惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展1優選惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展優選惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展2骨成為轉移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細胞產生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質細胞相結合腫瘤細胞進一步產生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”。骨成為轉移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富3骨轉移類型及發生率

類型 發生率多發性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性 60-80%前列腺癌 成骨性 60-80%甲狀腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 腎癌

溶骨性20-30% 骨轉移類型及發生率4腫瘤導致的溶骨性破壞腫瘤導致的溶骨性破壞5腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞FigurefromLMosekilde腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞FigurefromLMo6惡性腫瘤骨轉移治療目標緩解臨床癥狀：骨疼痛預防骨相關事件（SRE）改善患者行為能力、提高生活質量影響或抑制腫瘤的生長，延長生存時間惡性腫瘤骨轉移治療目標緩解臨床癥狀：骨疼痛7InfavorofENGroupTimeonstudy,months(startingatmonth3)放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)預防骨相關事件（SRE）Colemanetal.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.體外相對抑制強度，骨培養中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine小結：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期P值0.JBoneMinerRes.Anti-invasiveeffectofzoledronicacidonhumancancercellsinvitro(breast,prostate):250μg//kg,2x/w肺癌 溶骨性40-50%SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存正在進行中的臨床前研究簡介LiptonA,etal.病人根據基線NTX水平進行了分層骨相關事件的定義骨相關事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨相關事件，包括：病理性骨折；椎體骨折或壓迫為減輕骨痛、預防病理性骨折和椎體壓迫而進行的放療；由于治療骨轉移而進行的骨手術高鈣血癥InfavorofENGroup骨相關事件的定義骨8病理性骨折病理性骨折9SREs的發生率SREs的發生率10骨轉移的主要治療手段傳統治療放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)內分泌治療(乳癌/前列腺癌主要治療方法之一)化療(主要方法之一)矯形手術(治療重要病灶)鎮痛藥物(三階梯止痛，對癥)單抗、生物治療雙膦酸鹽抗骨破壞治療骨轉移的主要治療手段傳統治療11雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。

雙膦酸鹽雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工12雙膦酸鹽的發展史1875年工業用途為去污劑1968年第一次在醫學上報導1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）抗骨吸收能力最強，第一個批準在臨床應用于治療各種晚期惡性腫瘤骨轉移的藥物是唑來膦酸（Zoledronate）雙膦酸鹽國內上市時間目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸鹽1988年固令1第二代帕米膦酸鈉1996年阿可達博寧10第三代伊班膦酸鹽2001年艾本1000唑來膦酸2004年2005年天晴依泰擇泰2000雙膦酸鹽的發展史1875年工業用途為去污劑雙膦酸鹽國內上市時13-雙膦酸鹽化學結構EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑來膦酸獨有的雙氮原子環狀結構使其具備極強的生物活性-雙膦酸鹽化學結構EtidronatTiludronatCl14雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨質表面釋放成骨細胞和破骨細胞活動時濃度增加調節成骨細胞和破骨細胞之間的信號雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨15BPs的體外和體內作用強度的相關性體外相對抑制強度，骨培養體內相對抑制強度，高鈣血癥小鼠103102101100100101102103104105106唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽Neridronate帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽羥乙二膦酸鹽GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.BPs的體外和體內作用強度的相關性體內相對抑制強度，高鈣血16

不同BPs的用法藥物劑量/m注射時間

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6h

Clodronate300mgIV2h不同BPs的用法藥物劑17不同BPs在FDA/EMEA批準的適應癥FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA適應癥唑來膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他實體瘤多發性骨髓瘤唑來膦酸是被美國和歐盟同時批準適應癥最多的雙膦酸鹽不同BPs在FDA/EMEA批準的適應癥FDAEMEAFDA18手術化療

內分泌治療化療、放療放療雙膦酸鹽是骨轉移治療的基本藥物死亡確診為惡性腫瘤出現骨轉移出現骨痛化療骨痛緩解內分泌治療內分泌治療骨痛再次出現雙膦酸鹽--長期持續使用骨痛緩解早期治療止痛治療放療維持治療手術化療內分泌治療化療、放療放療雙膦酸19唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移SREs的臨床研究結果回顧唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移SREs的臨床研究結果回顧20乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）21雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。骨堿性磷酸酶(BALP)誘導腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。出現第1次SRE中位時間230天163天化療(主要方法之一)NTX和臨床預后關系的獨立分析Progressioninbone患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比(ASCO2007;Abstract#9013)2005;23:4925-4935.唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性BPs的體外和體內作用強度的相關性多發性骨髓瘤 溶骨性 80-100%唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期氨基末端肽(S-NTX)中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine體外相對抑制強度，骨培養1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）ProstateCancer雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成22惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件23惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件24惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件25GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽

沒有骨轉移不推薦使用雙膦酸鹽有或沒有骨疼痛不作為開始使用雙膦酸鹽的依據雙膦酸鹽可持續用至病人一般狀況惡化臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存預防骨轉移輔助治療目前推薦臨床研究大多數乳腺癌病人由于年齡或治療，增加骨質疏松的危險，應定時判斷乳腺癌病人骨質疏松的危險，提供維持骨健康的治療GuidelineonBisphosphonates26肺癌和其它實體瘤骨轉移肺癌和其它實體瘤骨轉移27惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件28ProstateCancerZol治療其它實體瘤骨轉移的療效患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比Cancer,2003(ASCO2007;Abstract#9013)(ASCO2007;Abstract#9013)唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.Colemanetal.(ASCO2007;Abstract#9013)對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽N-端1型前膠原(PINP)0,1,3,6,9,12月誘導腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)BreastcancerBreastcancerRiskreduction,%乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）DU145+Zoled.Zoledronate對肺癌及其它實體瘤骨轉移011隨機臨床研究(n=773)

Zoledronate安慰劑4mg8mg/4mg1個SRE發生率38%35%44%

P值0.1270.023出現第1次SRE中位時間230天163天

P值0.023出現SRE危險率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,2003ProstateCancerZoledronate對肺癌及29Zol治療其它實體瘤骨轉移的療效

產生SRE的產生SRE的平均SRE多事件分析患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比Zole4mg392361.740.693(n=257)安慰劑461552.71-(n=250)P值.1270.009.012.003*惡性腫瘤所致的高鈣血癥也被作為骨骼相關事件之一.Zol治療其它實體瘤骨轉移的療效30前列腺癌骨轉移前列腺癌骨轉移31惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件32中位時間：唑來膦酸4mg＝488天安慰劑＝321天中位時間：33惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件34NSCLC>5個月唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險Colemanetal.肺癌和其它實體瘤骨轉移對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽調節成骨細胞和破骨細胞之間的信號骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”。ProstateCancer0,1,3,6,9,12月中高水平NTX（50-100）vs低水平NTX（<50）1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）ProstateCancerP值.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.Timeonstudy,months(startingatmonth3)抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用Riskreduction,%Anti-invasiveeffectofzoledronicacidonhumancancercellsinvitro(breast,prostate)CancertypeProstateCancer小結：骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是臨床預防和治療腫瘤骨轉移的基本用藥，可以緩解癥狀并提高患者生存質量雙膦酸鹽使患者獲益主要體現在預防、延緩和減少SRE的發生唑來膦酸是目前唯一有臨床證據說明對所有實體瘤骨轉移SRE有效的雙膦酸鹽NSCLC>5個月小結：骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是35唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉移患者的生存期研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)前瞻性的研究簡介研究3：預防腫瘤骨轉移研究4：抗腫瘤作用正在進行中的臨床前研究簡介唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉移患者的生存期36研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義37來自尿樣的標記物（用肌苷校正）來自血清的標記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(Ca/Cr)羥脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脫氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)其他潛在的標記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等。生化標記物能夠反映骨溶解和骨生成的過程來自尿樣的標記物來自血清的標記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(38用骨標記物水平判斷骨轉移患者的預后對來自三個隨機臨床試驗，接受唑來膦酸治療的患者（N=1462)測定骨標記物水平根據基線和當前骨標記物水平對患者進行分組NTX：低水平組：<50nmol/mmolcreatinine中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine高水平組：≥100nmol/mmolcreatinineColemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.用骨標記物水平判斷骨轉移患者的預后對來自三個隨機臨床試驗，接39多數腫瘤骨轉移病人基線NTX升高NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.

NSCLC=Non-smallcelllungcancer.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.多數腫瘤骨轉移病人基線NTX升高NTXlevels(n40NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Horizontallinesrepresent95%confidenceinterval.

NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.P<.001forallanalysesshown1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.02.032.35AllSREs2.072.32Timeto1stSRE1.572.21Progressioninbone3.114.80Death5.91Relativeriskratio中高水平NTX（50-100）vs低水平NTX（<50）高水平NTX（>100）vs低水平NTX（<50）N=1,462NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Horizontall41研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期42國際多中心臨床試驗中對骨標記物的評估唑來膦酸治療骨轉移的試驗>3000例前列腺癌(安慰劑對照)肺癌/其它實體瘤(安慰劑對照)乳腺癌(帕米膦酸對照)常規檢測骨生化標記物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和臨床預后關系的獨立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)國際多中心臨床試驗中對骨標記物的評估唑來膦酸治療骨轉移的試驗43試驗設計觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小細胞肺癌和其它實體腫瘤(NSCLC/OST)只有在基線和3個月均進行了NTX的病人被納入了分析病人根據基線NTX水平進行了分層正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)試驗設計觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共2444吡啶啉(PYD/Cr)臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞LiptonA,etal.GreenJR,etal.改善患者行為能力、提高生活質量Coreyetal,ClinCancerRes,2003觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性Colemanetal.:250μg//kg,2x/wInfavorofEEGroupZoledronate安慰劑患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比肺癌和其它實體瘤骨轉移:250μg//kg,2x/w(ASCO2007;Abstract#9013)1968年第一次在醫學上報導NSCLC>5個月唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期(ASCO2007;Abstract#9013)試驗設計3-monthNTXEEEN升高正常組基線NTX分層ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)吡啶啉(PYD/Cr)試驗設計3-monthNTXEEE45唑來膦酸治療3個月內可將大多數病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(ENGroup)Elevated3-monthNTX(EEGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)唑來膦酸治療3個月內可將大多數病人的NTX水平降至正常BC460.517唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)0.517唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險FirstS47唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710個月以上唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE48唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3)E-NE-E10080604020031215182169Proportiondeceased,%patientsNSCLCandOSTs(n=204)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5個月以上唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期Time49唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE-E10080604020039121518212427Proportiondeceased,%patients6Timeonstudy,months(startingatmonth3)ProstateCancer(n=314)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)10個月以上唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE50小結：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期總結果：基線高NTX的患者中，唑來膦酸4mg/3~4w可使大多數患者的NTX在3個月內降至正常81%inBCorNSCLC/OST70%inHRPC延長了在3個月內NTX降至正常的亞組患者的生存BC>10個月HRPC>10個月NSCLC>5個月討論：前瞻性、隨機臨床試驗以進一步證實上述回顧性研究結果小結：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期總結果：51幾個前瞻性的研究簡介

研究3：預防腫瘤骨轉移的作用

Cancertype

Study

TreatmentEnrollment

enrolled/planned乳腺癌AZURE標準治療

±唑來膦酸3,360IntergroupS0307唑來膦酸vs.氯膦酸鹽vs.伊班膦酸鹽6,000planned前列腺癌ZEUS唑來膦酸

vs.陰性對照1,239/1,300肺癌2419唑來膦酸

vs.陰性對照190/446幾個前瞻性的研究簡介

研究3：預防腫瘤骨轉移的作用

Canc52幾個前瞻性的研究簡介

研究4：抗腫瘤作用唑來膦酸可能的抗腫瘤機理抑制腫瘤細胞對骨基質的侵犯和粘附誘導腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制腫瘤細胞分泌能夠刺激破骨細胞生長的生長因子抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用幾個前瞻性的研究簡介

研究4：抗腫瘤作用唑來膦酸可能的抗腫瘤53zoledronicacidZoledronicacidvehicleB02

Zoledronicacid

inhibitstumour-inducedosteolysis

innudemicebearingB02breastcancercellsD0D18

D30Peyruchaudetal,JBMR,2001zoledronicacidZoledronicacid54Zoledronicacid

inhibitsosteolysisinSCIDmicebearing

lytic

andblasticprostatecancercellsPC-3(lytic)LuCaP23.1(blastic)Zoledronicaciddose:200μg/kgtwiceaweekvehicletreatmentvehicletreatmentCoreyetal,ClinCancerRes,2003Zoledronicacidinhibitsosteo55Zoledronicacid

decreasesskeletaltumorburdeninmicebearingLuCaP23.1prostatecancercellsSerumPSA(ng/ml)Zol.:

250μg//kg,2x/w

SerumPSA(ng/ml)Zol.:

250μg//kg,2x/w

DaysaftertumorcellinoculationDaysaftertumorcellinoculationCoreyetal,ClinCancerRes,2003Zoledronicaciddecreasesskel56Anti-invasiveeffectofzoledronicacid

onhumancancercellsinvitro(breast,prostate)MDA-MB-231Denoyelleetal.,Br.J.Cancer,2003Anti-invasiveeffectofzoledr57肺癌/其它實體瘤(安慰劑對照)放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)1968年第一次在醫學上報導:250μg//kg,2x/wNeridronateColemanetal.N-端1型前膠原(PINP)Timeonstudy,months(startingatmonth3)NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Timeonstudy,months(startingatmonth3)抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用NTX和臨床預后關系的獨立分析對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險Timeonstudy,months(startingatmonth3)Riskreduction,%Clodronate300mgIV2hP值.(ASCO2007;Abstract#9013)根據基線和當前骨標記物水平對患者進行分組Enrollment

enrolled/plannedAnti-adhesiveeffectofzoledronicacid

onhumancancercellsinvitro(breast,prostate)DU145DU145+Zoled.(10-6M)Coxonetal.,BJUInt.,2004肺癌/其它實體瘤(安慰劑對照)Anti-adhesive58惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展59優選惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展優選惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展60骨成為轉移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細胞產生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質細胞相結合腫瘤細胞進一步產生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”。骨成為轉移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富61骨轉移類型及發生率

類型 發生率多發性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性 60-80%前列腺癌 成骨性 60-80%甲狀腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 腎癌

溶骨性20-30% 骨轉移類型及發生率62腫瘤導致的溶骨性破壞腫瘤導致的溶骨性破壞63腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞FigurefromLMosekilde腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞FigurefromLMo64惡性腫瘤骨轉移治療目標緩解臨床癥狀：骨疼痛預防骨相關事件（SRE）改善患者行為能力、提高生活質量影響或抑制腫瘤的生長，延長生存時間惡性腫瘤骨轉移治療目標緩解臨床癥狀：骨疼痛65InfavorofENGroupTimeonstudy,months(startingatmonth3)放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)預防骨相關事件（SRE）Colemanetal.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.體外相對抑制強度，骨培養中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine小結：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期P值0.JBoneMinerRes.Anti-invasiveeffectofzoledronicacidonhumancancercellsinvitro(breast,prostate):250μg//kg,2x/w肺癌 溶骨性40-50%SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存正在進行中的臨床前研究簡介LiptonA,etal.病人根據基線NTX水平進行了分層骨相關事件的定義骨相關事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨相關事件，包括：病理性骨折；椎體骨折或壓迫為減輕骨痛、預防病理性骨折和椎體壓迫而進行的放療；由于治療骨轉移而進行的骨手術高鈣血癥InfavorofENGroup骨相關事件的定義骨66病理性骨折病理性骨折67SREs的發生率SREs的發生率68骨轉移的主要治療手段傳統治療放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)內分泌治療(乳癌/前列腺癌主要治療方法之一)化療(主要方法之一)矯形手術(治療重要病灶)鎮痛藥物(三階梯止痛，對癥)單抗、生物治療雙膦酸鹽抗骨破壞治療骨轉移的主要治療手段傳統治療69雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。

雙膦酸鹽雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工70雙膦酸鹽的發展史1875年工業用途為去污劑1968年第一次在醫學上報導1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）抗骨吸收能力最強，第一個批準在臨床應用于治療各種晚期惡性腫瘤骨轉移的藥物是唑來膦酸（Zoledronate）雙膦酸鹽國內上市時間目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸鹽1988年固令1第二代帕米膦酸鈉1996年阿可達博寧10第三代伊班膦酸鹽2001年艾本1000唑來膦酸2004年2005年天晴依泰擇泰2000雙膦酸鹽的發展史1875年工業用途為去污劑雙膦酸鹽國內上市時71-雙膦酸鹽化學結構EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑來膦酸獨有的雙氮原子環狀結構使其具備極強的生物活性-雙膦酸鹽化學結構EtidronatTiludronatCl72雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨質表面釋放成骨細胞和破骨細胞活動時濃度增加調節成骨細胞和破骨細胞之間的信號雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨73BPs的體外和體內作用強度的相關性體外相對抑制強度，骨培養體內相對抑制強度，高鈣血癥小鼠103102101100100101102103104105106唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽Neridronate帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽羥乙二膦酸鹽GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.BPs的體外和體內作用強度的相關性體內相對抑制強度，高鈣血74

不同BPs的用法藥物劑量/m注射時間

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6h

Clodronate300mgIV2h不同BPs的用法藥物劑75不同BPs在FDA/EMEA批準的適應癥FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA適應癥唑來膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他實體瘤多發性骨髓瘤唑來膦酸是被美國和歐盟同時批準適應癥最多的雙膦酸鹽不同BPs在FDA/EMEA批準的適應癥FDAEMEAFDA76手術化療

內分泌治療化療、放療放療雙膦酸鹽是骨轉移治療的基本藥物死亡確診為惡性腫瘤出現骨轉移出現骨痛化療骨痛緩解內分泌治療內分泌治療骨痛再次出現雙膦酸鹽--長期持續使用骨痛緩解早期治療止痛治療放療維持治療手術化療內分泌治療化療、放療放療雙膦酸77唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移SREs的臨床研究結果回顧唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移SREs的臨床研究結果回顧78乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）79雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。骨堿性磷酸酶(BALP)誘導腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。出現第1次SRE中位時間230天163天化療(主要方法之一)NTX和臨床預后關系的獨立分析Progressioninbone患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比(ASCO2007;Abstract#9013)2005;23:4925-4935.唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性BPs的體外和體內作用強度的相關性多發性骨髓瘤 溶骨性 80-100%唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期氨基末端肽(S-NTX)中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine體外相對抑制強度，骨培養1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）ProstateCancer雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成80惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件81惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件82惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件83GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽

沒有骨轉移不推薦使用雙膦酸鹽有或沒有骨疼痛不作為開始使用雙膦酸鹽的依據雙膦酸鹽可持續用至病人一般狀況惡化臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存預防骨轉移輔助治療目前推薦臨床研究大多數乳腺癌病人由于年齡或治療，增加骨質疏松的危險，應定時判斷乳腺癌病人骨質疏松的危險，提供維持骨健康的治療GuidelineonBisphosphonates84肺癌和其它實體瘤骨轉移肺癌和其它實體瘤骨轉移85惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件86ProstateCancerZol治療其它實體瘤骨轉移的療效患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比Cancer,2003(ASCO2007;Abstract#9013)(ASCO2007;Abstract#9013)唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.Colemanetal.(ASCO2007;Abstract#9013)對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽N-端1型前膠原(PINP)0,1,3,6,9,12月誘導腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)BreastcancerBreastcancerRiskreduction,%乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）DU145+Zoled.Zoledronate對肺癌及其它實體瘤骨轉移011隨機臨床研究(n=773)

Zoledronate安慰劑4mg8mg/4mg1個SRE發生率38%35%44%

P值0.1270.023出現第1次SRE中位時間230天163天

P值0.023出現SRE危險率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,2003ProstateCancerZoledronate對肺癌及87Zol治療其它實體瘤骨轉移的療效

產生SRE的產生SRE的平均SRE多事件分析患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比Zole4mg392361.740.693(n=257)安慰劑461552.71-(n=250)P值.1270.009.012.003*惡性腫瘤所致的高鈣血癥也被作為骨骼相關事件之一.Zol治療其它實體瘤骨轉移的療效88前列腺癌骨轉移前列腺癌骨轉移89惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件90中位時間：唑來膦酸4mg＝488天安慰劑＝321天中位時間：91惡性腫瘤骨轉移治療研究進展課件92NSCLC>5個月唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險Colemanetal.肺癌和其它實體瘤骨轉移對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽調節成骨細胞和破骨細胞之間的信號骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”。ProstateCancer0,1,3,6,9,12月中高水平NTX（50-100）vs低水平NTX（<50）1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）ProstateCancerP值.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.Timeonstudy,months(startingatmonth3)抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用Riskreduction,%Anti-invasiveeffectofzoledronicacidonhumancancercellsinvitro(breast,prostate)CancertypeProstateCancer小結：骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是臨床預防和治療腫瘤骨轉移的基本用藥，可以緩解癥狀并提高患者生存質量雙膦酸鹽使患者獲益主要體現在預防、延緩和減少SRE的發生唑來膦酸是目前唯一有臨床證據說明對所有實體瘤骨轉移SRE有效的雙膦酸鹽NSCLC>5個月小結：骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是93唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉移患者的生存期研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)前瞻性的研究簡介研究3：預防腫瘤骨轉移研究4：抗腫瘤作用正在進行中的臨床前研究簡介唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉移患者的生存期94研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義95來自尿樣的標記物（用肌苷校正）來自血清的標記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(Ca/Cr)羥脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脫氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)其他潛在的標記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等。生化標記物能夠反映骨溶解和骨生成的過程來自尿樣的標記物來自血清的標記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(96用骨標記物水平判斷骨轉移患者的預后對來自三個隨機臨床試驗，接受唑來膦酸治療的患者（N=1462)測定骨標記物水平根據基線和當前骨標記物水平對患者進行分組NTX：低水平組：<50nmol/mmolcreatinine中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine高水平組：≥100nmol/mmolcreatinineColemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.用骨標記物水平判斷骨轉移患者的預后對來自三個隨機臨床試驗，接97多數腫瘤骨轉移病人基線NTX升高NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.

NSCLC=Non-smallcelllungcancer.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.多數腫瘤骨轉移病人基線NTX升高NTXlevels(n98NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Horizontallinesrepresent95%confidenceinterval.

NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.P<.001forallanalysesshown1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.02.032.35AllSREs2.072.32Timeto1stSRE1.572.21Progressioninbone3.114.80Death5.91Relativeriskratio中高水平NTX（50-100）vs低水平NTX（<50）高水平NTX（>100）vs低水平NTX（<50）N=1,462NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Horizontall99研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期100國際多中心臨床試驗中對骨標記物的評估唑來膦酸治療骨轉移的試驗>3000例前列腺癌(安慰劑對照)肺癌/其它實體瘤(安慰劑對照)乳腺癌(帕米膦酸對照)常規檢測骨生化標記物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和臨床預后關系的獨立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)國際多中心臨床試驗中對骨標記物的評估唑來膦酸治療骨轉移的試驗101試驗設計觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小細胞肺癌和其它實體腫瘤(NSCLC/OST)只有在基線和3個月均進行了NTX的病人被納入了分析病人根據基線NTX水平進行了分層正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)試驗設計觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24102吡啶啉(PYD/Cr)臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞LiptonA,etal.GreenJR,etal.改善患者行為能力、提高生活質量Coreyetal,ClinCancerRes,2003觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性Colemanetal.:250μg//kg,2x/wInfavorofEEGroupZoledronate安慰劑患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比肺癌和其它實體瘤骨轉移:250μg//kg,2x/w(ASCO2007;Abstract#9013)1968年第一次在醫學上報導NSCLC>5個月唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期(ASCO2007;Abstract#9013)試驗設計3-monthNTXEEEN升高正常組基線NTX分層ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)吡啶啉(PYD/Cr)試驗設計3-monthNTXEEE103唑來膦酸治療3個月內可將大多數病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(ENGroup)Elevated3-monthNTX(EEGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)唑來膦酸治療3個月內可將大多數病人的NTX水平降至正常BC1040.517唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)0.517唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險FirstS105唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710個月以上唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE106唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3