COPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療溫州醫學院附屬第一醫院呼吸科李玉蘋內容概述COPD并發侵襲性曲菌病病因和發病機制診斷治療臨床實例介紹COPD的定義ChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)isa

preventableandtreatablediseasecharacterizedbyairflowlimitationthatisnotfullyreversible.Theairflowlimitationisusuallyprogressiveandisassociatedwithanabnormalinflammatoryresponseofthelungtonoxiousparticlesorgases,primarilycausedbycigarettesmoking,althoughCOPDaffectsthelungs,italsoproducessignificantsystemicconsequences.AECOPD的定義1具有下列一項以上主要癥狀：呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。并伴有以下至少一項次要癥狀：在過去5天內有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無原因的發熱、喘息加重、呼吸次數和心率比平時增加20％以上。Anthonisen（1987年）ATS/ERSPositionPaper,EurResirJ,2004,23:932

Rodriguez-RoisinR,Chest.

2000;117:398S-401S

COPD患者在穩定狀態下出現持續的癥狀惡化，超出平時的正常變異，并需要調整原治療方案。AECOPD的定義

2AECOPD

病原學Sethietal.Chest2000;117:380s-385s

80%感染

20%非感染細菌病原體40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%

其它？環境因素服藥的依從性差AECOPD與感染細菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有細菌定植痰細菌培養陽性率40-60%最常見：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽性菌，占10%-15%AECOPD與感染非典型病原體：肺炎衣原體和肺炎支原體，占5%-15%病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%真菌？曲菌曲菌病的疾病譜根據宿主全身、局部的免疫狀態和吸入曲菌孢子的數量多少可表現為以下類型：定植過敏侵襲性急性、亞急性侵襲性肺曲菌病慢性壞死性肺曲菌病曲菌性氣管支氣管炎非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）病理

血管侵犯，無血管侵犯，無血管侵犯，菌絲凝固性壞死，出血梗死肉芽腫性炎癥，炎癥壞死局限在存在的空洞，無組織侵犯宿主持續而嚴重的粒細胞正常免疫抑制宿主：CGD以前結構性肺病粒細胞減少激素治療，非粒細胞減少干細胞移植輕度免疫損害

GVHD實體器官移植宿主疾病過程數天－數周數周－數月數月－數年

IPA伴血管侵犯IPA無血管侵犯慢性侵襲性菌絲侵犯組織肺曲菌病的慢性形式內容容COPD并發發侵侵襲襲性性曲曲菌菌病病病因因和和發發病病機機制制診斷斷治療療危險險因因素素支氣氣管管肺肺結結構構的的改改變變反復復使使用用激激素素（（激激素素抑抑制制肺肺泡泡巨巨噬噬細細胞胞對對曲曲菌菌孢孢子子的的吞吞噬噬作作用用，，同同時時激激素素促促進進曲曲菌菌孢孢子子發發芽芽形形成成菌菌絲絲））病毒感染（（流感病毒毒、CMV感染）反復住院和和廣譜抗生生素的使用用合并癥的影影響（營養養不良，糖糖尿病和嗜嗜酒等）COPD合并IPA的病因及機機制COPD合并IPA的病因及機機制有創的醫療療措施氣管插管、、氣管切開開、呼吸機及導導管吸痰等等，導致呼呼吸道機械械損傷及外外源性污染染，也易致致真菌感染染；氣道的干預預，直接降降低氣道局局部的抵抗抗力，更易易發生真菌菌感染；酸堿失衡、、CO2潴留以及靜靜脈高營養養引起的酸酸性環境適適宜真菌生生長老年人，病病程遷延，，高齡及機機體免疫功功能低下等等因素也增增加了真菌菌感染的可可能性牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性性肺疾病合合并侵襲性性肺曲霉病病的研究進進展.中華結核和和呼吸雜志志2009年4月第32卷第4期295-297COPD合合并曲霉菌菌感染的類類型曲霉球慢性肺曲霉霉病慢性空洞形形成性曲霉霉病慢性纖維化化性曲霉病病慢性壞死性性曲霉病亞急性肺侵侵襲性曲霉霉病WouterMeersseman,FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009診斷--COPD合并慢性IPA的臨床表現現無特異的臨臨床表現除原發病的的癥狀、體體征外，在在疾病治療療過程中，，尤其是在在疾病趨于于好轉時可可出現不明明原因的低低熱、咳嗽嗽、胸痛、、咯血及呼呼吸困難，，而且患者者既往或者者目前在應應用多種廣廣譜抗菌藥藥物及激素素的情況下下，應考慮慮合并IPA的可能性臨床癥狀中中尤以咯血血具有提示示性診斷價價值牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性性肺疾病合合并侵襲性性肺曲霉病病的研究進進展.中華結核和和呼吸雜志志2009年4月第32卷第4期295-297診斷--COPD合并急性IPA臨床特點以急性呼吸吸困難入院院（表現為為急性呼吸吸衰竭或慢慢性呼吸衰衰竭急性加加重）以嚴重的支支氣管痙攣攣為主要表表現；病人人表現特有有痛苦面容容患者呼吸困困難明顯，，對激素，，支氣管擴擴張劑和抗抗生素效果果差，預后后極差（死死亡率達91%以上）多次痰培養養可發現曲曲菌，肺泡泡灌洗液或或血清GM可升高；同同時痰培養養常可發現現為多種病病原菌混合合感染支氣管鏡檢檢查診斷--COPD合并IPA的影像學特特點CT提示兩上肺肺實變滲出出尸檢提示兩兩上肺肺實實質壞死和曲菌菌絲絲侵犯診斷--COPD合并急性IPA影像學特點點肺部表現為為段的實變變或鍥形實實變；結節節；結節伴伴空洞或磨磨玻璃陰影影，可有少少量胸腔積積液（非特異性性的抗生素素治療無效效的肺炎））診斷--COPD合并慢性IPA影像學特點點肺部見多個個空洞，空空洞為厚壁壁、洞壁不不規則，且且常伴有空空洞周圍浸浸潤陰影。。空洞可伴伴有肺部實實變和結節節狀改變。。（可以一一側為實變變，另一側側為空洞；；空洞內可可有曲菌球球，也可沒沒有）空洞和肺部部浸潤陰影影隨時間可可慢慢擴大大，肺實質質萎縮，周周圍纖維化化可伴有明顯顯的胸膜增增厚COPD合并IPA的診斷P.Bulpa,A.DiveandY.Sibille.Invasivepulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2007;30:782-800BALGM檢測優于血血清GM檢測WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008伏立康唑可可改善COPD合并IPA的患者預后后2009年5月19thECCMID報告GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747治療--COPD合并IPA的治療文獻獻研究目的和和方法目的：在慢性阻塞塞性肺疾病病（COPD）患者中，，侵襲性肺肺曲霉病（（IPA）的發生率率較高，盡盡管予以抗抗真菌治療療，但死亡亡率仍很高高。本研究究評估了導導致COPD合并IPA患者預后不不佳的危險險因素，以以及抗真菌菌治療的效效果方法：本研究前瞻瞻性地收集集了1999年11月至2008年3月就診的57例COPD合并IPA患者的信息息，評價了了臨床特征征、合并細細菌感染情情況、激素素/抗生素使用用情況、抗抗真菌治療療方案和預預后等信息息GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究結果57例患者總死死亡率為71.9%四項獨立因因素與不良良預后相關關(P<0.05)慢性心衰(OR38.5;95%CI2.7––500)入院前3個月內使用用廣譜抗生生素(OR16.4;95%CI1.63–166.7)檢出曲霉時時COPD加重(OR50;95%CI2.7–1,000)使用除伏立立康唑以外外的其它抗抗真菌藥物物治療(OR46.5;95%CI3.2––668.1)GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747威凡?顯著提高患者生存率GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究結論COPD合并IPA患者的死亡率率高(>70%）與其它抗真菌菌藥物相比，，使用伏立康康唑治療可更更顯著改善預預后GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究

伏立康康唑治療慢性性肺曲霉病2009年TIMM會議報告WouterMeersseman.FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009Vertigo研究：基基礎肺部情況況CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay200941位慢性肺肺病患者合并并曲霉菌感染染患者(氣道道采樣)的基基礎肺病情況況Vertigo研究:基基礎危險因素素CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：治療方方案伏立康唑口服服給藥起始劑量400mg12小時1次，共2次維持劑量200mg每日2次療程至少6個月，達到最最佳反應后持持續3個月給藥，最最長不超過12個月CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6個月結果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6個月結果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009CNPA：慢性壞死性性肺曲霉病CCPA：慢性空洞性性肺曲霉病其它研究結果果JulietteCamuset,HilarioNunes,Marie-ChristineDombret,etal.,TreatmentofChronicPulmonaryAspergillosisbyVoriconazoleinNonimmunocompromisedPatients.CHEST131,5MAY,2007:1435-1441應用伏立康唑唑治療CPA合并IPA后可控制患者者病情的發展展，明顯延長長患者平均持持續治療時間間，患者治療療時間更充裕裕預后更佳合理應用伏立立康唑治療COPD合并IPA2009年國際COPD雜志綜述FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述目的伏立康唑是治治療IPA的一線首選治治療藥物應用伏立康唑唑治療COPD合并IPA時需考慮的特特殊因素，包包括COPD合并IPA的病生理過程程診斷對開始抗抗真菌治療時時機的影響FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述結論（1）COPD合并IPA的診斷與治療療仍需更多探探討高致死率和診診斷治療延長長有關：無特特有癥狀，確確診困難持續肺部感染染，廣譜抗生生素無效，CT胸片不正常時時需重點檢查查霉菌感染組織活檢、微微生物學檢查查、培養等是是確診金標準準，但難以獲獲得。可彎曲曲纖維支氣管管采自深氣道道分泌物和BAL的樣本培養和和微生物學檢檢查敏感性和和特異性約為為50%結合非培養診診斷工具如血血清和/或BAL的GM與PCR及G試驗是重要的的研究方向，，可改善此類類患者的總體體預測值COPD患者出現快速速進展的抗生生素耐藥肺炎炎以及培養出出曲霉菌或GM血清或BAL連續陽性時需需考慮抗真菌菌治療FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述結論（2）推薦伏立康唑唑治療COPD合并IPA的一線治療藥藥物伏立康唑為新新型廣譜抗真真菌藥物，是是IPA首選治療藥物物伏立康唑口服服劑型的生物物利用度達90-96%，在組織中分分布廣泛（（在肺上皮皮組織液的藥藥物濃度是其其血藥濃度的的11倍2）伏立康唑的主主要不良反應應如視覺障礙礙為一過性的的，對肝功能能的影響和藥藥物劑量線性性相關伏立康唑治療療成人IPA的初始劑量為為第一天6mg/kgIV/12h共2次的負荷劑量量，繼以4mg/kg/12h，最大口服劑劑量為200mg/12h。最佳療程尚尚未統一，應應治療至所有有臨床和影像像學表現消退退或穩定FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287CapitanoB,ProtoskiBA,HusainS,etal.Intrapulmonarypenetrationofvoriconazoleinpatientsreceivinganoralprophylacticregimen.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-1889、靜夜夜四無無鄰，，荒居居舊業業貧。。。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、雨中中黃葉葉樹，，燈下下白頭頭人。。。17:39:5317:39:5317:3912/20/20225:39:53PM11、以我獨獨沈久，，愧君相相見頻。。。12月-2217:39:5317:39Dec-2220-Dec-2212、故人江海別別，幾度隔山山川。。17:39:5317:39:5317:39Tuesday,December20,202213、乍見翻翻疑夢，，相悲各各問年。。。12月-2212月-2217:39:5317:39:53December20,202214、他鄉生白發發，舊國見青青山。。20十二月月20225:39:53下午17:39:5312月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。。十二二月月225:39下下午午12月月-2217:39December20,202216、行行動動出出成成果果，，工工作作出出財財富富。。。。2022/12/2017:39:5317:39:5320December202217、做前前，能能夠環環視四四周；；做時時，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點的的射線線向前前。。。5:39:53下下午5:39下下午午17:39:5312月月-229、沒有有失敗敗，只只有暫暫時停停止成成功！！。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、很多事情努努力了未必有有結果，但是是不努力卻什什么改變也沒沒有。。17:39:5317:39:5317:3912/20/20225:39:53PM11、成功就是日日復一日那一一點點小小努努力的積累。。。12月-2217:39:5317:39Dec-2220-Dec-2212、世間成事，，不求其絕對對圓滿，留一一份不足，可可得無限完美美。