第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥退行性疾病：指慢性進(jìn)行性中樞退行性變產(chǎn)生的疾病帕金森病（PD）、阿爾茨海默?。ˋD）亨廷頓病（HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）發(fā)病機(jī)制1.興奮毒性：中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸（Glu）釋放，激動(dòng)相應(yīng)受體，及活電壓依賴性鈣通道，Ca++內(nèi)流↑，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，致細(xì)胞死亡。2.細(xì)胞凋亡：特殊生長(zhǎng)因子缺乏，激活“凋亡蛋白”致死亡。3.氧化應(yīng)激：細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過(guò)程，產(chǎn)生過(guò)多“氧自由基”，發(fā)生膜脂質(zhì)過(guò)氧化，致細(xì)胞死亡。第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥1

第一節(jié)

抗帕金森病藥帕金森病（PD）：錐體外系功能障礙，表現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、行動(dòng)徐緩。病因⑴原發(fā)性：黑質(zhì)—紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)通路障礙⑵動(dòng)脈硬化性⑶腦炎后遺癥性⑷化學(xué)物質(zhì)中毒性（抗精神病藥物、CO、Mn）

第2錐體外系功能調(diào)節(jié)：

⑴

多巴胺能神經(jīng)黑質(zhì)（DA神經(jīng)元）發(fā)出纖維—紋狀體（殼、尾核）釋放DA—抑制脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元—抑制錐體外系

⑵

膽堿能神經(jīng)

紋狀體膽堿能神經(jīng)釋放Ach—興奮脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元—興奮錐體外系。

錐體外系功能調(diào)節(jié)：3

紋狀體（殼核、尾核）DA(-)

脊髓前角運(yùn)動(dòng)N

DA神經(jīng)

Ach(+)黑質(zhì)

帕金森綜合征：原發(fā)性、腦血管硬化、抗精神病藥、腦炎、引起類(lèi)似癥狀，稱之。紋狀體（殼核、尾核）DA(-)4

一、擬

多

巴

胺

藥

（一）多巴胺前體藥左旋多巴（L-多巴，L-DOPA）為DA合成的前體物質(zhì)。

[體內(nèi)過(guò)程]1.

口服易吸收，抗膽堿藥、胃酸濃度高、高蛋白飲食影響吸收。轉(zhuǎn)化：在外周：95%在腸黏膜，被DA脫羧酶脫羧為DA

（不易通過(guò)血腦屏障）

在中樞：1%L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)→DA（治療作用）

2.中樞形成的DA，部分被DA神經(jīng)攝??；部分被MAO、COMT代謝，腎臟排泄。

一、擬5【作用和用途】

1.治療各型PD（對(duì)抗精神病藥引起的無(wú)效）特點(diǎn)⑴作用緩慢，2-3w改善癥狀，1-6M最大療效。

⑵輕癥、年輕患者療效好；重癥、老年療效差。

⑶對(duì)僵直、運(yùn)動(dòng)困難療效好，肌震顫效差。用藥早期：80%病人明顯改善，其中20%恢復(fù)近正常；用藥后期；療效↓，3-5y無(wú)效（受體下調(diào)）

合并用藥：卡比多巴或芐絲肼，抑制外周多巴脫羧酶，使更多L-DOPA進(jìn)入腦內(nèi)→DA。禁忌：不與vitB6合用（脫羧酶輔酶，促外周DA生成）【作用和用途】6【不良反應(yīng)】1.早期反應(yīng)（1）胃腸反應(yīng)：80%食欲不振，惡心、嘔吐（形成DA刺激D2受體，多潘立酮有效），偶誘發(fā)潰瘍，出血等。（2）心血管反應(yīng)：30%，體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常。2.長(zhǎng)期反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥（運(yùn)動(dòng)障礙）：用藥﹥2y,發(fā)生90%，手足、全身不自主運(yùn)動(dòng)，系過(guò)度激動(dòng)DA受體。（2）“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”：開(kāi)——活動(dòng)近正常關(guān)——突然出現(xiàn)嚴(yán)重PD癥狀（3）精神癥狀：15%，失眠、不安、沖動(dòng)、抑郁、幻覺(jué)?！静涣挤磻?yīng)】7

（二）左旋多巴增效藥1.氨基酸脫羧酶(AADC)抑制藥卡比多巴（-甲基多巴肼，洛得新）不通過(guò)血腦屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA進(jìn)入中樞（減少75%藥量）。作用、應(yīng)用：本身無(wú)抗PD作用，增強(qiáng)L-DOPA作用，減少不良反應(yīng)。芐絲肼（色絲肼）：相似卡比多巴（二）左旋多巴增效藥8

2.單胺氧化酶-B抑制藥（MAO-B抑制藥）MAO-B功能：主要分布在黑質(zhì)-紋狀體，降解DA。

司來(lái)吉蘭作用、應(yīng)用（1）迅速進(jìn)入中樞，選擇性抑制MAO-B，降低DA代謝（2）合用L-DOPA，有利消除“開(kāi)-關(guān)”反應(yīng)。（3）神經(jīng)保護(hù)劑，抑制黑質(zhì)-紋狀體羥自由基生成，延遲變性和PD發(fā)展

9

3.COMT抑制藥

硝替卡朋：不通過(guò)血腦屏障，僅在外周抑制COMT，增加L-DOPA進(jìn)入中樞。對(duì)中樞COMT無(wú)效。托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA進(jìn)入中樞）抑制中樞COMT（DA中樞代謝↓）應(yīng)用：更適合癥狀波動(dòng)患者

10（三）多巴胺受體激動(dòng)劑

溴隱停（溴麥角隱停）

強(qiáng)D2受體激動(dòng)藥，對(duì)D2部分拮抗作用，激動(dòng)弱。

1．治療帕金森：療效相似L-多巴，“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”少。

2．激動(dòng)下丘腦—垂體的D2受體。①催乳素釋放↓——治療泌乳閉經(jīng)綜合征。②生長(zhǎng)素釋放↓——用于肢端肥大癥的治療。（三）多巴胺受體激動(dòng)劑11

（四）促多巴胺釋放藥

金剛烷胺【治療PD】起效快，維持時(shí)間短，療效>抗膽堿藥<L-DOPA，與L-DOPA有協(xié)同作用?！咀饔脵C(jī)制】（1）促進(jìn)紋狀體殘存的DA能神經(jīng)元釋放DA，減少DA的重?cái)z取。（2）直接激動(dòng)DA受體?！静涣挤磻?yīng)】（1）長(zhǎng)期用藥四肢青斑（縮血管）（2）偶可致驚厥、精神錯(cuò)亂。（四）促多巴胺釋放藥12

二、中樞抗膽堿受體藥阿托品、東莨菪堿已少用或不用。

苯海索（安坦）【作用】中樞抗膽堿強(qiáng)，外周作用弱。

特點(diǎn)：抗震顫、流涎效果好，對(duì)僵直、動(dòng)作遲緩效差。

【應(yīng)用】

輕癥病人或不能耐受左旋多巴者。

【不良反應(yīng)】與阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。二、中樞抗膽堿受體藥13

第二節(jié)治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）：原發(fā)性老年癡呆癥，表現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知、記憶障礙。發(fā)病率：AD占老年癡呆70%，65y為50%，95y＞90%病理(1)淀粉樣蛋白沉積（與淀粉樣蛋白前體，APP變異和改變有關(guān)）(2)神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)

-分泌酶可將APP剪切為-淀粉樣蛋白（A）,通過(guò)凋亡、炎癥機(jī)制，致神經(jīng)元退性變。

14

一、膽堿酯酶抑制藥他可林

第一代產(chǎn)品，食物影響吸收，易通過(guò)血腦屏障作用1.抑制中樞AChE,

ACh↑2.促進(jìn)Ach釋放（激動(dòng)M、N受體）3.改善中樞對(duì)GS的利用應(yīng)用：提高認(rèn)知、自理能力，為目前最有效藥物。不良反應(yīng)：肝臟毒性，停藥可恢復(fù)；1/3胃腸反應(yīng)

一、膽堿酯酶抑制藥15多奈哌齊第二代產(chǎn)品，口服生物利用度100%，食物不影響吸收。作用：選擇性抑制中樞AChE,

外周弱不良反應(yīng)少。應(yīng)用：治療輕、中度AD，改善認(rèn)知能力。

加蘭他敏第二代產(chǎn)品，對(duì)神經(jīng)元中AChE高度選擇性應(yīng)用：治療輕、中度AD，有效率75%，相當(dāng)他克林無(wú)肝毒性，趨向?yàn)槭走x藥。

占諾美林多奈哌齊16

二、M-受體激動(dòng)藥

占諾美林選擇性激動(dòng)M1-受體，口服易吸收，易通過(guò)血腦屏障?？诜^大劑量，明顯改善認(rèn)知、行為能力，但引起胃腸、心血管反應(yīng)，擬改為皮膚給藥

17第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥退行性疾?。褐嘎赃M(jìn)行性中樞退行性變產(chǎn)生的疾病帕金森病（PD）、阿爾茨海默?。ˋD）亨廷頓病（HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）發(fā)病機(jī)制1.興奮毒性：中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸（Glu）釋放，激動(dòng)相應(yīng)受體，及活電壓依賴性鈣通道，Ca++內(nèi)流↑，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，致細(xì)胞死亡。2.細(xì)胞凋亡：特殊生長(zhǎng)因子缺乏，激活“凋亡蛋白”致死亡。3.氧化應(yīng)激：細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過(guò)程，產(chǎn)生過(guò)多“氧自由基”，發(fā)生膜脂質(zhì)過(guò)氧化，致細(xì)胞死亡。第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥18

第一節(jié)

抗帕金森病藥帕金森病（PD）：錐體外系功能障礙，表現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、行動(dòng)徐緩。病因⑴原發(fā)性：黑質(zhì)—紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)通路障礙⑵動(dòng)脈硬化性⑶腦炎后遺癥性⑷化學(xué)物質(zhì)中毒性（抗精神病藥物、CO、Mn）

第19錐體外系功能調(diào)節(jié)：

⑴

多巴胺能神經(jīng)黑質(zhì)（DA神經(jīng)元）發(fā)出纖維—紋狀體（殼、尾核）釋放DA—抑制脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元—抑制錐體外系

⑵

膽堿能神經(jīng)

紋狀體膽堿能神經(jīng)釋放Ach—興奮脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元—興奮錐體外系。

錐體外系功能調(diào)節(jié)：20

紋狀體（殼核、尾核）DA(-)

脊髓前角運(yùn)動(dòng)N

DA神經(jīng)

Ach(+)黑質(zhì)

帕金森綜合征：原發(fā)性、腦血管硬化、抗精神病藥、腦炎、引起類(lèi)似癥狀，稱之。紋狀體（殼核、尾核）DA(-)21

一、擬

多

巴

胺

藥

（一）多巴胺前體藥左旋多巴（L-多巴，L-DOPA）為DA合成的前體物質(zhì)。

[體內(nèi)過(guò)程]1.

口服易吸收，抗膽堿藥、胃酸濃度高、高蛋白飲食影響吸收。轉(zhuǎn)化：在外周：95%在腸黏膜，被DA脫羧酶脫羧為DA

（不易通過(guò)血腦屏障）

在中樞：1%L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)→DA（治療作用）

2.中樞形成的DA，部分被DA神經(jīng)攝?。徊糠直籑AO、COMT代謝，腎臟排泄。

一、擬22【作用和用途】

1.治療各型PD（對(duì)抗精神病藥引起的無(wú)效）特點(diǎn)⑴作用緩慢，2-3w改善癥狀，1-6M最大療效。

⑵輕癥、年輕患者療效好；重癥、老年療效差。

⑶對(duì)僵直、運(yùn)動(dòng)困難療效好，肌震顫效差。用藥早期：80%病人明顯改善，其中20%恢復(fù)近正常；用藥后期；療效↓，3-5y無(wú)效（受體下調(diào)）

合并用藥：卡比多巴或芐絲肼，抑制外周多巴脫羧酶，使更多L-DOPA進(jìn)入腦內(nèi)→DA。禁忌：不與vitB6合用（脫羧酶輔酶，促外周DA生成）【作用和用途】23【不良反應(yīng)】1.早期反應(yīng)（1）胃腸反應(yīng)：80%食欲不振，惡心、嘔吐（形成DA刺激D2受體，多潘立酮有效），偶誘發(fā)潰瘍，出血等。（2）心血管反應(yīng)：30%，體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常。2.長(zhǎng)期反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥（運(yùn)動(dòng)障礙）：用藥﹥2y,發(fā)生90%，手足、全身不自主運(yùn)動(dòng)，系過(guò)度激動(dòng)DA受體。（2）“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”：開(kāi)——活動(dòng)近正常關(guān)——突然出現(xiàn)嚴(yán)重PD癥狀（3）精神癥狀：15%，失眠、不安、沖動(dòng)、抑郁、幻覺(jué)?！静涣挤磻?yīng)】24

（二）左旋多巴增效藥1.氨基酸脫羧酶(AADC)抑制藥卡比多巴（-甲基多巴肼，洛得新）不通過(guò)血腦屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA進(jìn)入中樞（減少75%藥量）。作用、應(yīng)用：本身無(wú)抗PD作用，增強(qiáng)L-DOPA作用，減少不良反應(yīng)。芐絲肼（色絲肼）：相似卡比多巴（二）左旋多巴增效藥25

2.單胺氧化酶-B抑制藥（MAO-B抑制藥）MAO-B功能：主要分布在黑質(zhì)-紋狀體，降解DA。

司來(lái)吉蘭作用、應(yīng)用（1）迅速進(jìn)入中樞，選擇性抑制MAO-B，降低DA代謝（2）合用L-DOPA，有利消除“開(kāi)-關(guān)”反應(yīng)。（3）神經(jīng)保護(hù)劑，抑制黑質(zhì)-紋狀體羥自由基生成，延遲變性和PD發(fā)展

26

3.COMT抑制藥

硝替卡朋：不通過(guò)血腦屏障，僅在外周抑制COMT，增加L-DOPA進(jìn)入中樞。對(duì)中樞COMT無(wú)效。托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA進(jìn)入中樞）抑制中樞COMT（DA中樞代謝↓）應(yīng)用：更適合癥狀波動(dòng)患者

27（三）多巴胺受體激動(dòng)劑

溴隱停（溴麥角隱停）

強(qiáng)D2受體激動(dòng)藥，對(duì)D2部分拮抗作用，激動(dòng)弱。

1．治療帕金森：療效相似L-多巴，“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”少。

2．激動(dòng)下丘腦—垂體的D2受體。①催乳素釋放↓——治療泌乳閉經(jīng)綜合征。②生長(zhǎng)素釋放↓——用于肢端肥大癥的治療。（三）多巴胺受體激動(dòng)劑28

（四）促多巴胺釋放藥

金剛烷胺【治療PD】起效快，維持時(shí)間短，療效>抗膽堿藥<L-DOPA，與L-DOPA有協(xié)同作用?！咀饔脵C(jī)制】（1）促進(jìn)紋狀體殘存的DA能神經(jīng)元釋放DA，減少DA的重?cái)z取。（2）直接激動(dòng)DA受體。【不良反應(yīng)】（1）長(zhǎng)期用藥四肢青斑（縮血管）（2）偶可致驚厥、精神錯(cuò)亂。（四）促多巴胺釋放藥29

二、中樞抗膽堿受體藥阿托品、東莨菪堿已少用或不用。

苯海索（安坦）【作用】中樞抗膽堿強(qiáng)，外周作用弱。

特點(diǎn)：抗震顫、流涎效果好，對(duì)僵直、動(dòng)作遲緩效差。

【應(yīng)用】

輕癥病人或不能耐受左旋多巴者。

【不良反應(yīng)】與阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。二、中樞抗膽堿受體藥30

第二節(jié)治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）：原發(fā)性老年癡呆癥，表現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知