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文檔簡介

河南中醫學院第三附屬醫院

鄧運宗

晚期NSCLC一線治療策略探討河南中醫學院第三附屬醫院鄧運宗基因變化靜息通路激活正常結構變化功能蛋白合成指令信息傳導細胞增殖血管生成凋亡抑制腫瘤轉移各種因素癥狀,死亡化學治療靶向治療根本治療腫瘤的藥物治療進展推進治療模式的轉變對癥治療

NSCLC的差異性基因變化靜息通路激活正常結構變化功能蛋白合成細胞增殖血管生成2個關鍵的生存試驗ISEL和BR21(Phase3)

(歐美人為主體的試驗)2個試驗都顯示出了對晚期治療失敗的沒有更好治療的NSCLC的有效性特征性人群亞洲人種非吸煙者女性腺癌EGFR突變或擴增群體有效有效率分別為8%和8.9%中位生存分別為5.6月和6.7月ThatcherN.Lancet,2005,366(29):1527-1537FrancesA.NEnglJMed,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亞洲人種吸煙者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亞洲人的中位生存在10-13個月NSCLC異質性2個關鍵的生存試驗ISEL和BR21(Phase3)

(歐美CellularDedifferentiationGrowthDysregulationUnlimitedCellDivisionAngiogenesisLossofApoptosisInvasionandMetastasisNaturalHistoryofCancerCellularGrowthUnlimitedAngiogeMolecularEventsinCancerAberrantSignalTransductionSecretionofAutocrine

GrowthFactorsSecretionofMatrixMetalloproteinasesExpressionofOncogenesLossofTumorSuppressorGenesSecretionof

Angiogenic

GrowthFactorsDysregulationof

GrowthFactors

orReceptorsMolecularEventsinCancerAberPDGFreceptorfamilyPDGFR-aPDGFR-?c-Fms(CSF1-R)c-Kit(SGFR)Flt-1Flk-1Flk-2(Flt-3)Flt-4?ExtracellularregionIntracellularregionEGFreceptorfamilyEGFR

NeuErbB3InsulinreceptorfamilyINS.RIGF1RFGFreceptorfamilyFlgN-FlgBekFGFR-3FGFR-4EPH/ECKFamilyEphEckElkEekHek

TRKfamilyTrkTrk-BTrk-CN-FlgTRK-B

(TK-)Flt-1Flk-1Ros/Sevfamily:c-RosSevenlessLtkMet/SeaFamilyMet(HGFR)c-Sea?Axl/ArkfamilyAxlArkRetTie:IgG-likedomain:Cysteine-richbox:EGF-likerepeats:FntypeIIIrepeats:Transmembranehelix:Plasmamembrane:Catalyticdomain??aaaReceptorTyrosineKinasesOverexpressedinBreastCancerPDGFreceptorfamilyPDGFR-aPDGFVEGFLigandsandReceptorsPlGFVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)PlGF=PlacentalgrowthfactorVEGF-AssAngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesisLymphangiogenesisVEGFLigandsandReceptorsPlGF晚期非小細胞肺癌一線治療化療優于最佳支持治療;三代化療藥物在晚期NSCLC中的應用比較;EGFR-TKI靶向藥物使用的時機和策略;晚期非小細胞肺癌一線治療化療優于最佳支持治療;化療優于最佳支持治療化療優于最佳支持治療1995年:含順鉑化療vsBSC

Adaptedfrom:NSCLCCollaborativeGroup,BrMedJ1995P=0.0001SupportiveCarePlusChemotherapySupportiveCareTimefromrandomisation(months)06121824PercentageSurvival01020304050607080901001995年:含順鉑化療vsBSC化療與單用支持治療比較的薈萃分析研究設計:研究對象:來自16項隨機對照研究的2714例NSCLC患者化療+支持治療支持治療Vs.

研究目的:評估化療對NSCLC生存期的作用NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25化療與單用支持治療比較的薈萃分析研究設計:研究對象:化療+支化療與單用支持治療比較的薈萃分析研究結果:加用化療,HR=0.77,死亡風險降低23%,

p≤0.0001;MST增加1.5個月;1年生存率改善9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25化療與單用支持治療比較的薈萃分析研究結果:NSCLCMet鉑類為基礎的三代化療方案是一線標準治療隨機臨床研究證明,下述以鉑類為基礎的三代化療方案是晚期NSCLC的一線標準治療順鉑+長春瑞濱順鉑+健擇?卡鉑+紫杉醇順鉑+多西紫杉醇鉑類為基礎的三代化療方案是一線標準治療隨機臨床研究證明,下述鉑類為基礎的三代化療方案是一線標準治療鉑類為基礎的三代化療方案是一線標準治療AuthorsRegimenNoRR%MS(mos)1-y%KellyTax/CBP20825838(SWOG9509)VNB/CDDP20228836SchillerTax/CDDP292218.131(ECOG1594)Gem/CDDP288218.136Doce/CDDP293177.431Tax/CBP290158.335ScagliottiGem/CDDP205309.837(ILCP)Tax/CBP201329.943VNB/CDDP201309.537FossellaDoce/CDDP4083211.346

(TAX326)Doce/CBP406249.138VNB/CDDP4042510.141鉑和三代新藥的二聯作為一線的療效AuthorsRegimen非選擇化療的地位1.合適的化療能延長晚期NSCLC的生存2.各個不同的三代新藥和鉑的聯合未發現生存上的差異,但在疾病控制上以吉西他濱和多西他賽為好.周期數以4-6個為好.3.非選擇性治療其療效已近平臺.要使療效進一步提高新藥的出現和治療模式的改變可能是重要的非選擇化療的地位1.合適的化療能延長晚期NSCLC的生存三代化療藥物在晚期NSCLC中的應用比較三代化療藥物在晚期NSCLC中的ECOG1594試驗設計分層因素:病情發展程度(IIIBvsIV或復發)PS(0,1vs2)體重減輕(Y/N)腦轉移(Y/N)

紫杉醇135mg/m2d1

順鉑75mg/m2d2紫杉醇225mg/m2d1卡鉑AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1順鉑75mg/m2d1

順鉑100mg/m2d1

健擇?

1,000mg/m2

d1,8,15A組*q3wkD組q3wkC組q3wkB組q4wk隨機分組N=1155*對照組Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594試驗設計紫杉醇135mg/m2ECOG1594:結果(所有試驗組)ECOG1594:結果(所有試驗組)ECOG1594:A組(順鉑/紫杉醇)和B組(順鉑/健擇)的比較ECOG1594:A組(順鉑/紫杉醇)和B組(ECOG1594試驗結果:健擇?/順鉑方案的TTP時間顯著長于其他方案3.4月

泰素+順鉑4.2月健擇+順鉑Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病進展時間(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594試驗結果:健擇?/順鉑方案的TTP時間顯在三代化療藥物中哪個療效最好呢?

健擇的Meta分析證明了這個問題LeChevalierT1,BrownA2,FitzGeraldP2,AristidesM2,NataleR3,ScagliottiG4,VansteenkisteJ5,VanMeerbeeckJL6,Rosell,R7,RuddRM8,DansonS9,ThatcherN9,ManegoldC10,PujolJ-L11,StahelR12,ZandvijksNvan13,GridelliC14,CrinoL,SchillerJ151InstituteGustave-Roussy,Villejuif,France,2M-TAG,London,UK,3Cedars-SinaiMedicalCenter,LosAngeles,USA,4UniversitadiTorino,Italy,5UniversityHospitalLeuven,Belgium,6UniversityHospitalDijkzigt,Rotterdam,Netherlands,7InstitutCatalad’Oncologia,Barcelona,Spain,8StBartholomew’sHospital,London,UK,9ChristieHospital,Manchester,UK,10Thoraxklinik,Heidelberg,Germany,11HopitalArnauddeVilleneuve,Montpellier,France,12Universitaetsspital,Zurich,Switzerland,13NetherlandsCancerInstitute,Amsterdam,TheNetherlands,14MoscatiHospital,Avellino,Italy,15UniversityofWisconsin,USA.LeChevalieretalLungCancer20052005年Meta分析表明健擇聯合順鉑vs非健擇聯合順鉑的生存絕對獲益為3.9%,p<0.001

另外,2008年來自于10個臨床研究的資料表明:健擇聯合順鉑vs非健擇聯合順鉑的方案比較

以健擇為基礎的方案絕對獲益:1年的絕對生存獲益為5.1%(p<0.001)StaheletalICACT2008在三代化療藥物中哪個療效最好呢?

健擇的Meta分析證明了這健擇/順鉑治療晚期非小細胞肺癌生存資料的薈萃分析結果

2002年12月31日以前背景:一些隨機試驗結果顯示健擇/順鉑與其他含鉑的化療方案的比較,可以延長疾病進展時間(TTP)目的:應用薈萃分析在統計效能方面的優勢來判斷是否健擇/鉑類較其他含鉑方案可以提高生存期和疾病進展時間(TTP)健擇/順鉑治療晚期非小細胞肺癌生存資料的薈萃分析結果

20研究設計:試驗標準所有截止到2002年12月發表的或公開獲得的文獻的系統回顧2002年12月31日前公開發表的文章主要數據庫:CancerLit,CurrentContents,EMBASE,Medline,PreMedline注冊試驗:最新的對照試驗,政府臨床試驗大會文章,如ASCO已發表的提要研究設計:試驗標準所有截止到2002年12月發表的或公開獲得結果:文獻檢索入選15項試驗用于最終回顧2項試驗未入選的原因是所報道的生存數據不充分(Parenteetal.2000)試驗背景中患者隨機性差(Grigorescouetal.2002)其中7項試驗由原研究者提供補充數據只有11項試驗同時報道了疾病無進展生存期(PFS)和總生存期的數據結果:文獻檢索入選15項試驗用于最終回顧研究設計:分析亞組1順鉑單藥或“第1代或第2代”聯合鉑方案”(依托泊甙,異環磷酰胺,絲裂霉素,長春花堿)共5項試驗(~1900例)亞組2“第3代藥物聯合鉑類的方案”(長春瑞賓/紫杉醇類)共8項試驗(~2600例)基礎分析所有含鉑類的方案(13項試驗,~4500例患者)研究設計:分析160/159GC/PCVanMeerbeeck200146/46GCb/VCThomas2002288/288/289/288GC/PC/DC/PCbSchiller2002205/201/201GC/PCb/VCScagliotti2002260/262GC/CSandler2000212/210GCb/MICRudd200262/62/63GC/VC/MVCMelo2002125/125GC/VCGridelli2002184/184GCb/MICorMVCDanson2001155/152GC/MICCrino199960/60GC/VCComella200035/41GC/VCChang200169/64GC/ECCardenal1999病例數治療方案

試驗結果:納入的研究概況C:cisplatin,Cb:carboplatin,D:docetaxel,E:etoposide,G:gemcitabine,MIC:mitomycin,ifosfamide,cisplatin;MVC:mitomycin,vinblastine,cisplatin;P:paclitaxel,V:vinorelbine160/159GC/PCVanMeerbeeck2001

4249

1739

4556

1861病例數

總數

健擇治療組1113有資料的試驗組疾病無進展生存期總生存期結果結果:

總生存期和疾病無進展生存期(PFS)

4249

1739

4556

1861病例數

總數結果:疾病無進展生存期(PFS)

Vs.第1、2代藥物聯合鉑類方案Vs.第3代藥物聯合鉑類方案結果:疾病無進展生存期(PFS)Vs.Vs.結果:疾病無進展生存期(PFS)健擇/鉑類方案(N=1739)其它含鉑方案(N=2510)Progression-freesurvivalprobability結果:疾病無進展生存期(PFS)健擇/鉑類方案(N=17

4.2%(year1)絕對受益0.87(0.82-0.93)*風險比

5.1

4.4中位疾病無進展生存期,月

健擇/鉑類

其他含鉑方案疾病無進展生存期結果*健擇治療組在統計學上顯著降低風險比率結果:疾病無進展生存期(PFS)P<0.001

4.2%(year1)絕對受益0.87(0.82-0結果:總生存期Vs.第1、2代藥物聯合鉑類方案Vs.第3代藥物聯合鉑類方案結果:總生存期Vs.Vs.結果:總生存期健擇/順鉑方案(N=1861)含鉑其他方案(N=2695)結果:總生存期健擇/順鉑方案(N=1861)

3.9%(year1)絕對受益0.90(0.84-0.96)*風險比率

9

8.2中位生存期,月

健擇/鉑類

其他含鉑方案總生存期結果*健擇治療組在統計學上顯著降低風險比率結果:總生存期P<0.001

3.9%(year1)絕對受益0.90(0.84-02005年薈萃分析研究設計T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.健擇?+鉑其他含鉑方案Vs.研究對象:

所有在晚期非小細胞肺癌中比較含健擇?鉑類化療與其他含鉑化療的單個研究研究目的:評估是否有一種治療方案

在晚期非小細胞肺癌中有優勢2005年薈萃分析研究設計T.LeChevaliere健擇?/鉑類方案(N=1739)其它含鉑方案(N=2510)疾病無進展生存期(PFS)2005年薈萃分析T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.5.1月vs.4.4月p<0.001研究結果:健擇?/鉑類方案(N=1739)疾病無進展生存期(PFS健擇?/順鉑方案(N=1861)含鉑其他方案(N=2695)受益(相對):11%

(絕對):3.9%總生存期(OS)T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.2005年薈萃分析9.0月vs.8.2月p<0.001研究結果:健擇?/順鉑方案(N=1861)受益(相對):11%

亞組分析:風險比

(HR,95%CI)*p<0.052005年薈萃分析T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.研究結果:亞組分析:風險比(HR,95%CI)*p<0.052002005年薈萃分析研究結論:

健擇?/鉑類聯合方案與其他鉑類方案相比,可為晚期非小細胞肺癌患者提供具有統計學意義的更長總生存期和疾病無進展生存期鍵擇?/鉑類聯合方案為晚期NSCLC一線治療的標準方案T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.2005年薈萃分析研究結論:T.LeChevalie2007年薈萃分析研究背景:PD率比RR率更接近MST,可考慮為晚期NSCLCⅡ期臨床試驗的主要重點指標(Sekineetal.AnnOncol1999)ORR和OS緊密相關,可作為晚期NSCLC有效的替代指標(BruzzietalAbst.7548)第三代藥物和鉑兩藥聯用可改善晚期NSCLC的ORR和OS(AzimetalAbst.7580)Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年薈萃分析研究背景:Grossietal,Jo

ThirdGeneration-basedChemotherapy:ActivityinFirst-lineAdvancedNon-SmallCellLungCancerFrancescoGrossi,MDIstitutoNazionaleperlaRicercasulCancroGenova–Italy2007WCLCSeoulThirdGeneration-based18項臨床試驗一覽表18項臨床試驗一覽表2007年薈萃分析研究設計:通過ORR和PD兩個指標評價Docetaxel(D)Gemcitabine(G)Paclitaxel(P)Vinorelbine(V)和鉑聯用的兩藥方案在晚期NSCLC一線化療中的活性18項RCT,7,401例患者Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年薈萃分析研究設計:Grossietal,Jo2007年薈萃分析研究設計4項薈萃分析8組對照:含健擇?組與不含健擇?組、含多西他賽組與不含多西他賽組、含長春瑞濱組與不含長春瑞濱組、含紫杉醇組與不含紫杉醇組48項數據比較6671例患者Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年薈萃分析研究設計Grossietal,Jou以ORR為指標健擇泰素帝諾維本泰素以ORR為指標健擇泰素帝諾維本泰素46G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;D=Docetaxel;V=Vinorelbine2007年薈萃分析0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-PG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterOddsRatioforProgressionOddsRatioforResponse(CR+PR)0.60.81.01.21.4G,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterGvsnon-GDvsnon-DPvsnon-PVvsnon-VGrossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.46G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;結果:有效率含第3代藥物的方案和不含第3代藥物的方案在晚期NSCLC一線化療中有效率(CR+PR)的odds基本相同結果:有效率以PD為指標健擇泰素帝諾維本泰素以PD為指標健擇泰素帝諾維本泰素結果:疾病進展含紫杉醇方案進展率有22%的增加(P=0.003)含吉西他濱和多西他賽的方案減少疾病進展率12%和7%(P=0.03and0.29)結果:疾病進展50G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;D=Docetaxel;V=Vinorelbine2007年薈萃分析0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-PG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterOddsRatioforProgressionOddsRatioforResponse(CR+PR)0.60.81.01.21.4G,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterGvsnon-GDvsnon-DPvsnon-PVvsnon-VGrossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.50G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;結論NSCLC早期進展似乎更常見于不含G和D的兩藥方案健擇和泰素帝方案能減少馬上進展的風險,但泰素方案似乎更多見馬上進展的事件健擇和泰素帝分別聯合鉑類的兩藥方案應成為晚期NSCLC的標準方案結論NSCLC早期進展似乎更常見于不含G和D的兩藥方案晚期NSCLC一線治療方案選擇:含健擇?方案顯著降低疾病進展風險達14%含紫杉醇方案顯著增加疾病進展風險達21%522007年薈萃分析Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.晚期NSCLC一線治療方案選擇:522007年薈萃分析Gro2007年薈萃分析研究結論:NSCLC早期進展似乎更常見于不含健擇?和多烯紫杉醇的兩藥方案健擇?和多烯紫杉醇方案能減少馬上進展的風險,但紫杉醇方案似乎更多見馬上進展的事件健擇?和多烯紫杉醇分別聯合鉑類的兩藥方案應成為晚期NSCLC的標準方案Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年薈萃分析研究結論:Grossietal,Jo三代藥物在晚期NSCLC的進展風險

Meta疾病立即進展風險0.60.70.80.91.01.11.21.31.4吉西他濱VS無吉西他濱多西他賽VS無多西他賽長春瑞濱VS無長春瑞濱紫杉醇VS無紫杉醇0.86(Cl95%0.76-0.97P=0.016)0.93(Cl95%0.81-1.06P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21P=0.93)1.21(Cl95%1.06-1.38,P=0.0045)HR降低立即進展風險增加立即進展風險2007WCLC三代藥物在晚期NSCLC的進展風險

Meta疾病立即進展風險一項晚期NSCLC二線治療的III期臨床研究的回顧性分析資料來源于III期臨床研究共571例晚期NSCLC患者隨機分組回顧性地分析一線化療對二線生存的影響OS二線總生存時間一線化療PDGP(n=182)TP(n=113)OT(n=276)同樣接受標準二線治療WeissG,etal.AnnOncol.2007Mar;18(3):453-60.一項晚期NSCLC二線治療的III期臨床研究的回顧性分析資料

研究結果:與其他三代化療方案相比一線選擇含健擇?方案的NSCLC患

者二線生存期更長相比TP方案,GP能降低死亡風險19%相比其他方案,GP能降低死亡風險8%WeissG,etal.AnnOncol.2007Mar;18(3):453-60.一項晚期NSCLC二線治療的III期臨床研究的回顧性分析研究結果:與其他三代化療方案相比一線選擇含健擇?方案的NSIII期大樣本證實健擇?治療鱗癌和非鱗癌獲益同樣顯著ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51SquamousN=863,IIIB/IV期NSCLC一線治療III期大樣本證實健擇?治療鱗癌和非鱗癌獲益同樣顯著Scag健擇?+紫杉醇健擇?+卡鉑紫杉醇+卡鉑隨機分組隨機分組樣本數1135例IIIB/IV期的病人主要研究終點生存期J.Treatetal.JournalofThoracicCancer.2008Vol3No.11,Supplement4NSCLC的病理分型不影響健擇?和紫杉醇的療效202例鱗癌;555例腺癌;45例大細胞癌;333例其他健擇?+紫杉醇健擇?+卡鉑紫杉醇+卡鉑隨隨樣本數1135例J.Treatetal.JournalofThoracicCancer.2008Vol3No.11,Supplement4NSCLC的病理分型不影響健擇?和紫杉醇的療效

研究結果:健擇?和紫杉醇對于NSCLC患者的病理類型沒有選擇性J.Treatetal.JournalofTho健擇聯合卡鉑雙周方案輔助治療

術后IA(>2cm)-IIIA期NSCLC:

一項II期研究OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.健擇聯合卡鉑雙周方案輔助治療

術后IA(>2cm)-III健擇卡鉑術后輔助化療OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.入組完全切除的IA(>2cm)-IIIANSCLC既往未放化療ECOGPS0-1年齡<76歲,中位年齡64歲N=51;男性32例健擇1,000mg/m2D1、15卡鉑AUC2.5D1、15q4w×4研究結論健擇卡鉑雙周方案輔助治療腫瘤完全切除的>2cm的IA-IIIA期NSCLC患者可行且毒性可耐受,有必要進行進一步的研究健擇卡鉑術后輔助化療OdaMetal;JClin健擇聯合卡鉑雙周方案輔助治療

術后IA(>2cm)-IIIA期NSCLC:

II期研究OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.健擇聯合卡鉑雙周方案輔助治療

術后IA(>2cm)-III健擇卡鉑術后輔助化療OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.入組完全切除的IA(>2cm)-IIIANSCLC既往未放化療ECOGPS0-1年齡<76歲,中位年齡64歲N=51;男性32例健擇1,000mg/m2D1、15卡鉑AUC2.5D1、15q4w×4研究結論健擇卡鉑雙周方案輔助治療腫瘤完全切除的>2cm的IA-IIIA期NSCLC患者可行且毒性可耐受,有必要進行進一步的研究健擇卡鉑術后輔助化療OdaMetal;JClin一項手術與健擇順鉑新輔助后手術治療

早期NSCLC

的隨機III期研究Ch.E.S.T隨訪數據ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.一項手術與健擇順鉑新輔助后手術治療

早期NSCLC

的隨機ICh.E.S.T研究設計研究目的:術前3周期健擇順鉑方案對照單純手術是否能延長IB-IIIA期NSCLC的3年PFS入組條件未接受過化療臨床分期IB(T2N0)/II(T1-2N1,T3N0)或部分IIIA(T3N1)ECOGPS0-1主要終點:3年PFS次要終點OS復發部位手術死亡率其他毒性與健擇順鉑相關的緩解率與毒性ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究設計ScagliottiGVetCh.E.S.T研究設計分層IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心隨機分組A組(n=141)隨機后14天內手術B組(n=129)順鉑75mg/m2,d1

健擇1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化療后3-6周內手術隨訪ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究設計分層隨A組(n=141)B組(nCh.E.S.T研究結果ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究結果ScagliottiGVetCh.E.S.T研究結論新輔助化療耐受性良好85%病人接受了3周期化療92%病人接受了至少2周期化療新輔助化療緩解率為35%S9900研究:41%LU22研究:49%結果由于早期截至所以有所限制新輔助化療組較單純手術組3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新輔助化療的顯著性優勢只在IIB-IIIA期亞組得到體現ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究結論新輔助化療耐受性良好Scagliot

Alimta在一線化療的作用Alimta在一線化療的作用培美曲塞/卡鉑與健擇/卡鉑一線治療IIIB-IV非小細胞肺癌的研究

挪威肺癌組的隨機III期研究B.H.Gr?nberg,R.Bremnes,U.Aaseb?,P.Brunsvig,?.Fl?tten,H.Hjelde,F.Wammer,F.Stornes,T.Toll?li,S.H.Sundstr?m培美曲塞/卡鉑與健擇/卡鉑一線治療IIIB-IV非小細胞肺PCVsGCIII期臨床研究隨機培美曲塞和卡鉑(N=219)培美曲塞500mg/m2d1卡鉑AUC=5(Calvert)d14療程或疾病進展或不能耐受毒性q3wk健擇和卡鉑(N=218)健擇1000mg/m2d1&8卡鉑AUC=5(Calvert)d14療程或疾病進展或不能耐受毒性所有病人補充維生素大于75歲的病人接受75%的劑量q3wk主要研究終點:QoLASCO2007PCVsGCIII期臨床研究隨機培美曲塞和卡鉑(N=PCVsGCIII期臨床研究ASCO2007PCVsGCIII期臨床研究ASCO2007培美曲塞/順鉑(PD)與吉西他濱/順鉑(GD)

治療進展期NSCLC病人的III期隨機對照試驗培美曲塞/順鉑(PD)與吉西他濱/順鉑(GD)

治療進展JMDB:力比泰/順鉑Vs.吉西他濱/順鉑

一線治療NSCLC的研究設計隨機、III期、非劣效性設計試驗IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案,最多6個周期隨機因素ECOGPS分期腦轉移史性別病理學類型

(組織學Vs.細胞學)兩組均接受葉酸、維生素B12以及地塞米松ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(28).隨機分組力比泰(n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2

第1天吉西他濱(n=863)

1250mg/m2第1/8天+順鉑75mg/m2第1天JMDB:力比泰/順鉑Vs.吉西他濱/順鉑

一線治療NSCPDvsGDIII期臨床研究III期非劣性檢驗主要研究終點:總生存期(HR<1.176)

---特定的組織學亞型分析次要研究重點:PFS與緩解率

---報道了毒性分析的比較PDvsGDIII期臨床研究III期非劣性檢驗PDvsGDIII期臨床研究患者特征PDvsGDIII期臨床研究患者特征PDvsGDIII期臨床研究PDvsGDIII期臨床研究PDvsGDIII期臨床研究PDvsGDIII期臨床研究PDvsGDIII期臨床研究PDvsGDIII期臨床研究無疾病進展時間無疾病進展時間總的生存時間總的生存時間腺癌與大細胞癌患者的PFS腺癌與大細胞癌患者的PFS腺癌與大細胞癌患者總的生存腺癌與大細胞癌患者總的生存JMDB研究:組織學類型與結果ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).*指未明確為腺癌、鱗癌或大細胞癌的患者JMDB研究:組織學類型與結果ScagliottiGV,JMDB研究:基線特征與總生存期OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/GemScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).JMDB研究:基線特征與總生存期OverallSurvivJMDB研究在NSCLC的地位力比泰/順鉑對照吉西他濱/順鉑: 迄今晚期NSCLC一線治療規模最大的隨機、III期研究總生存和其他療效終點兩組相似力比泰/順鉑具有顯著的臨床安全性優勢,尤其是3/4度血液系統毒性接受力比泰/順鉑的患者更少需要輸注和補充生長因子力比泰/順鉑對腺癌和大細胞癌者生存顯著優于傳統三代化療藥NSCLC領域中第一項報道了含鉑兩藥化療的總生存期與組織學類型相關的前瞻性、III期研究力比泰/順鉑是晚期NSCLC一線治療的一個新的理想方案基于此項研究美國FDA在2008年9月正式批準力比泰用于晚期NSCLC非鱗癌的一線治療.1.Einhorn,L.12thWorldConferenceonLungCancer.2007;Seoul,Korea.JMDB研究在NSCLC的地位力比泰/順鉑對照吉西他濱/順鉑晚期非小細胞肺癌一線治療策略探討課件健擇和力比泰(GP)新輔助化療一項II期

單中心臨床研究SommersKEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7544.健擇和力比泰(GP)新輔助化療一項II期

單中心臨床研究SoGP新輔助的II期臨床研究SommersKEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7544.健擇1500mg/m2

力比泰500mg/m2第1、15、29、43天研究結論每2周的GP新輔助方案耐受性良好并且緩解率 可以達到35%,這與既往含鉑方案新輔助化療 結果相似未來臨床研究設計應考慮RRM1和TS作為可手術 病人的選擇因素所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松GP新輔助的II期臨床研究SommersKEetal;順鉑依托泊苷聯合放療后健擇與

健擇多西他賽聯合治療IIIA/B期

不可手術NSCLC的II期試驗MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.順鉑依托泊苷聯合放療后健擇與

健擇多西他賽聯合治療IIIA/研究方法與藥物安全性MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.同步放化療階段順鉑50mg/m2

D1、8依托泊苷50mg/m2 D1-5放療61-62Gy 7周內健擇單藥組健擇1000mg/m2

D1、8;q3w健擇聯合多西他賽組健擇1000mg/m2D1、8多西他賽75mg/m2D1;q3w研究方法與藥物安全性MovsasBetal;JCl研究療效結果MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.研究療效結果MovsasBetal;JClinO研究結論健擇或健擇聯合多西他賽作為局部晚期NSCLC同步放化療后的鞏固治療耐受性良好初步結果顯示健擇聯合多西他賽鞏固治療顯著延長PFS,且95%可信區間與健擇單藥沒有重疊如預期,聯合方案引起更多毒性,尤其是骨髓抑制和乏力MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.研究結論健擇或健擇聯合多西他賽作為局部晚期NSCLC同步放化腫瘤BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表達水

平與多西他賽/健擇一線化療NSCLC患者臨床緩解率的相關性研究PapadakiCetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.8112.腫瘤BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表達水

平與多西BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表達水平PapadakiCetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.8112.RRM2低表達與TTP/RR顯著相關

(p<0.001/p=0.014)與OS無顯著相關性

(p=0.274)Vs.Vs.Vs.Vs.研究結論腫瘤BRCA1、RRM1和RRM2表達水平的聯合分析可能是NSCLC患者選擇個體化化療的重要工具但需要通過前瞻性研究進一步評價。

BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表達水平PapadaRRM1和ERCC1蛋白水平

在比較健擇/卡鉑與健擇單藥方案前瞻性

基于社區的臨床試驗中的預測價值BeplerGetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.8003.研究結果RRM1和ERCC1表達水平顯著相關RRM1和ERCC1表達與年齡輕度相關性別組織學類型最佳緩解狀況無顯著相關RRM1和ERCC1低水平表達與更好治療效果顯著相關研究結論社區背景下常規收集的晚期NSCLC腫瘤標本中進行RRM1和ERCC1蛋白表達的定量分析是可行的RRM1和ERCC1的表達水平是G和GC治療效果的預測指標RRM1和ERCC1蛋白水平

在比較健擇/卡鉑與健擇單藥方案健擇非小細胞肺癌安全性良好晚期老年或體力狀態差患者III期誘導化療后同步放化療輔助化療健擇卡鉑雙周方案對選擇性IA-IIIA期患者可行且毒性可耐受非小細胞肺癌新輔助健擇順鉑新輔助方案緩解率與歷史數據可比PFS與OS提高尤其體現在IIB-IIIA期亞組中基因標記物RRM1和ERCC1表達有效預測含健擇方案療效健擇非小細胞肺癌力比泰力比泰對NSCLC治療模式的改變維持治療顯著延長PFS(JMEN)組織學類型影響治療結果

(JMEN,JMDB,II期研究回顧性分析)III期NSCLC的同步放化療中扮演一定的角色力比泰已經成為胸部腫瘤的基礎治療MPM:完成NSCLC二線:完成NSCLC一線:正在進行NSCLC維持:堅實的數據得到公布NSCLC同步放化療:初步結果晚期NSCLC:經驗/數據不斷豐富力比泰力比泰對NSCLC治療模式的改變力比泰力比泰良好的安全性資料得到了進一步的驗證力比泰與其他藥物聯合應用的研究正在廣泛開展靶向藥物貝伐單抗BIBF1120BI2536MKC-1化療藥物奧沙利鉑多西他賽長春氟寧納米紫杉醇力比泰力比泰良好的安全性資料得到了進一步的驗證EGFR-TKI藥物的應用策略EGFR-TKI藥物的應用策略臨床特點的背后-----分子生物學特點TKIEGFR-TKEGFR受體蛋白—IHCEGFR基因考貝---FISHEGFR基因突變---測序

不同的表達,療效不同臨床特點的背后-----分子生物學特點TKIEGFR-Albanell.JClinOncol20(1):7110-124,2001.IRESSAAlbanell.JClinOncol20(1):7IressayTarceva:estructuraypropiedadesQuinazolineOrallyavailableSelectiveinhibitorofHER1TKHER1IC50=23nMHER2IC50=120–370nMReversibleinhibitorInhibitsligand-inducedcell

growth;IC50=0.08μMDelaystumorgrowthandinducesregressionin

xenograftmodelsEnhancestheactivityofvariouscytotoxicagentsandradiotherapyONOH3CONNHNFCIGefitinib(ZD1839)Erlotinib(OSI-774)NNHNOOOO.HClQuinazolineOrallyavailableSelectiveinhibitorofHER1TKpurifiedHER1kinaseIC50=2nMpurifiedHER2kinaseIC50=350nMcell-basedassayIC50=20nMReversibleinhibitorInhibitsHER1phosphorylationinheadandneckxenograftswithanED50of10mg/kg/dayDelaystumourgrowthandinducesregressioninxenograftmodelsEnhancestheactivityofvariouscytotoxicagentsIressayTarceva:estructura一線化療+EGFR靶向藥物的臨床研究

INTACT-1 Gem/DDP+Gefitinib

GiacconeetalJClinOncol2004

INTACT-2 Pacli/Carbo+Gefitinib

HerbstetalJClinOncol2004

TALENT Gem/DDP+Erlotinib

GatzemeieretalJClinOncol2007

TRIBUTE Taxol/Carbo+Erlotinib

HerbstetalJClinOncol2005

一線化療+EGFR靶向藥物的臨床研究INTACT-1 GExtensiveclinicalexperience

withgefitinibMonotherapy IDEAL1 IDEAL2 5PhaseItrialsCombinationtherapy INTACT1 INTACT2ExpandedAccessProgrammePost-marketinguseinJapanOthersalesOtherNSCLCstudiesTrialsinothertumourtypesn209216270720684~39,200~39,100~9100~6002600TOTAL~92,750Dataasof3Sept2003IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerINTACT,IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTreatmentExtensiveclinicalexperience*StageIII/IVNSCLC.?Gem1250mgd1&8/cis80mgd1INTACT-1(N=1093)orTaxol225mgd1/carboAUC6INTACT-2(N=1037)INTACT=IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTherapyChemotherapy?

x6cycles+250mgIRESSAChemotherapy?

x6cycles+500mgIRESSAChemotherapy?

x6cycles

+PlaceboContinueIRESSAorplacebountildiseaseprogressionRandomizeStratification:Weightlossinprevious6months(5%vs>5%)Stage(IIIvsIV)PS:0

-

1vs2Measurabledisease(yesvsno)Statistics90%power,2-sided,5%significancelevelIRESSA?PhaseIIICombinationTrialsinFirst-LineTreatmentofNSCLC*

INTACT-1andINTACT-2*StageIII/IVNSCLC.ChemotheraIressawithChemoMed.survival~10mo.~10mo.IressawithChemoMed.survivalIPASS(IressaPanASiaStudy)Gefitinib

(250mg/day)Carboplatin(AUC5or6)/paclitaxel

(200mg/m2)

3weekly#1:1randomisation

*Neversmokers,<100cigarettesinlifetime;lightex-smokers,stopped15yearsagoandsmoked10packyears;#limitedtoamaximumof6cycles

Carboplatin/paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogression

PS,performancestatus;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorPatientsChemona?veAge≥18years

AdenocarcinomahistologyNeverorlightex-smokers*Lifeexpectancy

≥12weeksPS0-2MeasurablestageIIIB/IVdiseasePrimaryProgression-freesurvival(non-inferiority)SecondaryObjectiveresponserateOverallsurvivalQualityoflifeDisease-relatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratory

BiomarkersEGFRmutationEGFR-gene-copynumberEGFRproteinexpression

EndpointsMoketalESMOLBA2,2008IPASS(IressaPanASiaStudy)GCarboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:Progression-freesurvivalinITTpopulation609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelMoketalESMOLBA2,2008Carboplatin/

paclitaxelGefitEGFR突變和野生型的療效GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013Overall

response

rate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)療效的差異是有無EGFR突變,突變頻率越高的人群療效越好,反之相反.由此可看出這是兩種不同的腫瘤71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突變和野生型的療效GefitinibOverall048121620241.00.80.60.40.2048121620241.00.80.60.40.2

G---

CP---PFS:EGFR突變VSEGFR無突變0.00.40.20.60.81.048121620240.00.40.20.60.81.0481216202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p<0.0001PFSEGFR突變者EGFR無突變者048PFSbymutationstatuswithintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

M+,mutationpositive;M-,mutationnegativePFSbymutationstatuswithinEGFR突變患者使用TKI治療的前瞻性研究1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007EGFR突變患者使用TKI治療的前瞻性研究1JCO2006

IPASS等研究證實了EGFR突變檢測與靶向治療的相關性,使用EGFR-TKI之前應進行EGFR突變檢測。EGFR的基因突變主要包括19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變兩種類型。對EGFR突變患者進行的亞組分析結果表明,EGFR19外顯子缺失患者在療效上比EG

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