帕金森病早期診斷及治療

12021帕金森病早期診斷及治療

12021臨床特點靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙22021臨床特點靜止性震顫22021帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。靜止性震顫。多為不對稱性。情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。32021帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。32021肌強直初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。對側肢體的自主運動可誘導出肌張力的增高?！般U管樣強直”、“齒輪樣強直”。42021肌強直初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動運動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手擺動減少流涎言語減少，語音低沉、單調。52021運動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：特殊表現(xiàn)：52021姿勢平衡障礙慌張步態(tài)病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。后拉試驗提示疾病已進入中晚期62021姿勢平衡障礙慌張步態(tài)62021其他植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等精神癥狀。72021其他植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多定義帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、姿勢平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病綜合征。繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕【C合征，如腦炎引起的。帕金森病疊加綜合征：具有帕金森病綜合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。82021定義帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、姿勢平衡障診斷步驟Step1:帕金森綜合征的診斷：運動遲緩(主動運動起動慢,重復動作速度逐漸減慢,幅度減小）;至少下列中一項:肌強直;4-6hz靜止性震顫；姿勢不穩(wěn),非視覺、前庭、小腦或本體覺病變引起；

92021診斷步驟Step1:帕金森綜合征的診斷：92021診斷步驟Step2:帕金森病排除標準：反復腦卒中史，帕金森癥狀階梯式進展；反復腦外傷病史；明確的腦炎病史；動眼危象；癥狀發(fā)作時安定藥物治療有效親屬中多人患病癥狀持續(xù)緩解3年后依然單側表現(xiàn)核上凝視麻痹小腦癥狀；早期嚴重的自主神經(jīng)功能障礙；早期嚴重的癡呆伴有記憶、語言和行為異常；Babinski征陽性CT發(fā)現(xiàn)腦腫瘤和交通性腦積水；大劑量L－dopa治療無反應（排除吸收不良）102021診斷步驟Step2:帕金森病排除標準：102021診斷步驟Step3：帕金森病診斷支持標準：單側發(fā)病靜止性震顫進行性發(fā)展兩側不完全對稱，發(fā)病一側嚴重L-dopa治療反應良好（70－100％）嚴重L-dopa引起舞蹈癥L-dopa治療有效5年或更長；病程10年以上

HughesAJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1992;55(3):181-184112021診斷步驟Step3：帕金森病診斷支持標準：HughesA三個步驟確定是否屬于帕金森綜合癥（具備運動遲緩和肌強直、4－6Hz靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常；運用排除標準進行排除；在第一二步基礎上，具有任何三種特有癥狀即可診斷帕金森病122021三個步驟確定是否屬于帕金森綜合癥（具備運動遲緩和肌強直、4－Differentialdiagnosis早期帕金森病與其他帕金森綜合征主要鑒別要點：左旋多巴治療反應差發(fā)病時癥狀對稱病情迅速進展缺乏震顫自主神經(jīng)功能障礙132021Differentialdiagnosis早期帕金森病與其MSAany2ofthesefeaturesprovidedasensitivityof87.1%andaspecificityof70.5%fordistinguishingMSAfromPD:(1)自主神經(jīng)癥狀(體位性低血壓，尿便障礙和性功能障礙)(2)左旋多巴治療反應差(3)早期癥狀波動(4)肌強直發(fā)病142021MSAany2ofthesefeaturespr結論帕金森早期的明確診斷對于合適的治療至關重要需要與一系列帕金森綜合征鑒別：MSA,PSP,drug-inducedparkinsonism,vascularparkinsonism,andessentialtremor診斷指南的運用有利于降低誤診率病史和臨床癥狀，診斷性治療，各種影像學檢查綜合運用有利于早期正確診斷和治療152021結論帕金森早期的明確診斷對于合適的治療至關重要152021帕金森病的治療162021帕金森病的治療162021帕金森病藥物治療●多巴替代治療●多巴胺受體激動劑●單胺氧化酶B抑制劑●兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑●促多巴釋放劑：金剛烷胺●抗膽堿能藥：安坦等●腺苷A2A受體拮抗劑●VitalineCoQ10172021帕金森病藥物治療●多巴替代治療1720211967年Cotzias等首先應用左旋多巴（Levodopa）于治療帕金森病左旋多巴為治療PD的“金標準”，能夠有效緩解PD患者癥狀改善功能障礙，工作能力和獨立的日常生活活動能力使用原則：從小劑量開始逐漸加量，爭取以最小的劑量獲得滿意的臨床療效長期大量使用后會引起運動波動及運動障礙

何時應用左旋多巴治療

左旋多巴—PD治療的“金標準”1820211967年Cotzias等首先應用左旋多巴（Levodo左旋多巴用藥原則細水長流不求全效最小劑量達到滿意效果

192021左旋多巴用藥原則192021左旋多巴常用劑量300mg～600mg/d（左旋多巴劑量）飯前1小時或飯后1個半小時服用急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓長期副作用運動并發(fā)癥(30%-50%的PD患者在左旋多巴治療5年后出現(xiàn))非運動癥狀

202021左旋多巴202021復方左旋多巴制劑美多芭＝芐絲肼（Benserazide）＋左旋多巴息寧＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴常用劑型有標準片和控釋片

212021復方左旋多巴制劑212021左旋多巴各種劑型的應用222021左旋多巴各種劑型的應用222021復方左旋多巴 美多芭標準片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日

息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD患者以增加“開期”生物利用度較低，只相當于美多芭的70%232021復方左旋多巴息寧控釋片（50/200）232021血藥濃度穩(wěn)定作用時間長，服藥次數(shù)較標準片減少38-42％。

復方左旋多巴控釋劑特點242021血藥濃度穩(wěn)定作用時間長，復方左旋多巴控釋劑特點24202高蛋白飲食影響左旋多巴的療效:影響左旋多巴在十二指腸中的吸收,阻礙左旋多巴通過血腦屏障。用藥宜在餐前1小時或餐后11/2小時，餐前用藥比餐后用藥療效更好。食譜：早、中餐以碳水化合物為主，晚餐以蛋白質為主。

左旋多巴與飲食關系252021高蛋白飲食影響左旋多巴的療效:影響左旋多左旋多巴左旋多巴的主要并發(fā)征

癥狀波動療效衰退、晨僵、肌張力障礙、凍結運動障礙劑峰運動障礙、雙相運動障礙精神癥狀

262021左旋多巴的主要并發(fā)征

癥狀波動262021可繞過變性的神經(jīng)元，直接刺激DA受體；多數(shù)不依賴內源性DA及其合成酶的存在，可延長L-多巴的有效性；選擇性激活DA受體；在紋狀體內半衰期長，有利于克服癥狀波動；不產(chǎn)生游離基團或潛在的毒性代謝物，不損傷DA神經(jīng)元；在腸道吸收和經(jīng)過血腦屏障的過程中，不與蛋白質或氨基酸發(fā)生傳輸競爭；并可以非胃腸道給藥；可能具有神經(jīng)元保護作用。多巴胺受體激動劑優(yōu)點272021可繞過變性的神經(jīng)元，直接刺激DA受體；多巴胺受體激動劑DA受體激動劑

麥角類衍生物溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麥角乙脲(lisuride)α-二氫麥角隱亭(克瑞帕)卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達）羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）282021DA受體激動劑282021帕金森病伴癥狀波動者帕金森病無癥狀波動的早期患者帕金森病晚期，因腦內缺乏多巴脫羧酶而應用復方左旋多巴無效者

多巴胺受體激動劑治療適應證292021帕金森病伴癥狀波動者多巴胺受體激動劑治療適應證29202多巴胺受體激動劑早期治療帕金森病

可能減少癥狀波動與運動障礙的發(fā)生率減少左旋多巴的使用劑量可能具有神經(jīng)保護效應，延緩疾病的進展改善PD的運動癥狀302021多巴胺受體激動劑早期治療帕金森病

可能減少癥狀波動與運動障DA受體激動劑的分類、半衰期和常用劑量

312021DA受體激動劑的分類、半衰期和常用劑量312021

多巴胺受體激動劑的用法小劑量、緩慢遞增；

與復方左旋多巴合用的療效較單用強；

減少復方左旋多巴的用量；

嚴格掌握“個體化”。322021多巴胺受體激動劑的用法小劑量、早期治療DA受體激動劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神病）

紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象

突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病(培高利特)少見332021早期治療DA受體激動劑少見332021與左旋多巴合用的療效

進一步提高左旋多巴作用，顯著改善PD癥狀。緩解癥狀波動和運動障礙。降低左旋多巴用量。342021與左旋多巴合用的療效進一步提高左旋多巴作用，342021

抑制DA分解代謝

單胺氧化酶抑制劑（MAOI-B）：

丙炔苯丙胺（Deprenyl,Selegiline,Jumex)。

兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMT-I):答是美（Tasmar），珂丹（Comtan）。352021抑制DA分解代謝

單胺氧化酶抑

左旋多巴的代謝途徑左旋多巴Levodopa3－氧－甲基多巴(3-OMD)多巴胺Dopamine

左旋多巴Levodopa3－氧－甲基多巴(3-OMD)甲氧基－絡胺(3-MT)二羧基－苯－乙酸(DOPAC)高香草酸(HVA)多巴胺(Dopamine)COMTXXCOMTCOMTCOMTMAOMAOXXX多巴脫羧酶DDC

多巴脫羧酶DDCTolcaponeTolcaponeTolcaponeTolcapone

外周

腦內載體芐絲肼卡比多巴362021左旋多巴的代謝途徑左旋多巴Lev

COMT-I(答是美)的作用

提高左旋多巴的療效

延長“開”期時間約25％

縮短“關”期時間約40％

減少左旋多巴用藥約30％372021COMT-I(答是美)的作用372021

COMT-I(答是美)的副作用多巴胺能：與復方左旋多巴相同非多巴胺能：腹瀉382021COMT-I(答是美)的副作用382021

COMT-I的適應證帕金森病伴癥狀波動者帕金森病無癥狀波動者392021COMT-I的適應證392021

COMT-I(答是美)的用法答是美50mg，tid開始，一般100-150mg,

tid，最大不超過200mg，tid。

須與復方左旋多巴同時服用，單用無效

用藥1-2天即有效，需同時減少復方左旋

多巴劑量。402021COMT-I(答是美)的用法答是美5

Comtan(Entacapone)

與Tasmar一樣，同屬于COMT-I，對帕金森病治療有效。412021Comtan(Entacapone)

StalevoCarbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo100:Carbidopa25mg+Levodopa100mg+Entacapone200mgStalevo150:Carbidopa37.5mg+Levodopa150mg+Entacapone200mg422021StalevoCarbidopa+Lev

MAO-B抑制劑

增加腦內DA釋放與合成，減少DA的分解代謝。延長DA的作用時間。

增強左旋多巴的療效，減少左旋多巴用量約25

％。

疾病早期與維生素E合用(DATATOP)可能有延

緩疾病進展的作用。

432021MAO-B抑制劑

增加腦內D

MAO-B抑制劑的適應證帕金森病伴癥狀波動患者

帕金森病無癥狀波動的早期患者

442021MAO-B抑制劑的適應證帕金森病伴

單胺氧化酶B型抑制劑

丙炔苯丙胺(Deprenyl,Selegiline,Jumex)

Lazabemide(R019-6327)

Rasagiline452021單胺氧化酶B型抑制劑

丙炔苯丙胺(D●與左旋多巴合用，5-10mg/日， 早、中午應用，勿午后服用。

●

與維生素E合用(DATATOP),用于疾病早期， 推遲復方左旋多巴應用。丙炔苯丙胺(司來吉蘭、咪多吡)462021●與左旋多巴合用，5-10mg/日，丙炔苯丙胺(司來吉蘭、咪腺苷A2A受體拮抗劑

雙盲、安慰劑對照，觀察時間為6周，所有患者頭兩周均給予安慰劑，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW-6002膠囊。15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年齡63±12歲，平均病程8.1±6.2年。在研究前均穩(wěn)定單用左旋多巴或短時間與多巴胺受體激動劑聯(lián)用達4周以上。所有患者均有癥狀波動，6名有劑峰異動癥。于第2、4、6周進行療效評定。

472021腺苷A2A受體拮抗劑雙盲、安慰劑對照，觀察時間為6周，所結果：試驗組12例，安慰劑組3例。服用KW-600240mg和80mg時的血漿濃度分別為323±

35ng/mL和668±54ng/mL。左旋多巴劑峰濃度時并不影響KW-6002血漿濃度（40mg時為343±24ng/mL，80mg時為725±

65ng/mL）。

482021結果：試驗組12例，安慰劑組3例。服用KW-482021其他對癥治療藥物

抗膽堿能藥安坦東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺

492021其他對癥治療藥物492021安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認知功能完好年輕患者起始用量為1mgBid－Tid2mgTid

前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用撤藥效應（withdrawaleffects）PD癥狀的急性惡化（acuteexacerbation）

502021安坦（Artane）502021金剛烷胺（Amantadine）

有一定的抗PD效果

（有限）可能有神經(jīng)保護作用

初始用量為50mg，Bid~Tid必要時可增至100mgBid~Tid

中樞副作用：意識模糊、幻覺、失眠和夢魘

外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊

撤藥效應

512021金剛烷胺（Amantadine）512021輔酶Q10多中心隨機雙盲對照臨床研究80例平均分為4組安慰劑組、服用輔酶Q10300mg/d、600mg/d、1200mg/d隨訪16月：服用1200mg/d藥物組UPDRS增加最少，與安慰劑組有顯著差異（P<0.01)ArchNeurol2002;59(10)：1541－1550522021輔酶Q10多中心隨機雙盲對照臨床研究ArchNeurol輔酶Q10ArchNeurol2002;59(10)：1541－1550P<0.05532021輔酶Q10ArchNeurol2002;59(10)：維生素EVitalineCoQ10谷氨酸釋放抑制劑力如太(riluzole)542021維生素E542021帕金森病的治療進展神經(jīng)保護治療一旦診斷，盡早治療

如果保護性治療療效確切，應在功能障礙出現(xiàn)前就開始治療對癥治療1.早期治療2.晚期治療1）運動并發(fā)癥2）其他癥狀552021帕金森病的治療進展神經(jīng)保護治療一旦診斷，盡早治療5神經(jīng)保護治療診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早562021神經(jīng)保護治療診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早562021神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑

司來吉蘭（Selegiline）ZydisSelegilineRasagiline572021神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑572021神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療癥狀輕度改善晚期癥狀波動聯(lián)合用藥增加“開期”左旋多巴用量減少25%582021神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午）副作用：運動障礙（異動癥） 精神障礙老年患者初始劑量2.5mg（每日二次）根據(jù)需要再增至5mg592021神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）592021神經(jīng)保護治療ZydisSelegiline經(jīng)口腔粘膜吸收吸收更有效、更穩(wěn)定，更安全Rasagiline

正處于III期臨床試驗中

602021神經(jīng)保護治療ZydisSelegiline602021神經(jīng)保護治療潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學驗證） （1）谷氨酸毒性阻滯劑

興奮性氨基酸拮抗劑谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸再攝取增強劑一氧化氮合成抑制劑多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑

612021神經(jīng)保護治療潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學驗證）612021神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑

自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉換劑

肌酸 輔酶Q10 銀杏制劑 煙堿 肉毒堿

622021神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑622021神經(jīng)保護治療（5）抗炎制劑

非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素

（7）營養(yǎng)因子

膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）632021神經(jīng)保護治療（5）抗炎制劑632021神經(jīng)保護治療（8）移植策略

人胎腦黑質細胞移植 豬胎腦黑質細胞移植

（9）抗凋亡制劑

去甲基司來吉蘭，TCH-346

Caspase抑制劑

（10）維持線粒體孔關閉的制劑（如環(huán)孢霉素)（11）防止蛋白積聚和聚合的制劑

642021神經(jīng)保護治療（8）移植策略642021何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造成心理生理影響鼓勵體療繼續(xù)觀察652021何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造早期治療首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑662021早期治療首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑662021早期治療影響初始用藥的因素 （1）年齡

年輕患者（≤65歲）首選DA受體激動劑 年老患者首選復方左旋多巴 年老患者不提倡用抗膽堿能藥、金剛烷胺

（2）認知損害多主張服用復方左旋多巴（即釋型為最佳）

避免復雜用藥

672021早期治療影響初始用藥的因素672021早期治療影響初始用藥的因素（3）疾病的嚴重程度（4）失業(yè)危險（5）經(jīng)濟承受能力682021早期治療影響初始用藥的因素682021早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認知功能障礙患者（>65歲）或有認知障礙患者

DR激動劑司來吉蘭復方左旋多巴+COMT抑制劑復方左旋多巴安坦金剛烷胺

復方左旋多巴或＋COMT抑制劑＋DR激動劑＋司來吉蘭692021早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)患者（>65歲）D晚期治療

晚期PD的各種表現(xiàn)（1）運動并發(fā)癥

癥狀波動運動障礙（2）其它癥狀1）神經(jīng)精神障礙2）自主神經(jīng)功能紊亂3）摔跤4）睡眠障礙702021晚期治療晚期PD的各種表現(xiàn)702021癥狀波動—原因外周原因:胃排空速度減慢飲食中蛋白太多血中半衰期縮短中樞原因:對多巴胺受體脈沖式刺激多巴胺貯存能力下降多巴胺受體的變化712021癥狀波動—原因外周原因:712021運動并發(fā)癥治療癥狀波動處理原則加用COMT抑制劑/MAO-B抑制劑

替換DR激動劑增加復方左旋多巴次數(shù)

改用左旋多巴控釋片

合用DR激動劑改用左旋多巴水溶劑手術治療藥物調整調整蛋白飲食722021運動并發(fā)癥治療癥狀波動加用COMT抑制劑/MAO-B抑制劑運動并發(fā)癥治療運動障礙處理原則復方左旋多巴減量，增加次數(shù)復方左旋多巴減量，加用DR激動劑復左旋多巴減量，加用COMT抑制劑停用復方左旋多巴控釋片金剛烷胺藥物調整手術治療732021運動并發(fā)癥治療運動障礙復方左旋多巴減量，增加次數(shù)復方左旋多巴運動并發(fā)癥治療肌張力障礙

晨起肌張力障礙

睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑起床前服用左旋多巴標準片或水熔制劑左旋多巴治療后效果最顯著時

處理同“劑峰運動障礙”742021運動并發(fā)癥治療肌張力障礙742021運動并發(fā)癥治療藥物治療無效時可考慮手術治療

752021運動并發(fā)癥治療藥物治療無效時可考慮手術治療752021運動并發(fā)癥治療 手術方法與治療目標

（1）損毀術 丘腦切開 主要治療震顫 蒼白球切開 對震顫、強直、運動不能、步態(tài)異常、 姿勢障礙和藥物引起的運動障礙均有效 丘腦底核切開 同蒼白球切開術762021運動并發(fā)癥治療 手術方法與治療目標762021運動并發(fā)癥治療（2）深部高頻腦刺激丘腦DBS 同丘腦切開術蒼白球內側部DBS 同蒼白球切開術丘腦底核DBS 同蒼白球切開術（3）移植人胎腦黑質移植豬胎腦黑質移植功能重塑

神經(jīng)營養(yǎng)因子移植（如GDNF）干細胞772021運動并發(fā)癥治療（2）深部高頻腦刺激772021不同手術的優(yōu)缺點

+輕度改善；++中度改善；+++顯著改善*雙側手術的危險性：1最?。?較大；3最大

782021不同手術的優(yōu)缺點+輕度改善；++中度改善；+++顯著其它癥狀的治療神經(jīng)精神癥狀 依次減少或停用

抗膽堿能藥 金剛烷胺 司來吉蘭 DA受體激動劑

792021其它癥狀的治療神經(jīng)精神癥狀792021其它癥狀的治療認知障礙和癡呆①糾正感染、脫水、電解質失調或其他代謝異常等②回顧用藥史，停用不必要的藥物③如有可能，停止鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥的應用④若采取以上措施患者仍有意識模糊或幻覺，則將左旋多巴逐步減量⑤還可以考慮應用膽堿酯酶抑制劑安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等

802021其它癥狀的治療認知障礙和癡呆802021其它癥狀的治療幻覺和譫妄

藥物調整神經(jīng)安定劑禁忌：氟哌啶醇、奮乃靜、氯丙嗪 （阻滯紋狀體D2受體而加重PD癥狀）適用：氯氮平、奧氮平、喹硫平

（選擇性阻斷邊緣和皮質的D3、D4和D5受體）812021其它癥狀的治療幻覺和譫妄812021其它癥狀的治療行為和情緒障礙

①抑郁更好地抗PD治療

心理治療抗抑郁治療選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）

822021其它癥狀的治療行為和情緒障礙822021其它癥狀的治療行為和情緒障礙

②易激惹更好地控制癥狀波動抗焦慮治療阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮 ③焦慮和驚恐發(fā)作更好地抗PD治療抗抑郁治療抗焦慮治療832021其它癥狀的治療行為和情緒障礙832021其它癥狀的治療自主神經(jīng)功能障礙

（1）便秘

飲食調整增加運動停用抗膽堿能藥大便軟化劑多庫酯鈉或乳果糖番瀉葉，龍薈丸西沙必利842021其它癥狀的治療自主神經(jīng)功能障礙842021其它癥狀的治療（2）位置性低血壓確定和去除引起低血壓的藥物（抗高血壓藥或利尿劑）緩慢加藥（左旋多巴、DA受體激動劑）健康宣教（增加鹽和水的攝入量睡眠時應抬高頭位等）藥物治療

腎上腺皮質激素類藥物（氟氫可的松）α-腎上腺素能激動劑（米多君）促紅細胞生成素

852021其它癥狀的治療（2）位置性低血壓852021其它癥狀的治療摔跤姿勢反射障礙凍結和慌張步態(tài)目前缺乏有效的措施862021其它癥狀的治療摔跤目前缺乏有效的措施862021其它癥狀的治療睡眠障礙

（1）失眠 a)與夜間的PD癥狀相關加用左旋多巴控釋片長效DA受體激動劑COMT抑制劑若由運動障礙引起的，睡前服用的抗帕金森藥司來吉蘭或金剛烷胺減量或停用 b)特發(fā)性失眠短效的鎮(zhèn)靜安眠類藥物

872021其它癥狀的治療睡眠障礙872021其它癥狀的治療（2）夢魘

減量或停用睡前服用的抗PD藥

小劑量服用氯氮平

（3）不寧腿綜合征（RLS）和周期性肢動癥（PLMS）DA受體激動劑

增加睡前左旋多巴控釋片的劑量

小劑量服用氯硝西泮、阿片類藥物

882021其它癥狀的治療（2）夢魘882021其它癥狀的治療(4)醒覺不全和無意識睡眠將日間服用的具鎮(zhèn)靜作用的藥物減量抗抑郁藥睡前服用小劑量曲唑酮892021其它癥狀的治療(4)醒覺不全和無意識睡眠892021康復治療重要的輔助治療手段特殊的訓練和指導（語言、進食、行走等）輔助工具的運用902021康復治療重要的輔助治療手段902021Thanks!912021Thanks!912021帕金森病早期診斷及治療

922021帕金森病早期診斷及治療

12021臨床特點靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙932021臨床特點靜止性震顫22021帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。靜止性震顫。多為不對稱性。情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。942021帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。32021肌強直初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。對側肢體的自主運動可誘導出肌張力的增高。“鉛管樣強直”、“齒輪樣強直”。952021肌強直初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動運動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手擺動減少流涎言語減少，語音低沉、單調。962021運動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：特殊表現(xiàn)：52021姿勢平衡障礙慌張步態(tài)病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。后拉試驗提示疾病已進入中晚期972021姿勢平衡障礙慌張步態(tài)62021其他植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等精神癥狀。982021其他植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多定義帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、姿勢平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕【C合征。繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕【C合征，如腦炎引起的。帕金森病疊加綜合征：具有帕金森病綜合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。992021定義帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、姿勢平衡障診斷步驟Step1:帕金森綜合征的診斷：運動遲緩(主動運動起動慢,重復動作速度逐漸減慢,幅度減?。?至少下列中一項:肌強直;4-6hz靜止性震顫；姿勢不穩(wěn),非視覺、前庭、小腦或本體覺病變引起；

1002021診斷步驟Step1:帕金森綜合征的診斷：92021診斷步驟Step2:帕金森病排除標準：反復腦卒中史，帕金森癥狀階梯式進展；反復腦外傷病史；明確的腦炎病史；動眼危象；癥狀發(fā)作時安定藥物治療有效親屬中多人患病癥狀持續(xù)緩解3年后依然單側表現(xiàn)核上凝視麻痹小腦癥狀；早期嚴重的自主神經(jīng)功能障礙；早期嚴重的癡呆伴有記憶、語言和行為異常；Babinski征陽性CT發(fā)現(xiàn)腦腫瘤和交通性腦積水；大劑量L－dopa治療無反應（排除吸收不良）1012021診斷步驟Step2:帕金森病排除標準：102021診斷步驟Step3：帕金森病診斷支持標準：單側發(fā)病靜止性震顫進行性發(fā)展兩側不完全對稱，發(fā)病一側嚴重L-dopa治療反應良好（70－100％）嚴重L-dopa引起舞蹈癥L-dopa治療有效5年或更長；病程10年以上

HughesAJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1992;55(3):181-1841022021診斷步驟Step3：帕金森病診斷支持標準：HughesA三個步驟確定是否屬于帕金森綜合癥（具備運動遲緩和肌強直、4－6Hz靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常；運用排除標準進行排除；在第一二步基礎上，具有任何三種特有癥狀即可診斷帕金森病1032021三個步驟確定是否屬于帕金森綜合癥（具備運動遲緩和肌強直、4－Differentialdiagnosis早期帕金森病與其他帕金森綜合征主要鑒別要點：左旋多巴治療反應差發(fā)病時癥狀對稱病情迅速進展缺乏震顫自主神經(jīng)功能障礙1042021Differentialdiagnosis早期帕金森病與其MSAany2ofthesefeaturesprovidedasensitivityof87.1%andaspecificityof70.5%fordistinguishingMSAfromPD:(1)自主神經(jīng)癥狀(體位性低血壓，尿便障礙和性功能障礙)(2)左旋多巴治療反應差(3)早期癥狀波動(4)肌強直發(fā)病1052021MSAany2ofthesefeaturespr結論帕金森早期的明確診斷對于合適的治療至關重要需要與一系列帕金森綜合征鑒別：MSA,PSP,drug-inducedparkinsonism,vascularparkinsonism,andessentialtremor診斷指南的運用有利于降低誤診率病史和臨床癥狀，診斷性治療，各種影像學檢查綜合運用有利于早期正確診斷和治療1062021結論帕金森早期的明確診斷對于合適的治療至關重要152021帕金森病的治療1072021帕金森病的治療162021帕金森病藥物治療●多巴替代治療●多巴胺受體激動劑●單胺氧化酶B抑制劑●兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑●促多巴釋放劑：金剛烷胺●抗膽堿能藥：安坦等●腺苷A2A受體拮抗劑●VitalineCoQ101082021帕金森病藥物治療●多巴替代治療1720211967年Cotzias等首先應用左旋多巴（Levodopa）于治療帕金森病左旋多巴為治療PD的“金標準”，能夠有效緩解PD患者癥狀改善功能障礙，工作能力和獨立的日常生活活動能力使用原則：從小劑量開始逐漸加量，爭取以最小的劑量獲得滿意的臨床療效長期大量使用后會引起運動波動及運動障礙

何時應用左旋多巴治療

左旋多巴—PD治療的“金標準”10920211967年Cotzias等首先應用左旋多巴（Levodo左旋多巴用藥原則細水長流不求全效最小劑量達到滿意效果

1102021左旋多巴用藥原則192021左旋多巴常用劑量300mg～600mg/d（左旋多巴劑量）飯前1小時或飯后1個半小時服用急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓長期副作用運動并發(fā)癥(30%-50%的PD患者在左旋多巴治療5年后出現(xiàn))非運動癥狀

1112021左旋多巴202021復方左旋多巴制劑美多芭＝芐絲肼（Benserazide）＋左旋多巴息寧＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴常用劑型有標準片和控釋片

1122021復方左旋多巴制劑212021左旋多巴各種劑型的應用1132021左旋多巴各種劑型的應用222021復方左旋多巴 美多芭標準片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日

息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD患者以增加“開期”生物利用度較低，只相當于美多芭的70%1142021復方左旋多巴息寧控釋片（50/200）232021血藥濃度穩(wěn)定作用時間長，服藥次數(shù)較標準片減少38-42％。

復方左旋多巴控釋劑特點1152021血藥濃度穩(wěn)定作用時間長，復方左旋多巴控釋劑特點24202高蛋白飲食影響左旋多巴的療效:影響左旋多巴在十二指腸中的吸收,阻礙左旋多巴通過血腦屏障。用藥宜在餐前1小時或餐后11/2小時，餐前用藥比餐后用藥療效更好。食譜：早、中餐以碳水化合物為主，晚餐以蛋白質為主。

左旋多巴與飲食關系1162021高蛋白飲食影響左旋多巴的療效:影響左旋多左旋多巴左旋多巴的主要并發(fā)征

癥狀波動療效衰退、晨僵、肌張力障礙、凍結運動障礙劑峰運動障礙、雙相運動障礙精神癥狀

1172021左旋多巴的主要并發(fā)征

癥狀波動262021可繞過變性的神經(jīng)元，直接刺激DA受體；多數(shù)不依賴內源性DA及其合成酶的存在，可延長L-多巴的有效性；選擇性激活DA受體；在紋狀體內半衰期長，有利于克服癥狀波動；不產(chǎn)生游離基團或潛在的毒性代謝物，不損傷DA神經(jīng)元；在腸道吸收和經(jīng)過血腦屏障的過程中，不與蛋白質或氨基酸發(fā)生傳輸競爭；并可以非胃腸道給藥；可能具有神經(jīng)元保護作用。多巴胺受體激動劑優(yōu)點1182021可繞過變性的神經(jīng)元，直接刺激DA受體；多巴胺受體激動劑DA受體激動劑

麥角類衍生物溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麥角乙脲(lisuride)α-二氫麥角隱亭(克瑞帕)卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達）羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）1192021DA受體激動劑282021帕金森病伴癥狀波動者帕金森病無癥狀波動的早期患者帕金森病晚期，因腦內缺乏多巴脫羧酶而應用復方左旋多巴無效者

多巴胺受體激動劑治療適應證1202021帕金森病伴癥狀波動者多巴胺受體激動劑治療適應證29202多巴胺受體激動劑早期治療帕金森病

可能減少癥狀波動與運動障礙的發(fā)生率減少左旋多巴的使用劑量可能具有神經(jīng)保護效應，延緩疾病的進展改善PD的運動癥狀1212021多巴胺受體激動劑早期治療帕金森病

可能減少癥狀波動與運動障DA受體激動劑的分類、半衰期和常用劑量

1222021DA受體激動劑的分類、半衰期和常用劑量312021

多巴胺受體激動劑的用法小劑量、緩慢遞增；

與復方左旋多巴合用的療效較單用強；

減少復方左旋多巴的用量；

嚴格掌握“個體化”。1232021多巴胺受體激動劑的用法小劑量、早期治療DA受體激動劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神?。?/p>

紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象

突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病(培高利特)少見1242021早期治療DA受體激動劑少見332021與左旋多巴合用的療效

進一步提高左旋多巴作用，顯著改善PD癥狀。緩解癥狀波動和運動障礙。降低左旋多巴用量。1252021與左旋多巴合用的療效進一步提高左旋多巴作用，342021

抑制DA分解代謝

單胺氧化酶抑制劑（MAOI-B）：

丙炔苯丙胺（Deprenyl,Selegiline,Jumex)。

兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMT-I):答是美（Tasmar），珂丹（Comtan）。1262021抑制DA分解代謝

單胺氧化酶抑

左旋多巴的代謝途徑左旋多巴Levodopa3－氧－甲基多巴(3-OMD)多巴胺Dopamine

左旋多巴Levodopa3－氧－甲基多巴(3-OMD)甲氧基－絡胺(3-MT)二羧基－苯－乙酸(DOPAC)高香草酸(HVA)多巴胺(Dopamine)COMTXXCOMTCOMTCOMTMAOMAOXXX多巴脫羧酶DDC

多巴脫羧酶DDCTolcaponeTolcaponeTolcaponeTolcapone

外周

腦內載體芐絲肼卡比多巴1272021左旋多巴的代謝途徑左旋多巴Lev

COMT-I(答是美)的作用

提高左旋多巴的療效

延長“開”期時間約25％

縮短“關”期時間約40％

減少左旋多巴用藥約30％1282021COMT-I(答是美)的作用372021

COMT-I(答是美)的副作用多巴胺能：與復方左旋多巴相同非多巴胺能：腹瀉1292021COMT-I(答是美)的副作用382021

COMT-I的適應證帕金森病伴癥狀波動者帕金森病無癥狀波動者1302021COMT-I的適應證392021

COMT-I(答是美)的用法答是美50mg，tid開始，一般100-150mg,

tid，最大不超過200mg，tid。

須與復方左旋多巴同時服用，單用無效

用藥1-2天即有效，需同時減少復方左旋

多巴劑量。1312021COMT-I(答是美)的用法答是美5

Comtan(Entacapone)

與Tasmar一樣，同屬于COMT-I，對帕金森病治療有效。1322021Comtan(Entacapone)

StalevoCarbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo100:Carbidopa25mg+Levodopa100mg+Entacapone200mgStalevo150:Carbidopa37.5mg+Levodopa150mg+Entacapone200mg1332021StalevoCarbidopa+Lev

MAO-B抑制劑

增加腦內DA釋放與合成，減少DA的分解代謝。延長DA的作用時間。

增強左旋多巴的療效，減少左旋多巴用量約25

％。

疾病早期與維生素E合用(DATATOP)可能有延

緩疾病進展的作用。

1342021MAO-B抑制劑

增加腦內D

MAO-B抑制劑的適應證帕金森病伴癥狀波動患者

帕金森病無癥狀波動的早期患者

1352021MAO-B抑制劑的適應證帕金森病伴

單胺氧化酶B型抑制劑

丙炔苯丙胺(Deprenyl,Selegiline,Jumex)

Lazabemide(R019-6327)

Rasagiline1362021單胺氧化酶B型抑制劑

丙炔苯丙胺(D●與左旋多巴合用，5-10mg/日， 早、中午應用，勿午后服用。

●

與維生素E合用(DATATOP),用于疾病早期， 推遲復方左旋多巴應用。丙炔苯丙胺(司來吉蘭、咪多吡)1372021●與左旋多巴合用，5-10mg/日，丙炔苯丙胺(司來吉蘭、咪腺苷A2A受體拮抗劑

雙盲、安慰劑對照，觀察時間為6周，所有患者頭兩周均給予安慰劑，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW-6002膠囊。15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年齡63±12歲，平均病程8.1±6.2年。在研究前均穩(wěn)定單用左旋多巴或短時間與多巴胺受體激動劑聯(lián)用達4周以上。所有患者均有癥狀波動，6名有劑峰異動癥。于第2、4、6周進行療效評定。

1382021腺苷A2A受體拮抗劑雙盲、安慰劑對照，觀察時間為6周，所結果：試驗組12例，安慰劑組3例。服用KW-600240mg和80mg時的血漿濃度分別為323±

35ng/mL和668±54ng/mL。左旋多巴劑峰濃度時并不影響KW-6002血漿濃度（40mg時為343±24ng/mL，80mg時為725±

65ng/mL）。

1392021結果：試驗組12例，安慰劑組3例。服用KW-482021其他對癥治療藥物

抗膽堿能藥安坦東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺

1402021其他對癥治療藥物492021安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認知功能完好年輕患者起始用量為1mgBid－Tid2mgTid

前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用撤藥效應（withdrawaleffects）PD癥狀的急性惡化（acuteexacerbation）

1412021安坦（Artane）502021金剛烷胺（Amantadine）

有一定的抗PD效果

（有限）可能有神經(jīng)保護作用

初始用量為50mg，Bid~Tid必要時可增至100mgBid~Tid

中樞副作用：意識模糊、幻覺、失眠和夢魘

外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊

撤藥效應

1422021金剛烷胺（Amantadine）512021輔酶Q10多中心隨機雙盲對照臨床研究80例平均分為4組安慰劑組、服用輔酶Q10300mg/d、600mg/d、1200mg/d隨訪16月：服用1200mg/d藥物組UPDRS增加最少，與安慰劑組有顯著差異（P<0.01)ArchNeurol2002;59(10)：1541酶Q10多中心隨機雙盲對照臨床研究ArchNeurol輔酶Q10ArchNeurol2002;59(10)：1541－1550P<0.051442021輔酶Q10ArchNeurol2002;59(10)：維生素EVitalineCoQ10谷氨酸釋放抑制劑力如太(riluzole)1452021維生素E542021帕金森病的治療進展神經(jīng)保護治療一旦診斷，盡早治療

如果保護性治療療效確切，應在功能障礙出現(xiàn)前就開始治療對癥治療1.早期治療2.晚期治療1）運動并發(fā)癥2）其他癥狀1462021帕金森病的治療進展神經(jīng)保護治療一旦診斷，盡早治療5神經(jīng)保護治療診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早1472021神經(jīng)保護治療診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早562021神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑

司來吉蘭（Selegiline）ZydisSelegilineRasagiline1482021神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑572021神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療癥狀輕度改善晚期癥狀波動聯(lián)合用藥增加“開期”左旋多巴用量減少25%1492021神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午）副作用：運動障礙（異動癥） 精神障礙老年患者初始劑量2.5mg（每日二次）根據(jù)需要再增至5mg1502021神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）592021神經(jīng)保護治療ZydisSelegiline經(jīng)口腔粘膜吸收吸收更有效、更穩(wěn)定，更安全Rasagiline

正處于III期臨床試驗中

1512021神經(jīng)保護治療ZydisSelegiline602021神經(jīng)保護治療潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學驗證） （1）谷氨酸毒性阻滯劑

興奮性氨基酸拮抗劑谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸再攝取增強劑一氧化氮合成抑制劑多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑

1522021神經(jīng)保護治療潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學驗證）612021神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑

自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉換劑

肌酸 輔酶Q10 銀杏制劑 煙堿 肉毒堿

1532021神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑622021神經(jīng)保護治療（5）抗炎制劑

非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素

（7）營養(yǎng)因子

膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）1542021神經(jīng)保護治療（5）抗炎制劑632021神經(jīng)保護治療（8）移植策略

人胎腦黑質細胞移植 豬胎腦黑質細胞移植

（9）抗凋亡制劑

去甲基司來吉蘭，TCH-346

Caspase抑制劑

（10）維持線粒體孔關閉的制劑（如環(huán)孢霉素)（11）防止蛋白積聚和聚合的制劑

1552021神經(jīng)保護治療（8）移植策略642021何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造成心理生理影響鼓勵體療繼續(xù)觀察1562021何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造早期治療首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑1572021早期治療首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑662021早期治療影響初始用藥的因素 （1）年齡

年輕患者（≤65歲）首選DA受體激動劑 年老患者首選復方左旋多巴 年老患者不提倡用抗膽堿能藥、金剛烷胺

（2）認知損害多主張服用復方左旋多巴（即釋型為最佳）

避免復雜用藥

1582021早期治療影響初始用藥的因素672021早期治療影響初始用藥的因素（3）疾病的嚴重程度（4）失業(yè)危險（5）經(jīng)濟承受能力1592021早期治療影響初始用藥的因素682021早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認知功能障礙患者（>65歲）或有認知障礙患者

DR激動劑司來吉蘭復方左旋多巴+COMT抑制劑復方左旋多巴安坦金剛烷胺

復方左旋多巴或＋COMT抑制劑＋DR激動劑＋司來吉蘭1602021早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)患者（>65歲）D晚期治療

晚期PD的各種表現(xiàn)（1）運動并發(fā)癥

癥狀波動運動障礙（2）其它癥狀1）神經(jīng)精神障礙2）自主神經(jīng)功能紊亂3）摔跤4）睡眠障礙1612021晚期治療晚期PD的各種表現(xiàn)702021