核酸的降解和核苷酸代謝(Degradationofnucleicacidandnucleotidesmetabolism)一、核酸和核苷酸的分解代謝二、核苷酸的生物合成核酸的降解和核苷酸代謝(Degradationofnuc核酸營(yíng)養(yǎng)與核酸代謝核酸營(yíng)養(yǎng)與核酸代謝含氮堿類平面，芳烴，雜環(huán)來自嘌呤或嘧啶含氮堿類平面，芳烴，雜環(huán)堿基的結(jié)構(gòu)堿基的結(jié)構(gòu)糖

D-核糖和2’-脫氧核糖*缺少一個(gè)2’-OH基團(tuán)糖D-核糖和2’-核苷把一個(gè)嘌呤或嘧啶基與糖通過N-糖苷鍵的產(chǎn)物

嘌呤的N9原子與糖的C1形成糖苷鍵

嘧啶的N1原子與糖的C1

形成糖苷鍵

核苷把一個(gè)嘌呤或嘧啶基與糖通過N-糖苷鍵的產(chǎn)物磷酸基團(tuán)單-，二-或三磷酸磷酸基團(tuán)單-，二-或三磷酸磷酸基團(tuán)可接合到糖的C3或C5原子磷酸基團(tuán)可接合到糖的C3或C5原子核苷酸一個(gè)或更多的磷酸基團(tuán)通過酯化反應(yīng)結(jié)合的核苷在分子的5′端的產(chǎn)物核苷酸一個(gè)或更多的磷酸基團(tuán)通過酯化反應(yīng)結(jié)合的核苷在分子的5′核苷酸DNA(脫氧核酸)

是一種脫氧核糖核苷酸的聚合物脫氧核糖核苷酸和核糖核苷酸都含有腺嘌呤，鳥嘌呤與胞嘧啶核糖核苷酸含有尿嘧啶--脫氧核糖核苷酸含有胸腺嘧啶是核酸聚合物的單體三磷酸核苷是重要的能量載體（ATP，GTP）是輔酶的重要成分FAD,NAD+

和輔酶A核苷酸DNA(脫氧核酸)是一種脫氧核糖核苷酸的聚合物是核FADNADCoenzymeA：3-磷酸-ADP-泛酰-巰基乙胺巰基乙胺泛酸ADPFADNA核苷:嘌呤核苷以“-sine”結(jié)尾腺苷，鳥苷嘧啶核苷以“-dine”結(jié)尾胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶核苷酸:從上面核苷的名字開始并加上“mono-”,“di-”,或“triphosphate”如：一磷酸腺苷，胞苷，脫氧胸苷二磷酸核苷:1909-1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解單位是核苷酸。1961年，美國(guó)生化學(xué)家JoanOro模擬大氣放電，在有氰化氫參加的反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在類似的實(shí)驗(yàn)中也得到了腺嘌呤。后來，他又與RuthMariner、CarlSagan將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。核酸分解與合成背景知識(shí)1909-1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種不同的含氮廢物，即NH2、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。在1950年間，JohnM.Buchanan和G.RobertGreenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自天冬氨酸，N3和N9來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。核酸分解與合成背景知識(shí)早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前體核苷酸衍生物是許多生物合成的活性中間物，例如：UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分別是糖原和磷酸甘油酯合成的中間物ATP是生物能量代謝中通用的高能化合物腺苷酸是三種重要輔酶的組分某些核苷酸是代謝的調(diào)節(jié)物質(zhì)。如：cAMP和cGMP是許多激素引起的胞內(nèi)信使核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前體

1核酸的酶促降解

核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、限制性內(nèi)切酶

2核苷酸的降解3核苷酸的合成（1）核糖核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸的合成：從頭合成和補(bǔ)救途徑嘧啶核苷酸的合成：從頭合成和補(bǔ)救途徑（2）脫氧核糖核苷酸的生物合成核糖核苷酸的還原脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核酸的降解和核苷酸代謝1核酸的酶促降解核酸的降解和核苷酸第一部分核酸的解聚作用第一部分

動(dòng)物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來分解核蛋白和核酸類物質(zhì)，以獲得各種核苷酸。（核苷水解酶主要存在于植物和微生物體內(nèi)，并且只能對(duì)核糖核苷起作用，對(duì)脫氧核糖核苷不起作用。）（核苷磷酸化酶存在廣泛）核酸的酶促降解動(dòng)物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來分解核蛋白和核核酸的酶促降解磷酸單酯酶核糖核酸核酸酶單核苷酸核苷嘧啶/嘌呤核苷水解酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）核糖-1-磷酸脫氧核糖-1-磷酸核糖-5-磷酸磷酸戊糖途徑醛縮酶乙醛甘油醛-3-磷酸核酸的酶促降解磷酸單酯酶核糖核酸核酸酶單核苷酸核苷嘧啶/嘌呤核酸酶1、核酸酶的分類（1）根據(jù)對(duì)底物的專一性分為（2）根據(jù)切割位點(diǎn)分為核糖核酸酶(RNase)脫氧核糖核酸酶(DNase)非特異性核酸酶核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸酶1、核酸酶的分類（1）根據(jù)對(duì)底物的核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個(gè)水解下核苷酸。脫氧核糖核酸外切酶：只作用DNA核糖核酸外切酶:只作用于RNA核酸內(nèi)切酶：從核酸分子內(nèi)部切斷3’,5’-磷酸二酯鍵。限制性內(nèi)切酶：在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)存在的一類能識(shí)別并水解外源雙鏈DNA的核酸內(nèi)切酶，可用于特異切割DNA，常作為工具酶。核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個(gè)水解下外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5′

p

p

p

pOHB

p

p

p

p3′BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶（5′端外切得3’－核苷酸）蛇毒磷酸二酯酶（3′端外切得5’－核苷酸）2、核酸酶的作用特點(diǎn)外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5′ppppOHBpp限制性內(nèi)切酶類型命名意義

原核生物中存在著一類能識(shí)別外源DNA雙螺旋中4-8個(gè)堿基對(duì)所組成的特異的具有二重旋轉(zhuǎn)對(duì)稱性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)水解DNA雙螺旋鏈的酶分子，產(chǎn)生粘性末端或平末端，這類酶稱為限制性內(nèi)切酶（restrictionendonuclease）。限制性內(nèi)切酶類型原核生物中存在著一類能識(shí)別外源D生物化學(xué)考研課件--第8章

限制性內(nèi)切酶名稱的第一個(gè)字母取自獲得此內(nèi)切酶的細(xì)菌屬名的第一個(gè)字母，用大寫名稱的第二、三個(gè)字母取自該細(xì)菌種名的頭二個(gè)字母，用小寫字母

如果該細(xì)菌還有不同的株系，則另加第四個(gè)代表株系的字母或數(shù)字；最后是用羅馬字大寫的數(shù)字，代表同一菌株中不同限制性內(nèi)切酶的編號(hào)。

限制性內(nèi)切酶名稱的第一個(gè)字母取自獲得此內(nèi)切酶的細(xì)菌屬限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號(hào)屬名種名株名例：EcoRI，這是從大腸桿菌（E.coli）R菌珠中分離出的一種限制性內(nèi)切酶如HindⅢ代表從流感噬血桿菌d株（Haemophilusinfluenzae）中分離到的第三種內(nèi)切酶。限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號(hào)屬名種名株名例：E核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存在，催化反應(yīng)是可逆的。核苷水解酶主要存在于植物與微生物中，并且只針對(duì)核糖核苷，對(duì)脫氧核糖核苷是無作用的，反應(yīng)是不可逆的。核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存在，催化反應(yīng)是可逆的。第二部分堿基的分解代謝第二部分嘌呤堿的分解

PurineCatabolism不同動(dòng)物嘌呤代謝的產(chǎn)物

靈長(zhǎng)類、鳥類：尿酸其他哺乳動(dòng)物、軟體動(dòng)物：尿囊素硬骨魚：尿囊酸軟骨魚和兩棲類：尿素大多數(shù)海洋無脊椎動(dòng)物：氨和CO2

（如甲殼類動(dòng)物）所有的嘌呤降解會(huì)產(chǎn)生尿酸（但它可能不會(huì)停止于尿酸）嘌呤堿的分解

PurineCatabolism不同動(dòng)物嘌呤嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。脫氨反應(yīng)也可以在核苷或核苷酸的水平上進(jìn)行，在動(dòng)物組織中腺嘌呤脫氨酶的含量極少，而腺嘌呤核苷脫氨酶和腺嘌呤核苷酸脫氨酶的活性極高。嘌呤堿的分解嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。嘌呤堿的嘌呤堿基的脫氨嘌呤堿基的脫氨嘌呤的降解

腺嘌呤鳥嘌呤H2OH2ONH3NH3

次黃嘌呤黃嘌呤

H2O+O2H2O2H2O+O2

H2O2

尿囊素

尿酸

H2OCO2+H2O22H2O+O2

尿囊酸

尿素

+乙醛酸H2O

4NH3+2CO2腺嘌呤脫氨酶鳥嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶嘌呤的降解腺嘌呤鳥嘌呤的分解代謝黃嘌呤氧化酶嘌呤的分解代謝黃嘌呤氧化酶尿酸的進(jìn)一步分解尿酸氧化酶尿酸的進(jìn)一步分解尿酸氧化酶腺苷降解腺苷降解生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章案例研究：痛風(fēng)一個(gè)45歲的人醒來，發(fā)現(xiàn)他的右大腳趾疼痛并腫脹。在前一天晚上他晚飯吃了炒肝和洋蔥，之后他遇到了他又玩了撲克并喝了一些啤酒。早上他去看醫(yī)生，被確診為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，被要求進(jìn)行體檢。他的血清尿酸水平為8毫克/升(NL<7.0mg/L).他回憶說，他的父親和祖父，他們都是酒鬼，經(jīng)常抱怨關(guān)節(jié)疼痛和腳腫脹。案例研究：痛風(fēng)一個(gè)45歲的人醒來，發(fā)現(xiàn)他的右大腳趾疼痛并腫脹案例研究：痛風(fēng)醫(yī)生建議，疼痛和腫脹的人使用NSAIDs，增加他的液體攝入（但不是酒精）和休息，把他的腳提起來。他還開了藥物別嘌呤醇.幾天以后，情況已解決并且已經(jīng)停止服用嘌呤醇了。重新測(cè)定尿酸水平（7.1毫克/升）。醫(yī)生給他一些關(guān)于改變生活方式的建議。案例研究：痛風(fēng)醫(yī)生建議，疼痛和腫脹的人使用NSAIDs，增加痛風(fēng)

尿酸排泄的削弱與過量產(chǎn)生導(dǎo)致發(fā)病尿酸結(jié)晶沉淀在關(guān)節(jié)（痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎），腎臟，輸尿管（結(jié)石）黃嘌呤氧化酶抑制劑可以抑制尿酸產(chǎn)生,用來治療痛風(fēng)藥物治療–次黃嘌呤類似物結(jié)合黃嘌呤氧化酶降低尿酸的生成痛風(fēng)生物化學(xué)考研課件--第8章嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑

一個(gè)底物類似物轉(zhuǎn)化為抑制劑，在這種情況下，稱為“自殺性抑制劑”高嘌呤食物：豆苗、黃豆芽、蘆筍、香菇、紫菜、動(dòng)物內(nèi)臟、魚類嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑

一個(gè)底物類似物轉(zhuǎn)化為抑制劑，生物化學(xué)考研課件--第8章治療痛風(fēng)新藥研發(fā)治療痛風(fēng)新藥研發(fā)飲酒與痛風(fēng)酒精在體內(nèi)代謝產(chǎn)生乳酸，而血液乳酸水平的提高將抑制腎臟對(duì)尿酸的排泄。啤酒中含有大量的嘌呤，飲酒相當(dāng)于攝入了高嘌呤食物。饑餓狀態(tài)下，體內(nèi)代謝的調(diào)節(jié)可增加尿酸的形成進(jìn)而影響尿酸的水平。機(jī)理：治療：采取有效的藥物治療合理控制飲食多吃堿性食物和蔬菜少喝啤酒多飲水，少喝湯（湯里存在大量的嘌呤）規(guī)律而健康的生活習(xí)慣適當(dāng)參加體育及戶外運(yùn)動(dòng)飲酒與痛風(fēng)酒精在體內(nèi)代謝產(chǎn)生乳酸，而血液乳酸水平的提高將抑制腺苷脫氨酶缺乏癥在嘌呤降解過程中,腺苷次黃（嘌呤核）苷催化這一反應(yīng)的酶是腺苷脫氨酶(ADA)ADA不足導(dǎo)致SCID重癥聯(lián)合免疫缺陷選擇性殺傷淋巴細(xì)胞對(duì)象是B-和T-細(xì)胞阻礙免疫反應(yīng)腺苷脫氨酶缺乏癥在嘌呤降解過程中,腺苷次黃（嘌呤核）苷腺苷脫氨酶缺乏癥Adenosinedeaminasedeficiency(ADA)：一種嚴(yán)重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細(xì)胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常導(dǎo)致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。

腺苷脫氨酶缺乏癥Adenosinedeaminasede嘧啶的分解代謝嘧啶的分解代謝胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝

胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶β-脲基丙酸β-丙氨酸胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶β-脲基丙酸胸腺嘧啶的分解代謝β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸二氫胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶的分解代謝β-脲基異丁酸胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATCA肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATCA糖異生胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-胸腺嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章甲基丙酰半醛甲基丙酰半醛第三部分核苷酸的生物合成第三部分嘌呤核糖核苷酸的生物合成嘌呤核糖核苷酸的生物合成堿基/核苷/核苷酸堿基堿基

+糖=核苷堿基

+糖

+磷酸基團(tuán)=核苷酸腺嘌呤脫氧腺苷脫氧腺苷

5’-三磷酸(dATP)堿基/核苷/核苷酸堿基堿基+糖=堿基+糖+磷酸基概述：從頭合成基本途徑半合成（補(bǔ)救合成）（CO2/NH3/AA/戊糖）核糖核苷酸分解的現(xiàn)成嘌呤、嘧啶ATP概述：（CO2/NH3/AA/戊糖）核苷酸合成的兩條途徑核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脫氧核苷酸輔酶RNA核苷堿基脫氧核苷DNA補(bǔ)救途徑從頭合成核苷酸合成的兩條途徑核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脫嘌呤核苷酸環(huán)上原子來源嘌呤核糖核苷酸的合成嘌呤核苷酸環(huán)上原子來源嘌呤核糖核苷酸的合成次黃嘌呤核苷酸的合成

各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑（denovosynthesispathway）。次黃嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與核糖結(jié)合的。次黃嘌呤核苷酸的合成各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝谷氨酰胺提供N9甘氨酸提供C4，5和N7嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝谷氨酰胺提供N9甘氨酸提嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝一碳單位提供C8谷氨酰胺提供N3N10-甲酰FH4嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝一碳單位提供C8谷氨酰胺嘌呤核苷酸的合成代謝CO2提供C6天冬氨酸提供N1一碳單位提供C2嘌呤核苷酸的合成代謝CO2提供C6天冬氨酸提供N1一碳單位提嘌呤核苷酸的合成代謝天冬氨酸提供C6上的氨基谷氨酰胺提供C2上的氨基嘌呤核苷酸的合成代謝天冬氨酸提供C6上的氨基谷氨酰胺提供C2ATP和GTP的合成嘌呤核苷酸的合成代謝ATP和GTP的合成嘌呤核苷酸的合成代謝核苷酸合成的補(bǔ)救途徑

生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從頭合成”（denovosynthesis）核苷酸外，還能利用預(yù)先形成的堿基和核糖合成核苷酸。這個(gè)途徑稱為“補(bǔ)救途徑”（salvagepathway）。核苷酸合成的補(bǔ)救途徑生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以下反應(yīng)產(chǎn)生。（A）（B）嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷嘌呤核苷酸的合成代謝PRPP補(bǔ)救途徑5－磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤核苷酸的合成代謝PRPP補(bǔ)救途徑5－磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷酸的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從5-P-核糖開始的，在ATP參與下先形成PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸)嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的。由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2提供N和C，合成時(shí)先形成右環(huán)，再形成左環(huán)。四氫葉酸（FH4）是一碳單位的載體

嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)①別構(gòu)酶：受終產(chǎn)物抑制；②③受終產(chǎn)物抑制受終產(chǎn)物抑制嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)①別構(gòu)酶：受終產(chǎn)物抑制；②③受終產(chǎn)物生物化學(xué)考研課件--第8章核苷酸代謝嘌呤核苷酸:從頭合成i.e.,嘌呤不是作為游離堿進(jìn)行最初合成形成的第一個(gè)嘌呤衍生物是肌苷單磷酸(IMP)這個(gè)嘌呤的堿基是次黃嘌呤AMP和GMP由IMP形成核苷酸代謝嘌呤核苷酸:從頭合成生物化學(xué)考研課件--第8章從頭合成5-磷酸核糖胺,PRA從頭合成5-磷酸核糖胺,PRA甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸5-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑核苷酸生物化學(xué)考研課件--第8章5-氨基-4-羧酸咪唑核苷酸5-氨基-4-羧酸咪唑核苷酸5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰5-甲酰胺-4-氨甲酰咪唑核苷酸5-甲酰胺-4-氨甲酰咪唑核苷酸生物化學(xué)考研課件--第8章合成AMP和GMP合成AMP和GMP生物化學(xué)考研課件--第8章延胡索酸延胡索酸生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章激酶ADP激酶ADPATPATPADPAMPATP激酶GDP激酶ADPGTPATPADPGMPATP激酶ADP激酶ADPATPATPADPAMPATP激酶GDP嘌呤再利用腺嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(APRT)

腺嘌呤+PRPPAMP+PPi次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(HGPRT)次黃嘌呤+PRPPIMP+PPi鳥嘌呤+PRPPGMP+PPi

(注釋:這些反應(yīng)都是可逆的)

嘌呤再利用腺嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(APRT)嘌呤核苷酸合成ATP的合成步驟由6步構(gòu)成PRPP包含在嘌呤合成的第一步，也是嘧啶合成的前體,His和Trp合成的前體嘌呤核苷酸合成ATP的合成步驟由6步構(gòu)成嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)控制GTP參與AMP的合成而ATP參與GMP的合成（產(chǎn)物相互控制）PRPP是生物合成的一個(gè)中心分子GTP的濃度增加會(huì)導(dǎo)致AMP生成速度增長(zhǎng)；ATP的濃度增加會(huì)導(dǎo)致GMP生成速度增長(zhǎng)嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)控制GTP參與AMP的合成而ATP參細(xì)胞內(nèi)的嘌呤分解代謝核苷酸分解為核苷（水解反應(yīng)），由5’-核苷酸酶催化反應(yīng)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)肌苷次黃嘌呤黃質(zhì)核甙黃嘌呤鳥苷鳥嘌呤1-磷酸核糖分裂可異構(gòu)化為磷酸核糖腺苷脫氨基生成肌苷(ADA)細(xì)胞內(nèi)的嘌呤分解代謝核苷酸分解為核苷（水解反應(yīng)），由5’-核細(xì)胞內(nèi)的嘌呤分解代謝黃嘌呤是嘌呤堿基代謝的集合點(diǎn)黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶催化兩個(gè)反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的嘌呤分解代謝黃嘌呤是嘌呤堿基代謝的集合點(diǎn)生物化學(xué)考研課件--第8章雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndrome

1964年首由Lesch和Nyhan二氏報(bào)道的一種先天性的代謝疾病。表現(xiàn)為血高尿酸癥、高度智力障礙、腦源性麻痹、自傷癥（自我咬傷）等的伴性遺傳性疾病。發(fā)病的本質(zhì)是基于組織中缺少與嘌呤有關(guān)的一種酶——次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransferase，HGPRT），鳥嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生過量的尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。自我咬傷是咬自己的手指、嘴唇、頰部的一種怪癖，可作本癥的一種重要特征。對(duì)于診斷原因不明的腦源性麻痹的男性病例中，在懷疑為本癥時(shí)，測(cè)定其尿中和血中的尿酸是必要的。雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndro雷-納（二氏）綜合癥

HGPRT的量或活性不足次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶HGPRT

次黃嘌呤+PRPPIMP+PPi使次黃嘌呤和鳥嘌呤含量增加(導(dǎo)致降解為尿酸的量增加)導(dǎo)致痛風(fēng)癥狀還有一些神經(jīng)性癥狀spasticity,aggressiveness,self-mutilation痙攣具有侵略性自我傷害

最早的時(shí)候神經(jīng)精神異常，歸因于一個(gè)的酶雷-納（二氏）綜合癥HGPRT的量或活性不足嘧啶核糖核苷酸的生物合成嘧啶核糖核苷酸的生物合成

嘧啶核苷酸的嘧啶環(huán)是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。氨甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸的嘧啶環(huán)是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。氨甲酰磷嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）結(jié)合形成UMP，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)物是乳清酸。胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來。嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰嘧啶環(huán)碳原子和氮原子的來源嘧啶核苷酸的合成代謝天冬氨酸嘧啶環(huán)碳原子和氮原子的來源嘧啶核苷酸的合成代謝天冬氨酸氨基甲酰磷酸的合成CO2提供C2，Gln提供N3嘧啶核苷酸的合成代謝氨基甲酰磷酸的合成CO2提供C2，Gln提供N3嘧啶核苷酸的乳清酸的合成嘧啶核苷酸的合成代謝乳清酸的合成嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝ATP提供能量嘧啶核苷酸的合成代謝ATP提供能量嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞苷激酶胞嘧啶一般只參與嘧啶核苷激酶催化的這種途徑(A)(B)嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞嘧啶核苷酸的合成代謝①②嘧啶核苷酸的合成代謝①②PyrimidineRibonucleotideSynthesis

UridineMonophosphate(UMP)issynthesizedfirstCTPissynthesizedfromUTPPyrimidineringsynthesiscompletedfirst;thenattachedtoribose-5-phosphateN1,C4,C5,C6:AspartateC2:HCO3-N3:GlutamineamideNitrogenPyrimidineRibonucleotideSyntPyrimidineSynthesisPyrimidineSynthesis生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章UMPSynthesisOverview2ATPsneeded:bothusedinfirststepOnetransfersphosphate,theotherishydrolyzedtoADPandPi2condensation:formcarbamoylaspartateanddihydroorotate(intramolecular)AttachmentofbasetoriboseringiscatalyzedbyOPRT;PRPPprovidesribose-5-PPPisplitsoffPRPP–irreversibleUMPSynthesisOverview2ATPsn嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③CTP合成酶嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。是由于催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(yīng)(5)和(6)的雙功能酶(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OMP脫羧酶）)的基因缺陷所致。臨床用尿苷或胞苷治療。尿苷經(jīng)磷酸化可生成UMP，抑制CPSⅡ(氨基甲酰磷酸合成酶）活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，從而避免乳清酸在體內(nèi)的積累。乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

OroticAciduriaCausedbydefectinproteinchainwithenzymeactivitiesoflasttwostepsofpyrimidinesynthesisIncreasedexcretionoforoticacidinurine

Symptoms:retardedgrowth;severeanemiaOnlyknowninheriteddefectinthispathway (allotherswouldbelethaltofetus)Treatwithuridine/cytidineOroticAciduriaCausedbydefec生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章脫氧核糖核苷酸的生物合成脫氧核糖核苷酸的生物合成脫氧核糖核苷酸的合成

脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四種核糖核苷酸都可以被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。催化此反應(yīng)的酶稱為核糖核苷酸還原酶。脫氧核糖核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原大腸桿菌核糖核苷酸還原酶

核糖核苷酸還原酶由R1和R2兩個(gè)亞基組成，它們分開時(shí)沒有活性，只有合在一起并有鎂離子存在時(shí)才有活性。

R1亞基含有兩條相同的多肽鏈，每條多肽鏈上有兩個(gè)別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后影響對(duì)底物的特異性，另一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后調(diào)節(jié)酶的活性，每條肽鏈上還含有一對(duì)參與催化氧化還原反應(yīng)的巰基。每個(gè)R2亞基均含有參與催化氧化還原反應(yīng)的酪氨酸。大腸桿菌核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶由R1和R2兩核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)活性位點(diǎn)R1亞基R2亞基一對(duì)巰基和一個(gè)酪氨酸推進(jìn)UDP和CDP的還原推進(jìn)GDP和ADP的還原別構(gòu)效應(yīng)物核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)活性位硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸的還原反應(yīng)核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白還原酶FADATP、Mg2+硫氧還蛋白（還原型）SHSH硫氧還蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2NOHOH核糖核苷二磷酸OP-P-CH2NOHH+H2O脫氧核糖核苷二磷酸核糖核苷酸的還原反應(yīng)核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H脫氧核苷酸的形成氧化態(tài)還原態(tài)脫氧核苷酸的形成氧化態(tài)還原態(tài)核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過程核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過程脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H++SerNADP++Gly

N5、N10—CH2—FH4FH2二氫葉酸還原酶Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-P脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+COHNCCHCHNOdR-5'-PdUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5'-PdTMP合成酶FH2N5,N10-亞甲基

FH4FH4DHFRNADPH+H+NADP+dTMPkinasedTDPkinaseADPdTTPATPADPdTMPATP胸苷酸合成酶使dUMP5號(hào)位甲基化形成dTMPN5,N10-亞甲基，THFis1-CdonorCOHNCCHCHNOdR-5'-PdUMPCOHNCC-C胸腺嘧啶核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸的合成葉酸和四氫葉酸（FH4）葉酸四氫葉酸HH105N5，N10-CH2-FH4N5-CHO-FH4CH2CHO葉酸和四氫葉酸（FH4）葉酸四氫葉酸HH105N5，N10-核苷酸合成的其他反應(yīng)AMP激酶核苷二磷酸激酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶有4種針對(duì)不同NMP的激酶此酶特異性不強(qiáng)此酶可以使堿基與脫氧核苷上的堿基交換核苷酸合成的其他反應(yīng)AMP激酶核苷二磷酸激酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶

嘌呤類似物（6-巰基嘌呤）：可抑制AMP、GMP的生成谷胺酰胺類似物（氮雜絲氨酸）：可抑制IMP的合成中有谷胺酰胺參與的反應(yīng)葉酸類似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制IMP合成中有四氫葉酸參與的反應(yīng)臨床上幾種抗癌藥物的作用機(jī)理嘌呤類似物（6-巰基嘌呤）：可抑制AMP、GMP的生成臨床嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物:8-氮雜次黃嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巰基鳥嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物:8-氮雜次黃嘌呤NOHNN氨基酸類似物抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2谷氨酰胺氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸氨基酸類似物抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)H2N—C—CH2—葉酸類似物

抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨基喋呤R=CH3，氨甲喋呤NNH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氫葉酸葉酸類似物抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨基喋呤R=C核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTX（氨甲喋呤）MTX（氨甲喋呤）甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺==甲酰甘氨5-氨

嘧啶和嘧啶核苷類似物:5-氟尿嘧啶5-Fu阿糖胞苷

Cytarabine

環(huán)胞苷Cyclocytidine

NNHOOFHHOH2CHHHOOHHHOCCCNNCONH2HOH2CHHOHHHOCCCNNCNH·HClO嘧啶合成抑制劑是抗癌藥物嘧啶和嘧啶核苷類似物:5-氟尿嘧啶阿糖胞苷CytaraUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTM脫氧核糖核酸的形成嘌呤/嘧啶降解與核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸是相同的生物合成途徑僅用于核苷酸的產(chǎn)生脫氧核糖核苷酸從相應(yīng)的核糖核苷酸合成脫氧核糖核酸的形成嘌呤/嘧啶降解與核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸脫氧核糖核酸的形成2號(hào)碳由核糖核苷酸還原酶催化通過自由基機(jī)制的還原大腸桿菌通過RNR還原核苷二磷酸（NDPS）為脫氧核糖核苷二磷酸（DNDPS）兩個(gè)亞基:R1和R2是一個(gè)異四倍體:(R1)2和(R2)2在體外狀態(tài)下

脫氧核糖核酸的形成2號(hào)碳由核糖核苷酸還原酶催化通過自由基機(jī)制生物化學(xué)考研課件--第8章核糖核苷酸還原酶R1亞基兩個(gè)別構(gòu)位點(diǎn)特異性位點(diǎn)活性位點(diǎn)四個(gè)半胱氨酸的氧化還原活性的巰基R2亞基Tyr122基團(tuán)雙核Fe(III)復(fù)合物核糖核苷酸還原酶R1亞基TheR2dimerofribonucleotidereductase,withaTyrradicalandaFe3+-Fe3+binuclearcenter.TyrradicalFe3+-Fe3+TheR2dimerofTyrradicalFe3核糖核苷酸還原酶的反應(yīng)機(jī)理

自由基多個(gè)基團(tuán)參與–SH基團(tuán)RR之間形成了二硫鍵，必須被還原以生成原酶核糖核苷酸還原酶的反應(yīng)機(jī)理

自由基Thioredoxin（硫氧還蛋白）RNR的生理還原劑胱氨酸的二硫鍵可以得到H原子再生原酶硫氧還蛋白被氧化成二硫化物氧化的硫氧還蛋白可以由硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)，在NADPH（最終電子受體）作用下被還原Thioredoxin（硫氧還蛋白）RNR的生理還原劑氧生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章生物化學(xué)考研課件--第8章胸腺嘧啶形成通過甲基化脫氧尿苷酸(dUMP)

形成

UTP被用于RNA生成,但dUTP不是生成DNA所需要的如果dUTP過量生成,將導(dǎo)致替代錯(cuò)誤(dUTP替代了dTTP)dUTP由dUTP酶水解(dUTP脫磷酸酶)形成dUMPC5甲基化形成dTMP在磷酸化形成dTTP胸腺嘧啶形成通過甲基化脫氧尿苷酸(dUMP)形成四氫葉酸酯

(THF)胸苷酸合成酶催化的對(duì)dUMP的甲基化反應(yīng)輔因子:N5,N10-methylene-THF（甲叉四氫葉酸）氧化成二氫葉酸THF的再生成:DHF+NADPH+H+

THF+NADP+

(酶:二氫葉酸還原酶)THF+SerineN5,N10-methylene-THF+Glycine(酶:絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶)

四氫葉酸酯(THF)胸苷酸合成酶催化的對(duì)dUMP的甲基化生物化學(xué)考研課件--第8章dUMPdTMPNADPH+H+NADP+SERINEGLYCINEREGENERATIONOFN5,N10METHYLENETETRAHYDROFOLATEDHFN5,N10–METHYLENE-THFTHFdihydrofolatereductaseserinehydroxymethyltransferasethymidylatesynthasedUMPdTMPNADPH+H+NADP+SERINEG抗葉酸藥物癌細(xì)胞因?yàn)镈NA復(fù)制會(huì)快速消耗dTMP影響胸苷酸合成酶降低DTMP生產(chǎn)(氟脫氧尿苷酸–不可逆抑制劑)–也會(huì)影響快速生長(zhǎng)的正常細(xì)胞(毛囊，骨髓，免疫系統(tǒng)，腸道黏膜)二氫葉酸還原酶的步驟可以被競(jìng)爭(zhēng)性停止(DHF類似物)抗葉酸藥物:Aminopterin（氨蝶呤）,methotrexate（甲氨蝶呤）,trimethoprim（甲氧芐啶）抗葉酸藥物癌細(xì)胞因?yàn)镈NA復(fù)制會(huì)快速消耗dTMP生物化學(xué)考研課件--第8章偶氮絲氨酸阿西維辛偶氮絲氨酸阿西維辛生物化學(xué)考研課件--第8章本章小結(jié)本章小結(jié)核苷酸分解代謝嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。脫氨反應(yīng)也可以在核苷或核苷酸的水平上進(jìn)行，在動(dòng)物組織中腺嘌呤脫氨酶的含量極少，而腺嘌呤核苷脫氨酶和腺嘌呤核苷酸脫氨酶的活性極高。Allpurinedegradationleadstouricacid(butitmightnotstopthere)核苷酸分解代謝嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去生物化學(xué)考研課件--第8章GoutImpairedexcretionoroverproductionofuricacidUricacidcrystalsprecipitateintojoints(GoutyArthritis),kidneys,ureters(stones)Xanthineoxidase（黃嘌呤氧化酶）

inhibitorsinhibitproductionofuricacid,andtreatgoutAllopurinoltreatment–hypoxanthineanalogthatbindstoXanthineOxidasetodecreaseuricacidproductionGoutImpairedexcretionorover

ALLOPURINOLISAXANTHINEOXIDASEINHIBITOR

ASUBSTRATEANALOGISCONVERTEDTOANINHIBITOR,INTHISCASEA“SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物：豆苗、黃豆芽、蘆筍、香菇、紫菜、動(dòng)物內(nèi)臟、魚類

ALLOPURINOLISAXANTHINEOXI腺苷脫氨酶缺乏癥Aadenosinedeaminasedeficiency(ADA)：一種嚴(yán)重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細(xì)胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常導(dǎo)致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。腺苷脫氨酶缺乏癥Aadenosinedeaminased生物化學(xué)考研課件--第8章記住嘌呤核苷酸有兩條合成途徑。結(jié)合嘌呤核苷酸結(jié)構(gòu)與從頭合成途徑，說出嘌呤核苷酸各元素或組件的材料來源。熟記二磷酸核苷還原生成脫氧嘌呤核苷酸。寫出與嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成有關(guān)的酶的名稱、功能、酶缺陷相關(guān)的疾病結(jié)合嘌呤核苷酸合成途徑、調(diào)節(jié)，熟記嘌呤核苷酸抗代謝藥物作用機(jī)理及臨床意義熟記嘧啶核苷酸從頭合成的原料及合成調(diào)節(jié)。說出嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成所需的酶及其催化的反應(yīng)。明白嘧啶核苷酸抗代謝藥物作用機(jī)理，記住嘧啶核苷酸分解代謝產(chǎn)物名稱核苷酸和脫氧核苷酸的合成記住嘌呤核苷酸有兩條合成途徑。結(jié)合嘌呤核苷酸結(jié)構(gòu)與從頭合成途Biosynthesis:Purinevs.Pyrimidinestartwithribose,buildonnitrogenbaseRegulatedbyGTP/ATPGeneratesIMPRequiresEnergybuildnitrogenbasethenaddedtoPRPPSynthesizedRegulatedbyUTPGeneratesUMP/CMPRequiresEnergyPurinePyrimidineBiosynthesis:Purinevs.PyrimThemetabolicoriginofthenineatomsinthepurineringsystemN-1:

asparticacid

C-2:THF-onecarbonunitsN-3:glutamineC-4,C-5,N-7:glycine

C-6:CO2

C-8:THF-onecarbonunitsN-9:glutamineN-1C-2N-3C-6C-8N-9HN-7C-4C-5Themetabolicoriginoftheni

各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑（denovosynthesispathway）。次黃嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與核糖結(jié)合的。各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷酸的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從5-P-核糖開始的，在ATP參與下先形成PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸)嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的。由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2提供N和C，合成時(shí)先形成右環(huán)，再形成左環(huán)。四氫葉酸（FH4）是一碳單位的載體嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷核苷酸合成的補(bǔ)救途徑

生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從頭合成”（denovosynthesis）核苷酸外，還能利用預(yù)先形成的堿基和核糖合成核苷酸。這個(gè)途徑稱為“補(bǔ)救途徑”（salvagepathway）。核苷酸合成的補(bǔ)救途徑生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以下反應(yīng)產(chǎn)生。嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndrome

1964年首由Lesch和Nyhan二氏報(bào)道的一種先天性的代謝疾病。表現(xiàn)為血高尿酸癥、高度智力障礙、腦源性麻痹、自傷癥（自我咬傷）等的伴性遺傳性疾病。發(fā)病的本質(zhì)是基于組織中缺少與嘌呤有關(guān)的一種酶——次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransferase，HGPRT），鳥嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生過量的尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。自我咬傷是咬自己的手指、嘴唇、頰部的一種怪癖，可作本癥的一種重要特征。對(duì)于診斷原因不明的腦源性麻痹的男性病例中，在懷疑為本癥時(shí)，測(cè)定其尿中和血中的尿酸是必要的。雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndro生物化學(xué)考研課件--第8章嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP）結(jié)合形成UMP，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)物是乳清酸。胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來。嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰PyrimidineSynthesisPyrimidineSynthesis嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞苷激酶胞嘧啶一般只參與嘧啶核苷激酶催化的這種途徑嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。是由于催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(yīng)(5)和(6)的雙功能酶(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OMP脫羧酶）)的基因缺陷所致。臨床用尿苷或胞苷治療。尿苷經(jīng)磷酸化可生成UMP，抑制CPSⅡ(氨基甲酰磷酸合成酶）活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，從而避免乳清酸在體內(nèi)的積累。乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③CTP合成酶嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③脫氧核糖核苷酸的合成

脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四種核糖核苷酸都可以被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。催化此反應(yīng)的酶稱為核糖核苷酸還原酶。脫氧核糖核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過程核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過程核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTX（氨甲喋呤）MTX（氨甲喋呤）甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺==甲酰甘氨5-氨Anti-FolateDrugsCancercellsconsumedTMPquicklyforDNAreplicationInterferewiththymidylatesynthaserxntodecreasedTMPproduction(fluorodeoxyuridylate–irreversibleinhibitor)–alsoaffectsrapidlygrowingnormalcells(hairfollicles,bonemarrow,immunesystem,intestinalmucosa)Dihydrofolatereductasestepcanbestoppedcompetitively(DHFanalogs)Anti-Folates:Aminopterin（氨蝶呤）,methotrexate（甲氨蝶呤）,trimethoprim（甲氧芐啶）Anti-FolateDrugsCancercells生物化學(xué)考研課件--第8章選擇題練習(xí)核苷酸代謝選擇題練習(xí)嘧啶核苷酸生物合成途徑的反饋抑制是由于控制了下列哪種酶的活性?A.二氫乳清酸酶B.乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶C.二氫乳清酸脫氫酶D.天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶E.胸苷酸合成酶嘧啶核苷酸生物合成途徑的反饋抑制是由于控制了下列哪種酶的活性2.5-氟尿嘧啶的抗癌作用機(jī)理是A.合成錯(cuò)誤的DNAB.抑制尿嘧啶的合成C.抑制胞嘧啶的合成D.抑制胸苷酸的合成E.抑制二氫葉酸還原酶2.5-氟尿嘧啶的抗癌作用機(jī)理是A.合成錯(cuò)誤的DNA3.哺乳類動(dòng)物體內(nèi)直接催化尿酸生成的酶是A.尿酸氧化酶B.黃嘌呤氧化酶C.腺苷脫氨酸D.鳥嘌呤脫氨酶E.核苷酸酶3.哺乳類動(dòng)物體內(nèi)直接催化尿酸生成的酶是A.尿酸氧化4.最能直接聯(lián)系核苷酸合成與糖代謝的物質(zhì)是A.葡萄糖B.6-磷酸葡萄糖C.1-磷酸葡萄糖D.1,6-二磷酸葡萄糖E.5-磷酸核糖4.最能直接聯(lián)系核苷酸合成與糖代謝的物質(zhì)是A.葡萄糖5.體內(nèi)的脫氧核苷酸是由下列哪類物質(zhì)直接還原而成的A.核糖B.核糖核苷C.一磷酸核苷D.二磷酸核苷E.三磷酸核苷5.體內(nèi)的脫氧核苷酸是由下列哪類物質(zhì)直接還原而成的A.6.氮雜絲氨酸干擾核苷酸合成,因?yàn)樗窍铝心姆N化合物的類似物?A.絲氨酸B.甘氨酸C.天冬氨酸D.谷氨酰胺E.天冬酰胺6.氮雜絲氨酸干擾核苷酸合成,因?yàn)樗窍铝心腁.絲氨7.能在體內(nèi)分解產(chǎn)生-氨基異丁酸的核苷酸是CMPAMPTMPUMPIMP7.能在體內(nèi)分解產(chǎn)生-氨基異丁酸的核苷酸是CMP8.PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶活性過高可以導(dǎo)致痛風(fēng)癥,此酶催化A.從R-5-P生成PRPPB.從苷氨酸合成嘧啶環(huán)C.從PRPP生成磷酸核糖胺D.從IMP合成AMPE.從IMP生成GMP8.PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶活性過高可以導(dǎo)致痛風(fēng)癥,此酶催化9.嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)是A.在5-磷酸核糖上合成堿基B.由FH4提供一碳單位C.先合成氨基甲酰磷酸D.甘氨酸完整地參入E.谷氨酸提供氮原子 9.嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)是A.在5-磷酸核糖上合成10.ThemainendproductofpurinenucleotidecatabolicmetabolisminhumanbodyisA.ureaB.creatineC.CreatinineD.uricacidE.-alanine10.Themainendproductofp11.ThemethylofthyminecomefromN10-CHOFH4N5,N10=CH-FH4N5,N10-CH2-FH4N5-CH3FH4N5-CH=NHFH411.Themethylofthyminecom12.6-mercapto-purinenucleotidedoesn’tsuppressA.IMPAMPB.IMPGMPC.PRPPamidetransferaseD.PurinephosphoribosyltransferaseE.Pyrimidinephosphoribosyltransferase12.6-mercapto-purinenucleot13.嘌呤核苷酸從頭合成的原料包括A磷酸核糖BCO2C一碳單位D谷氨酰胺E天冬氨酸13.嘌呤核苷酸從頭合成的原料包括A磷酸核糖14.PRPP參與的代謝途徑有A嘌呤核苷酸的從頭合成B嘧啶核苷酸的從頭合成C嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成DNMPNDPNTP14.PRPP參與的代謝途徑有A嘌呤核苷酸的從頭合成15.嘧啶核苷酸合成反饋抑制的酶A氨基甲酰磷酸合成酶ⅡB二氫乳清酸酶C天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶D乳清酸核苷酸脫羧酶15.嘧啶核苷酸合成反饋抑制的酶A氨基甲酰磷酸合成酶16.葉酸類似物抑制的反應(yīng)有A嘌呤核苷酸的從頭合成B嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成C胸腺嘧啶核苷酸的生成16.葉酸類似物抑制的反應(yīng)有A嘌呤核苷酸的從頭合成17.Thecompoundwhichcanproducefeedbacksuppressionofpurinenucleotidesynthesisis

AIMPBAMPCGMPDuricacid17.Thecompoundwhichcanpro18.Whichcompoundproduceuricacidasitsdecomposedmetabolismendproduct?AAMPBUMPCIMPDTMP18.Whichcompoundproduceur謝謝！謝謝！核酸的降解和核苷酸代謝(Degradationofnucleicacidandnucleotidesmetabolism)一、核酸和核苷酸的分解代謝二、核苷酸的生物合成核酸的降解和核苷酸代謝(Degradationofnuc核酸營(yíng)養(yǎng)與核酸代謝核酸營(yíng)養(yǎng)與核酸代謝含氮堿類平面，芳烴，雜環(huán)來自嘌呤或嘧啶含氮堿類平面，芳烴，雜環(huán)堿基的結(jié)構(gòu)堿基的結(jié)構(gòu)糖

D-核糖和2’-脫氧核糖*缺少一個(gè)2’-OH基團(tuán)糖D-核糖和2’-核苷把一個(gè)嘌呤或嘧啶基與糖通過N-糖苷鍵的產(chǎn)物

嘌呤的N9原子與糖的C1形成糖苷鍵

嘧啶的N1原子與糖的C1

形成糖苷鍵

核苷把一個(gè)嘌呤或嘧啶基與糖通過N-糖苷鍵的產(chǎn)物磷酸基團(tuán)單-，二-或三磷酸磷酸基團(tuán)單-，二-或三磷酸磷酸基團(tuán)可接合到糖的C3或C5原子磷酸基團(tuán)可接合到糖的C3或C5原子核苷酸一個(gè)或更多的磷酸基團(tuán)通過酯化反應(yīng)結(jié)合的核苷在分子的5′端的產(chǎn)物核苷酸一個(gè)或更多的磷酸基團(tuán)通過酯化反應(yīng)結(jié)合的核苷在分子的5′核苷酸DNA(脫氧核酸)

是一種脫氧核糖核苷酸的聚合物脫氧核糖核苷酸和核糖核苷酸都含有腺嘌呤，鳥嘌呤與胞嘧啶核糖核苷酸含有尿嘧啶--脫氧核糖核苷酸含有胸腺嘧啶是核酸聚合物的單體三磷酸核苷是重要的能量載體（ATP，GTP）是輔酶的重要成分FAD,NAD+

和輔酶A核苷酸DNA(脫氧核酸)是一種脫氧核糖核苷酸的聚合物是核FADNADCoenzymeA：3-磷酸-ADP-泛酰-巰基乙胺巰基乙胺泛酸ADPFADNA核苷:嘌呤核苷以“-sine”結(jié)尾腺苷，鳥苷嘧啶核苷以“-dine”結(jié)尾胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶核苷酸:從上面核苷的名字開始并加上“mono-”,“di-”,或“triphosphate”如：一磷酸腺苷，胞苷，脫氧胸苷二磷酸核苷:1909-1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解單位是核苷酸。1961年，美國(guó)生化學(xué)家JoanOro模擬大氣放電，在有氰化氫參加的反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在類似的實(shí)驗(yàn)中也得到了腺嘌呤。后來，他又與RuthMariner、CarlSagan將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。核酸分解與合成背景知識(shí)1909-1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種不同的含氮廢物，即NH2、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。在1950年間，JohnM.Buchanan和G.RobertGreenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自天冬氨酸，N3和N9來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。核酸分解與合成背景知識(shí)早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前體核苷酸衍生物是許多生物合成的活性中間物，例如：UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分別是糖原和磷酸甘油酯合成的中間物ATP是生物能量代謝中通用的高能化合物腺苷酸是三種重要輔酶的組分某些核苷酸是代謝的調(diào)節(jié)物質(zhì)。如：cAMP和cGMP是許多激素引起的胞內(nèi)信使核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前體

1核酸的酶促降解

核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、限制性內(nèi)切酶

2核苷酸的降解3核苷酸的合成（1）核糖核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸的合成：從頭合成和補(bǔ)救途徑嘧啶核苷酸的合成：從頭合成和補(bǔ)救途徑（2）脫氧核糖核苷酸的生物合成核糖核苷酸的還原脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核酸的降解和核苷酸代謝1核酸的酶促降解核酸的降解和核苷酸第一部分核酸的解聚作用第一部分

動(dòng)物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來分解核蛋白和核酸類物質(zhì)，以獲得各種核苷酸。（核苷水解酶主要存在于植物和微生物體內(nèi)，并且只能對(duì)核糖核苷起作用，對(duì)脫氧核糖核苷不起作用。）（核苷磷酸化酶存在廣泛）核酸的酶促降解動(dòng)物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來分解核蛋白和核核酸的酶促降解磷酸單酯酶核糖核酸核酸酶單核苷酸核苷嘧啶/嘌呤核苷水解酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）核糖-1-磷酸脫氧核糖-1-磷酸核糖-5-磷酸磷酸戊糖途徑醛縮酶乙醛甘油醛-3-磷酸核酸的酶促降解磷酸單酯酶核糖核酸核酸酶單核苷酸核苷嘧啶/嘌呤核酸酶1、核酸酶的分類（1）根據(jù)對(duì)底物的專一性分為（2）根據(jù)切割位點(diǎn)分為核糖核酸酶(RNase)脫氧核糖核酸酶(DNase)非特異性核酸酶核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸酶1、核酸酶的分類（1）根據(jù)對(duì)底物的核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個(gè)水解下核苷酸。脫氧核糖核酸外切酶：只作用DNA核糖核酸外切酶:只作用于RNA核酸內(nèi)切酶：從核酸分子內(nèi)部切斷3’,5’-磷酸二酯鍵。限制性內(nèi)切酶：在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)存在的一類能識(shí)別并水解外源雙鏈DNA的核酸內(nèi)切酶，可用于特異切割DNA，常作為工具酶。核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個(gè)水解下外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5′

p

p

p

pOHB

p

p

p

p3′BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶（5′端外切得3’－核苷酸）蛇毒磷酸二酯酶（3′端外切得5’－核苷酸）2、核酸酶的作用特點(diǎn)外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5′ppppOHBpp限制性內(nèi)切酶類型命名意義

原核生物中存在著一類能識(shí)別外源DNA雙螺旋中4-8個(gè)堿基對(duì)所組成的特異的具有二重旋轉(zhuǎn)對(duì)稱性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)水解DNA雙螺旋鏈的酶分子，產(chǎn)生粘性末端或平末端，這類酶稱為限制性內(nèi)切酶（restrictionendonuclease）。限制性內(nèi)切酶類型原核生物中存在著一類能識(shí)別外源D生物化學(xué)考研課件--第8章

限制性內(nèi)切酶名稱的第一個(gè)字母取自獲得此內(nèi)切酶的細(xì)菌屬名的第一個(gè)字母，用大寫名稱的第二、三個(gè)字母取自該細(xì)菌種名的頭二個(gè)字母，用小寫字母

如果該細(xì)菌還有不同的株系，則另加第四個(gè)代表株系的字母或數(shù)字；最后是用羅馬字大寫的數(shù)字，代表同一菌株中不同限制性內(nèi)切酶的編號(hào)。

限制性內(nèi)切酶名稱的第一個(gè)字母取自獲得此內(nèi)切酶的細(xì)菌屬限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號(hào)屬名種名株名例：EcoRI，這是從大腸桿菌（E.coli）R菌珠中分離出的一種限制性內(nèi)切酶如HindⅢ代表從流感噬血桿菌d株（Haemophilusinfluenzae）中分離到的第三種內(nèi)切酶。限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號(hào)屬名種名株名例：E核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存