥臨床擬用劑型復方制劑：復方+拆方(增毒？新毒？)易降解：含降解產物量最高的受試物進行急毒試驗，并與臨床樣品的急毒試驗結果比較新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗受試物:新藥臨床前安全性評價35給藥途徑：臨床擬用途徑+原型藥物較完全進入循環途徑（如靜脈注射）嚙齒類ig給藥前應禁食12h，不禁水劑量和分組給藥劑量：未見毒性量嚴重毒性量設空白和/或溶媒（輔料）對照小動物4-6個劑量組,組距0.65-0.85,求LD50大動物可用50%等量遞升法(近似致死劑量法),求出ALD和MTD，不必達到致死量新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗給藥途徑：新藥臨床前安全性評價36給藥容積：不等濃度等容量給藥靜脈注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig)新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗給藥容積：不等濃度等容量給藥靜脈注射(iv)；腹腔注射(ip37觀察指標及時間藥后4h內詳觀,后每天上下午各一,觀察14d記錄毒性反應、死亡情況,中毒癥狀、發生時間、持續時間、嚴重程度、恢復期及動物最短、最長死亡時間其它指標：一般指標、體重變化等新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗觀察指標及時間新藥臨床前安全性評價38新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗新藥臨床前安全性評價39結果處理：實驗資料計算LD50。必要時求不同性別LD50劑量－反應、時間－反應關系反應可能涉及組織、器官或系統肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官病檢報告應附：病檢者簽名+單位蓋章+病理照片確定NOAEL、MTD、ALDetc，初步判斷受試物的安全范圍新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗結果處理：實驗資料計算LD50。必要時求不同性別LD50新藥40新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗新藥臨床前安全性評價41新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗

用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。

指反復多次給藥于動物，觀察藥物對動物的毒性反應，一般是指連續給藥14天以上。新藥臨床前安全性評價用于人體一周或以上的藥物，必須要42給藥期限：實驗周期為臨床給藥周期的3-4倍給藥期限為2周的長期毒性研究通常可支持臨床療程1-3天的藥物進行臨床試驗和生產；給藥期限為1個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程≤2周的藥物；給藥期限為3個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程4周的藥物；給藥期限為6個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程1月以上的藥物。新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗給藥期限：實驗周期為臨床給藥周期的3-4倍新藥臨床前安全性評43新藥的臨床前研究與評價分析課件44給藥頻率：

原則上長期毒性研究中動物應每天給藥；但給藥周期為3個月或3個月以上：可采取一周6天給藥。新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗給藥頻率：新藥臨床前安全性評價45基本原則執行GLP整體性研究結果與其它藥理毒理試驗互為印證、說明和補充隨機、對照、重復

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗基本原則新藥臨床前安全性評價46動物理想動物對受試物生物轉化與人體相近對受試物敏感已有大量歷史對照數據二種動物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用Beagle犬,必要時用猴、豬等來源、品系、遺傳背景清楚，符合等級要求,有動物質量合格證大鼠6-9w，Beagle犬6-12m,體重CV≤20％♂♀各半,大鼠為♂♀各10-30只，Beagle犬或猴為♂♀各3-6只。

必要時，可用疾病模型動物進行試驗Duration≥6m,naturaldeath(rat:1y-15%,1.5y-50%,2y-70-80%)新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗動物新藥臨床前安全性評價47給藥途徑與臨床用藥途徑一致臨床iv,大鼠給藥＞1月，ip代替im或sc應變換注射部位必要時改變給藥途徑但應說明原因新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗給藥途徑新藥臨床前安全性評價48分組三個給藥組,單位：mg(ml,IU)/kg或/m2不等濃度等容量給藥低劑量組－高于有效劑量，不出現毒性中劑量組－輕微或中等度毒性高劑量組－明顯/嚴重毒性，或個別動物死亡空白對照－溶媒或賦形劑溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組陽性對照新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗分組新藥臨床前安全性評價49測試次數:能反映動態變化一般行為、食量每天觀察記錄大鼠體重每周一次大動物生理指標每半月一次大動物ECGⅡ導聯，給藥前、給藥期間、停藥及恢復期均要檢測發現有陽性指標應加大觀察密度新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗測試次數:能反映動態變化新藥臨床前安全性評價50綜合評價長毒結果結合藥學，藥理學、PK、TK和其它毒理學研究(+臨床研究)，綜合評價找到：不良反應(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范圍(S)、臨床需重點檢測指標()及臨床監護或解救措施(A)新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗綜合評價長毒結果新藥臨床前安全性評價51檢測指標

常規指標：一般癥狀、體重、攝食量血液學指標

：10項（紅、白細胞計數，凝血時間等）血液生化學指標：12項（非嚙齒類16項）AST、ALT等尿液分析指標：9項（非嚙齒類）pH值，尿糖，尿蛋白等

體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙齒類）組織病理學檢查臟器系數：12項（心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、胸腺、睪丸、子宮、腦和前列腺）組織學檢查

：一般要求提供重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、腦)和靶器官及有病理損傷的照片。長期毒性試驗檢測指標常規指標：一般癥狀、體重、攝食量長期毒性試驗52

恢復期觀察

方法：最后一次給受試物后24h每組活殺2/3~1/2動物檢測各項指標，留下l/3~1/2動物繼續觀察2~4周，再活殺檢查。在此時間，除不給受試物外，其他觀察內容與給受試物期間相同。引起不可逆損傷者要慎重考慮臨床試驗問題。

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗恢復期觀察新藥臨床前安全性評價53恢復期觀察意義：了解毒性反應的可逆程度和可能出現的延遲性毒性反應。應根據受試物的代謝動力學特點、靶器官或靶組織的毒性反應和恢復情況確定恢復期的長短。

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗恢復期觀察新藥臨床前安全性評價54檢測指標的時間大鼠3個月以內，一般在最后一次給藥后24h和恢復期結束各進行一次。必要時中間可插一次；大鼠3個月以上，可在試驗中間活殺少量動物(高劑量組和對照組)檢測指標。犬的長期毒性試驗則應有正常值2次，即未給藥時，給藥后1~1.5月測一次，停藥一次，恢復期結束一次。

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗檢測指標的時間新藥臨床前安全性評價55（一）刺激性試驗

刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產生的可逆性炎癥反應，若給藥部位產生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。刺激性試驗是觀察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應。（二）過敏性試驗

過敏性又稱超敏反應，指機體受同一抗原再刺激后產生的一種表現為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應，是異常或病理性免疫反應。（三）溶血性試驗

溶血性是指藥物制劑引起的溶血和紅細胞凝聚等反應。溶血性反應包括免疫性溶血與非免疫性溶血。

新藥臨床前安全性評價

----局部毒性試驗（一）刺激性試驗

刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對56新藥臨床前安全性評價

----特殊毒性試驗致癌試驗包括長期動物和體外細胞轉化試驗。致畸型試驗指有害因素施于親體，觀察子代胎兒畸型或死亡。致突變試驗指遺傳物質的損傷和改變：

致畸、致癌、致突變試驗新藥臨床前安全性評價致癌試驗包括長期動物和體外細胞轉化試驗。57新藥臨床前安全性評價

----藥物依賴性試驗新藥臨床前安全性評價58新藥臨床前安全性評價局限性種屬差異：假陽性或假陰性實驗動物數量有限：發生率低的毒性反應很難發現發生率為5%，需動物58只發生率為1%或0.1%，需動物分別為299及2995只健康狀態不同：不同生理病理狀態對藥物反應不同研究方法的局限新藥臨床前安全性評價局限性種屬差異：假陽性或假陰性59新藥基礎藥物動力學研究新藥基礎藥物動力學研究60

在動物體內系統開展藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）等研究。新藥基礎藥物動力學研究在動物體內系統開展藥物的吸收、分布、代謝、排泄（AD61藥代動力學(PK)藥效學(PD)吸收分布消除ADME研究藥代動力學(PK)藥效學(PD)吸收分布消除ADME研究62血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常數（Ka）消除速率常數（Ke）峰濃度（Cmax）達峰時間（Tmax）表觀分布容積（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）主要藥代動力學參數血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）主要藥代動力學參數63血藥濃度－時間曲線藥代動力學參數的估算藥物的吸收藥物的分布藥物的排泄尿糞排泄膽汁排泄藥物與血漿蛋白的結合代謝轉化試驗對藥物代謝酶活性的影響具體研究項目具體研究項目64

兩種動物種屬

受試藥物動物選擇劑量選擇給藥途徑

嚙齒非嚙齒血管外：

低中高低中高

(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)

血管外：中中

(n=5)(n=5)

(第1、2……末次連續給藥)單次多次血藥濃度-時間曲線第一次給藥：完整的藥時過程；末次給藥：完整的藥時過程；中間給藥前的谷濃度。

65

單次給藥的藥-時曲線Time(min)0204060801001200246810Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服單次給藥的藥-時曲線Time(min)02040608066多次給藥藥時曲線

穩態血藥濃度(Steady-stateconcentration)

多次給藥旨在穩態血藥濃度達有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life多次給藥藥時曲線穩態血藥濃度(Stea672．生物利用度（相對或絕對生物利用度Bioavailability）和生物等效性（Bioequivalence），必要時應研究影響藥物吸收的因素。3．分布器官組織分布及血漿蛋白結合率。4．代謝代謝產物，代謝途徑、代謝速度和程度的異同。5．排泄確定主要排泄途徑（尿、糞、膽汁或呼氣、乳汁）。6．其它項目肝臟藥物代謝酶（誘導或抑制），藥物相互作用，光學異構體的藥代動力學。2．生物利用度（相對或絕對生物利用度Bioavailabil68謝謝謝謝69新藥的臨床前研究與評價

Preclinicalresearchandevaluationofnewdrugs

新藥的臨床前研究與評價Preclinicalresear70新藥（NewDrugs）指化學結構、藥品組成或藥理作用不同于現有藥品的藥物。我國《藥品管理法》規定：新藥指未曾在中國境內上市銷售的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑的。新藥（NewDrugs）71新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國家《新藥審批辦法》規定分類:中藥（傳統藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學藥品（西藥、現代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）新藥的分類

ClassificationofNewDr72《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄1新藥注冊分類：9類1類：未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑2類：新發現的藥材及其制劑3類：新的中藥材代用品4類：藥材新的藥用部位及其制劑5類：未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑6類：未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑7類：改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑8類：改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑9類：仿制藥《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄1新藥注冊分類：9731類：未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。2類：改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3類：已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，改變劑型，不改變給藥途徑制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，改變劑型，不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4類：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5類：改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6類：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。新藥注冊分類：6類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄21類：未在國內外上市銷售的藥品：新藥注冊分類：6類《藥品注74《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上市銷售的生物制品2類：單克隆抗體3類：基因治療、體細胞治療及其制品4類：變態反應原制品5類：由人或動物組織或體液提取、或通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品6類：由已上市銷售生物制品組成新的復方制品7類：已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品8類：含未經批準菌種制備的微生態制品……新藥注冊分類：15類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上75《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上市銷售的疫苗2類：DNA疫苗3類：已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體4類：由非純化或全細胞(細菌、病毒等)疫苗改為純化或者組份疫苗5類：采用未經國內批準的菌毒種生產的疫苗6類：已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗7類：采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗8類：與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗……新藥注冊分類：15類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內外上76藥物研制過程天然化合物合成化合物生物產品試驗動物毒理學藥效學藥動學劑型、處方研究人體試驗藥效學藥動學臨床ⅠⅡ、Ⅲ期試驗臨床Ⅳ期試驗藥物不良反應藥物再評價臨床試驗臨床應用藥物上市臨床藥理研究藥物制劑研究藥理學研究

臨床前試驗

活性物質

臨床前試驗

藥物研制過程天然化合物試驗動物77II期I期III期治療使用臨床前研究與發展藥學與臨床前藥理動物藥效學與藥動學動物毒理急毒長毒與特殊毒理臨床前審評新藥申請提出新藥批準IV期臨床不良反應、藥品檢驗、抽樣檢查臨床研究階段新藥的申請審查上市后監督臨床試驗在新藥研發過程中占70%費用和1/2時間，并且只有0.2%獲得上市6.5年7年1.5年新藥研究過程II期I期III期治療使用臨床前研究與發展藥學與臨床前78年

新藥（化合物）的開發過程

Ⅳ期產品監督臨床試驗(人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選

研究階段

產品介紹注冊12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅰ期新藥開發正如走萬里長征(耗時、耗力和耗財）進入臨床試驗的比率1/1000-1500花費10億元美金年新藥（化合物）的開發過程Ⅳ期產品監督臨床試驗(人體）79新藥研發特點

投資高周期長風險高利潤高競爭激烈新藥研發特點投資高80新藥的臨床前研究藥學研究主要藥效學研究安全性研究藥動學研究制備工藝研究

質量標準、穩定性研究有效性研究新藥發現、選題、設計處方

全身毒性、局部毒性研究特殊毒性研究安全性研究

基礎藥動學研究藥效學研究藥學研究新藥的臨床前研究藥學研究制備工藝研究質量標準、穩定性81藥學研究----新藥發現DrugDiscovery經驗積累偶然發現藥物篩選DrugDiscovery老藥新用綜合改造定向設計藥學研究----新藥發現DrugDiscoveryDrug82藥學研究----主要內容

研究新藥的結構、理化性質、鑒別、檢查和含測方法等原料研制出可控、穩定和使用方便的新藥劑型研制出適合于工業化生產的原料及制劑的技術工藝路線研究原料和制劑的穩定性制訂原料藥及其制劑的質量標準提供臨床前評價和臨床試驗所需的藥品藥學研究----主要內容研究新藥的結構、理化性質、鑒別、83藥學研究的意義

是新藥評價的基礎與新藥的臨床療效和安全性密切相關貫穿新藥評價的全過程（臨床前、臨床、生產前）藥學研究藥學研究的意義是新藥評價的基礎藥學研究84藥學研究注意事項進行下游工作以前應做到化學結構或組份明確制備工藝相對穩定制劑處方固定質控方法可行具有一定的化學穩定性

這樣才能為藥效毒理、藥代、臨床評價提供保證藥學研究注意事項進行下游工作以前應做到化學結構或組份明確這樣85我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理試驗（有沒有效?）

新藥主要藥效學研究我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理86

新藥主要藥效學研究

----新藥的有效性試驗評價化學物質的生物活性和確定藥物作用機理。體外細胞培養和酶系統離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）新藥主要藥效學研究評價化學物質的生物活性和確定藥物作用機871.受試藥物：制備工藝穩定，同一批號，質量標準相同，標示含量和來源明確。動物等級：健康潔凈，符合國家要求（潔凈級）（醫學實驗動物合格證書，實驗設施合格證書）常用成年動物2.動物年齡幼年動物（發育、內分泌）衰老動物，果蠅（抗衰老）性別：雌雄不限，雌雄各半，單性別（熱板法♀）體重：與年齡有關，體重相近種屬：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循環系統試驗）阿片類（猴犬兔中樞抑制；貓小鼠中樞興奮）品系：腫瘤試驗（肝癌DBA/2；肺癌C57）3.給藥途徑：宜與推薦臨床用藥途徑一致1.受試藥物：制備工藝穩定，同一批號，質量標準相同，標示含884.病理模型：成熟、規范反映臨床病理生理過程，反映藥理作用本質，盡可能用自發性遺傳性模型動物，如自發性高血壓大鼠（SHR）；自發性糖尿病大鼠（BB）和小鼠（KK），避免用尚未被公認的技術或模型。同一指標用二種以上模型或方法驗證。以整體動物（包括正常或模型動物）實驗為主，輔以體外試驗。5．觀察指標：與疾病密切相關的客觀指標，記錄準確，指標特異性和靈敏性高，重現性好，盡量用定量或半定量指標。4.病理模型：成熟、規范5．觀察指標：與疾病密切相關的客觀89劑量范圍6.劑量文獻資料查詢試驗摸索按體表面積劑量呼應：成人劑量←→動物劑量離體試驗濃度參考藥動學有效濃度由分布容積估算最大濃度

最大濃度=成人劑量/最小分布容積（15L）

=動物劑量/（體重÷4）10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、10-6劑量間隔：體內：一般3個劑量組，比值2.5～3.5（1/3/10）體外：>5個劑量

盡量反映量效和／或時效關系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當減少劑量組。劑量6.劑量文獻資料查詢劑量間隔：體內：一般3個劑量組，比值90

包括：⑴正常動物空白對照組⑵模型動物對照組⑶陽性藥物對照組應選用正式批準生產的藥品，根據需要設一個或多個劑量組。必要時增設溶媒或賦形劑對照組。7.對照包括：7.對照91新藥臨床前安全性評價新藥臨床前安全性評價92新藥臨床前安全性評價聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認我為烈士呦！！你們兩個小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6個月吧.我不下地獄，誰下地獄１新藥臨床前安全性評價聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死93新藥安全性評價的重要性反應停:1956年上市,治療妊娠嘔吐，引起海豹畸形兒12000多人藥物性耳聾：藥物致耳聾者占60%

我國約100萬人，每年2－4萬遞增

新藥安全性評價的重要性反應停:1956年上市,治療妊娠嘔吐94各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）、總后衛生部藥品監督管理局：

為貫徹實施《藥品管理法》，國家食品藥品監督管理局發布了《藥物非臨床研究質量管理規范》（簡稱GLP）、《藥物非臨床研究質量管理規范檢查辦法（試行）》等有關規定，并于2003年開始對藥物非臨床安全性評價研究機構進行GLP認證。目前已有部分藥物非臨床安全性評價的研究機構通過GLP認證。

為進一步推進藥物非臨床研究實施GLP，從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質量，經研究決定，自2007年1月1日起，未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑；中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經過GLP認證，符合GLP要求的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。2007年1月以前已開展的上述藥物的非臨床安全性評價研究，其藥品注冊申請資料可予以受理。

請各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）加強對轄區內藥物非臨床安全性評價研究的監督管理，并通知本轄區內藥物非臨床安全性評價研究機構和相應藥品研發機構按照以上要求，嚴格執行GLP。

國家食品藥品監督管理局

二○○六年十一月二十日各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）、總95藥品臨床前試驗管理規范

（goodlaboratorypractice，GLP）GLP是對從事實驗研究的規劃設計、執行實施、管理監督和記錄報告等實驗室組織管理、工作方法和有關條件所提出的法規性文件。它主要是針對有關藥品、食品添加劑、農藥、化學試劑、化妝品及其他醫用物品的動物試驗。也稱藥物非臨床研究質量管理規范藥品臨床前試驗管理規范

（goodlaboratoryp96

藥品臨床前試驗管理規范（GLP）

為毒性評價而制定的法規，目的在于嚴格控制藥品安全性評價的各個環節，包括嚴格控制可能影響實驗結果準確性的各種主、客觀因素，如保證實驗研究人員具備一定素質、實驗設計慎密合理、各種實驗條件合格、數據完整準確以及總結資料科學真實等。藥品臨床前試驗管理規范（GLP）97藥物劑量與毒性作用的相關性毒性作用的性質和選擇性安全劑量范圍新藥非臨床安全性評價目的與意義為預測藥物臨床應用安全性評價提供科學依據藥物劑量與毒性作用的相關性新藥非臨床安全性評價目的與意義為預98

全身性毒性試驗局部毒性試驗藥物特殊毒性試驗藥物依賴性試驗

一般藥理學試驗急性毒性試驗長期毒性試驗

刺激試驗過敏試驗溶血試驗

致畸、致癌、致突變試驗免疫毒性試驗生殖毒性試驗

精神藥理學試驗軀體依賴性試驗精神依賴性試驗新藥臨床前安全性評價全身性毒性試驗一般藥理學試驗刺激試驗99

廣義上是指主要藥效學以外所進行的廣泛的藥理學研究，包括：安全藥理學（SafetyPharmacology）研究次要藥效學（SecondaryPharmacodynamic）研究。檢測藥物對正常清醒動物以下三個系統的影響中樞神經系統心血管系統呼吸系統的影響新藥臨床前安全性評價

----一般藥理學研究

狹義上主要是安全藥理學（SafetyPharmacology）研究廣義上是指主要藥效學以外所進行的廣泛的藥理學研究，檢100單劑量和/或24小時內多劑量給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產生毒性的最大劑量、發生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗

單次或多次給藥連續觀察14天

LD50，最大耐受量(最大給藥量）一般先于藥效學試驗，為藥效學試驗提供劑量依據單劑量和/或24小時內多劑量給藥。給藥劑量向一定范101新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）：不引起受試對象死亡的最高劑量。最小致死劑量（Minimallethaldose,MLD）：引起個別受試動物出現死亡的劑量。半數致死量（Medianlethaldose,LD50）：在一定試驗條件下引起50%動物死亡的劑量。該值是經統計學處理所得的結果。未見反應劑量（Noobservedeffectlevel,NOEL）或未見不良反應劑量（Noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）近似致死量（Approximatelethaldose,ALD)新藥臨床前安全性評價最大耐受量（Maximaltolera102基本原則:執行GLP隨機、對照、重復動物:獲得盡量多信息前提下，使用盡量少動物嚙齒類---小鼠或大鼠非嚙齒類---犬或猴二種動物(嚙齒類及非嚙齒類)小鼠18-22g;大鼠120-150g;犬用成年犬初始體重不應超過或低于平均體重的20%♀♂各半新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗基本原則:新藥臨床前安全性評價103受試物:工藝穩定、符合臨床用質量標準標明名稱、來源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，附質檢報告輔料、溶劑、試劑等應標明批號、規格和生產廠家，符合試驗要求

例如：原料藥臨床擬用劑型復方制劑：復方+拆方(增毒？新毒？)易降解：含降解產物量最高的受試物進行急毒試驗，并與臨床樣品的急毒試驗結果比較新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗受試物:新藥臨床前安全性評價104給藥途徑：臨床擬用途徑+原型藥物較完全進入循環途徑（如靜脈注射）嚙齒類ig給藥前應禁食12h，不禁水劑量和分組給藥劑量：未見毒性量嚴重毒性量設空白和/或溶媒（輔料）對照小動物4-6個劑量組,組距0.65-0.85,求LD50大動物可用50%等量遞升法(近似致死劑量法),求出ALD和MTD，不必達到致死量新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗給藥途徑：新藥臨床前安全性評價105給藥容積：不等濃度等容量給藥靜脈注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig)新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗給藥容積：不等濃度等容量給藥靜脈注射(iv)；腹腔注射(ip106觀察指標及時間藥后4h內詳觀,后每天上下午各一,觀察14d記錄毒性反應、死亡情況,中毒癥狀、發生時間、持續時間、嚴重程度、恢復期及動物最短、最長死亡時間其它指標：一般指標、體重變化等新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗觀察指標及時間新藥臨床前安全性評價107新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗新藥臨床前安全性評價108結果處理：實驗資料計算LD50。必要時求不同性別LD50劑量－反應、時間－反應關系反應可能涉及組織、器官或系統肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官病檢報告應附：病檢者簽名+單位蓋章+病理照片確定NOAEL、MTD、ALDetc，初步判斷受試物的安全范圍新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗結果處理：實驗資料計算LD50。必要時求不同性別LD50新藥109新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗新藥臨床前安全性評價110新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗

用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。

指反復多次給藥于動物，觀察藥物對動物的毒性反應，一般是指連續給藥14天以上。新藥臨床前安全性評價用于人體一周或以上的藥物，必須要111給藥期限：實驗周期為臨床給藥周期的3-4倍給藥期限為2周的長期毒性研究通常可支持臨床療程1-3天的藥物進行臨床試驗和生產；給藥期限為1個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程≤2周的藥物；給藥期限為3個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程4周的藥物；給藥期限為6個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程1月以上的藥物。新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗給藥期限：實驗周期為臨床給藥周期的3-4倍新藥臨床前安全性評112新藥的臨床前研究與評價分析課件113給藥頻率：

原則上長期毒性研究中動物應每天給藥；但給藥周期為3個月或3個月以上：可采取一周6天給藥。新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗給藥頻率：新藥臨床前安全性評價114基本原則執行GLP整體性研究結果與其它藥理毒理試驗互為印證、說明和補充隨機、對照、重復

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗基本原則新藥臨床前安全性評價115動物理想動物對受試物生物轉化與人體相近對受試物敏感已有大量歷史對照數據二種動物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用Beagle犬,必要時用猴、豬等來源、品系、遺傳背景清楚，符合等級要求,有動物質量合格證大鼠6-9w，Beagle犬6-12m,體重CV≤20％♂♀各半,大鼠為♂♀各10-30只，Beagle犬或猴為♂♀各3-6只。

必要時，可用疾病模型動物進行試驗Duration≥6m,naturaldeath(rat:1y-15%,1.5y-50%,2y-70-80%)新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗動物新藥臨床前安全性評價116給藥途徑與臨床用藥途徑一致臨床iv,大鼠給藥＞1月，ip代替im或sc應變換注射部位必要時改變給藥途徑但應說明原因新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗給藥途徑新藥臨床前安全性評價117分組三個給藥組,單位：mg(ml,IU)/kg或/m2不等濃度等容量給藥低劑量組－高于有效劑量，不出現毒性中劑量組－輕微或中等度毒性高劑量組－明顯/嚴重毒性，或個別動物死亡空白對照－溶媒或賦形劑溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組陽性對照新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗分組新藥臨床前安全性評價118測試次數:能反映動態變化一般行為、食量每天觀察記錄大鼠體重每周一次大動物生理指標每半月一次大動物ECGⅡ導聯，給藥前、給藥期間、停藥及恢復期均要檢測發現有陽性指標應加大觀察密度新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗測試次數:能反映動態變化新藥臨床前安全性評價119綜合評價長毒結果結合藥學，藥理學、PK、TK和其它毒理學研究(+臨床研究)，綜合評價找到：不良反應(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范圍(S)、臨床需重點檢測指標()及臨床監護或解救措施(A)新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗綜合評價長毒結果新藥臨床前安全性評價120檢測指標

常規指標：一般癥狀、體重、攝食量血液學指標

：10項（紅、白細胞計數，凝血時間等）血液生化學指標：12項（非嚙齒類16項）AST、ALT等尿液分析指標：9項（非嚙齒類）pH值，尿糖，尿蛋白等

體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙齒類）組織病理學檢查臟器系數：12項（心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、胸腺、睪丸、子宮、腦和前列腺）組織學檢查

：一般要求提供重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、腦)和靶器官及有病理損傷的照片。長期毒性試驗檢測指標常規指標：一般癥狀、體重、攝食量長期毒性試驗121

恢復期觀察

方法：最后一次給受試物后24h每組活殺2/3~1/2動物檢測各項指標，留下l/3~1/2動物繼續觀察2~4周，再活殺檢查。在此時間，除不給受試物外，其他觀察內容與給受試物期間相同。引起不可逆損傷者要