1胱抑素C的臨床應用研究進展

1胱抑素C的臨床應用研究進展

概述胱抑素C(CysC)是1961年Clausen于腦脊液中首次發現。胱抑素C（CystatinC，簡稱CysC）亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，分子量為13KDa，由120個氨基酸殘基組成，是一種分泌性蛋白質。編碼胱抑素C的基因位于人類第20號染色體，大約為4.3Kb。概述胱抑素C(CysC)CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員之一，表達于所有的有核細胞，參與細胞內外蛋白水解的調控，保護細胞免受不適當的內源性或外源性蛋白酶水解。研究認為它是評價腎功能腎小球濾過率(GFR)的敏感指標，對早期診斷各種急慢性腎臟病患者具有重要價值，近年來也發現與心血管疾病、腦血管疾病的、妊娠相關性疾病發生有密切關系。概述-1CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員之一，表達主要內容血清胱抑素C的生物特性與生理學特性胱抑素C的檢測方法影響CysC測定的因素血清胱抑素C與腎功能評價腎小球濾過率檢測現狀血清胱抑素C的優越性血清胱抑素C的臨床應用主要內容血清胱抑素C的生物特性與生Cys-C對各種半胱氨酸蛋白酶如：木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶Ⅲ均有一定的抑制作用，對溶酶體組織蛋白B、S、K、L等有更強的抑制作用，所以CysC是一個內源性廣譜蛋白酶抑制劑。在生理條件下Cys-C的重要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性。也有研究表明：Cys-C有抗病毒和原蟲感染的功能胱抑素C的生物特性（1）

Cys-C對各種半胱氨酸蛋白酶如：木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶Cys-C可影響中性粒細胞遷移，對細胞內蛋白質的轉換，骨膠原的降解，蛋白質前體的分離有重要作用。Cys-C還可參與腫瘤的侵襲和轉換，參與炎癥過程，以及一些神經性疾病。所以在疾病中，主要應考慮Cys-C與其抑制物是否處于平衡狀態，一旦失衡將造成一些病理損傷。血清胱抑素C的生物特性（2）Cys-C可影響中性粒細胞遷移，對細胞內蛋白質的轉換，骨膠原

胱抑素C的生理學特性（3）自由通過腎小球基底膜，在近端的腎小管出現腎小管重新吸收并完全代謝腎小管不分泌分子量低，帶正電荷是反映腎小球濾過率的理想內源性指標

胱抑素C的生理學特性（3）自由通過腎小球基底膜，腎小管胱抑素C的檢測方法胱抑素C的檢測方法CysC的檢測方法主要分為非均相測定法及均相測定法。非均相測定法包括單項免疫擴散法(SRID)、放射免疫測定法(RIA)、熒光免疫測定法(FIA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)等，由于靈敏度低、特異性差、耗時長、所需儀器昂貴等缺點不易于臨床普及。均相測定法包括膠乳顆粒凝集法(顆粒計數免疫測定法)、顆粒增強散射免疫比濁法(PENIA)、顆粒增強透射免疫比濁法(PETIA)等，由于檢測時間短、可在自動化分析儀上進行、受血紅蛋白及甘油三酯等因素的影響小，而易于臨床應用。目前PETIA和PENIA為臨床常用方法。應用最為廣泛。

影響CysC測定的因素

大劑量糖皮質激素可使CysC產生增加，但中小量激素無此作用；甲狀腺功能對CysC濃度有一定影響，Wiesli等發現26例甲狀腺功能減退患者血清CysC水平下降，治療后隨促甲狀腺素（TSH）恢復正常而上升，14例甲亢患者血清CysC水平上升，治療后隨TSH恢復正常而下降；其他可能的影響因素：免疫抑制劑誘導的代謝改變，腎小管間質損傷引起還未代謝的CysC回漏至血循環，以及CysC抗體結合蛋白增多影響濾過等，但這些影響因素都還需要進一步研究證實。甾體類激素治療可能對血清胱抑素C測定有影響，但未說明有什么影響。惡性腫瘤患者，如:結直腸癌，血清胱抑素C可以升高。影響CysC測定的因素大劑量糖皮質激素可使Cy腎功能評價和腎功能標志物臨床評價腎臟疾病進展和嚴重程度，一般以腎功能為參考，腎功能一般以腎小球濾過率（GFR）反映。GFR:在一定時間內通過腎小球的血漿量，定義為在單位時間內腎臟將若干容積血漿內的物質從體內清除，其單位一般為ml/min，成人約為125ml/min。GFR不能直接測定，必須借助某物質的腎清除率來反映。腎功能評價和腎功能標志物臨床評價腎臟疾病進根據GFR標志物來源，分外源性和內源性。外源性標志物：菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)、肌酐-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）等。內源性標志物：血清肌酐(Scr)、內生肌酐清除率（Ccr）、尿素(Urea)、β2-微球蛋白（β2-M）、尿微量白蛋白以及CysC。根據GFR標志物來源，分外源性和內源性。腎小球濾過率檢測現狀菊粉清除率：清除率125ml/min，可準確反映腎小球的率過濾；

不足：為外源性物質，測定方法復雜，需要靜脈持續輸注，還受血糖影響，故臨床不作為常規檢查的項目；同位素標記：同位素標記的物質清除率是目前臨床上測定GFR可靠的方法；不足：價格昂貴，需要特殊儀器設備（射線熒光光譜儀），涉及放射暴露問題，從而限制了其在臨產廣泛應用；

腎小球濾過率檢測現狀菊粉清除率：清除率12。

內源性標志物是在評價腎小球濾過功能實驗中最常用的指標。

理想內源性標志物應具備：⑴穩定的生成率；⑵穩定的血濃度，不受其他病理變化的影響，不與蛋白結合；⑶腎小球自由濾過；⑷腎小管不分泌、不重吸收；⑸無腎外清除。

。

內源性標志物是在評價腎小球濾過功能實驗中最常用的指標常用評價腎小球濾過功能的內源性標志物：血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、內生肌酐清除率(Ccr)等。影響因素：腎外因素：如年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結構、機體疾病狀況、藥物等；腎內因素：腎小管對肌酐的分泌等影響。

使這些指標不能滿足理想內源性標志物的要求。

常用評價腎小球濾過功能的內源性標志物：尿素氮(Urea)：首先被作為腎功能評價指標

不足：腎小球濾過率減少到正常值的40%以前，尿素氮濃度升高緩慢；其血清濃度受飲食、水鈉潴留、消化道出血、發熱、感染、大面積燒傷、創傷、營養不良、高分解狀態等眾多疾病的影響；腎小管對尿素氮有明顯的被動重吸收。

因此尿素氮不符合GFR內源性標志物要求。

尿素氮(Urea)：首先被作為腎功能評價指標血清肌酐（Scr）：作為腎功能主要評判指標已有40余年，檢測簡便和費用低廉，基本符合內源性GFR標志物的要求；不足：當GFR下降接近一半時，血清肌酐才有明顯的變化；其血清含量受年齡、性別、飲食、體重、肌肉量等因素的影響。

目前國內外仍用血清肌酐作為臨床常規評估腎小球濾過功能受損的指標。

血清肌酐（Scr）：作為腎功能主要評判指標已有40余年，檢測內生肌酐清除率（Ccr）：一直被認為是反映GFR較好的指標，臨床最常用的評估GFR的指標。

不足：24小時連續收集尿液標本，這給護理人員帶來很大的工作量；而且經常收集不全，這會造成分析誤差；能從腎小球濾過也能從近端腎小管分泌，腎小管的排泌會干擾Ccr的測定，引起Ccr假性增高。內生肌酐清除率（Ccr）：一直被認為是反映GFR較好的指標，尿微量白蛋白（mAlb）測定已成為早期腎損傷監測和跟蹤的重要生化指標；不足：mAlb排出量受人的體位、運動、尿路感染、血壓、蛋白攝入量等因素的影響；發熱精神緊張也可使尿mAlb分泌增加；難以讓患者準確留取10小時尿，易受污染，故很難準確反映GFR。上述資料表明，Urea、Scr、Ccr等評判腎功能并不準確、可靠，促使研究者尋求新的更加可靠、簡便快捷的GRE標志物。尿微量白蛋白（mAlb）測定已成為早期腎損傷監測和跟蹤的重要CysC與其他腎小球率過濾(GFR)檢測內源性指標對比方法特點胱抑素C（CysC)1產生恒定2腎臟是清除循環中CysC的唯一器官3血漿CysC含量恒定，不受其它因素如性別、年齡、飲食、炎癥和血脂水平等的影響。研究表明CysC診斷異常GRF的敏感性、特異性和準確性明顯優于血清肌酐等其它內源性標志。血肌酐（SCr）SCr在每個人的血中含量相對恒定，但是肌肉量、年齡和性別對其影響較大，近端腎小管雖然不吸收，但有少量分泌，而且有個體差異。臨床發現，當SCr高于正常時已表明60%-70%的有效腎單位受到損害，因此其敏感性較差，此外SCr還受到蛋白攝入量、體內代謝水平及某些藥物的影響。內生肌酐清除率（CCR)24h尿內生肌酐清除率（CCR）是反映腎小球濾過功能較敏感的指標，CCR也有一定的局限性，會受到一些因素的干擾，如腎小管分泌少量的肌酐，使測得結果較實際腎小球濾過率高；此外尿液收集不準、儲存不當對結果都有影響。β2-微球蛋（β2-MG）β2-微球蛋白在體內的產生率較為恒定，測定血β2-微球蛋白能反映早期腎功能的變化，但其濃度易受炎癥、造血細胞變化、惡性腫瘤、狼瘡、免疫抑制劑等多種因素的影響CysC與其他腎小球率過濾(GFR)檢測內源性指標對比方法特胱抑素C的臨床應用研究進展課件血清胱抑素C的優越性

(1)編碼CysC的基因屬管家基因,能在幾乎所有的有核細胞中持續、恒定的轉錄與表達,無組織特異性,故產生穩定。(2)CysC分子量小、帶正電荷,能夠自由通過腎小球濾過膜,在近曲小管幾乎被完全重吸收,重吸收后被完全分解代謝,不再重新回到血液循環

。(3)特別是腎臟是清除循環中CysC的唯一器官,并且腎小管也不分泌CysC,因而血清CysC濃度主要由GFR決定,并且不受性別、年齡、炎癥反應、腫瘤、肌肉活動、飲食攝入等因素的影響。因此CysC是迄今基本滿足理想內源性GFR標志物要求的內源性物質。是新近發展起來的評估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標。是反映GFR比較理想的指標之一。(4)CysC靈敏度高,與GFR相關性好。許多臨床觀察證實,當腎功能輕度受損,SCr變化不明顯時,血清CysC已增高?？梢源妫?/p>

①復雜的全血檢測；②24小時小便收集；

③體表面積和肌酐清除率的計算；④患者受放射物質的照射。

血清胱抑素C的優越性(1)編碼Cys胱抑素C的臨床應用胱抑素C的臨床應用

腎臟疾病中的應用（1）-急性腎功能衰竭在急性腎功能衰竭(ARF)中的應用ARF傳統的診斷方法主要是根據SCr水平,但SCr水平受多種因素的影響,不能精確反映GFR,特別是在輕中度腎功能損傷時。腎臟疾病中的應用（1）-急性腎功能衰竭在急性腎功能衰腎臟疾病中的應用（1-1）-急性腎功能衰竭最近Villa等對50例ICU患者進行研究,入選者均無基礎腎臟疾病,但有發生腎衰的高危因素,如血流動力學不穩定、膿毒癥和應用腎毒性藥物等,通過觀察比較SCr、血清CysC和GFR。結果CysC與GFR相關性更好,二者的曲線下面積(AUC)差異顯著。在25例ARF患者中,19例血清CysC濃度升高,而SCr升高僅5例,提示在診斷ARF方面CysC可能比SCr更具價值。但芬蘭學者對202例危重患者的研究結果顯示,對診斷ARF血清CysC和SCr濃度同等重要。腎臟疾病中的應用（1-1）-急性腎功能衰竭最近Villa腎臟疾病中的應用（2）-腎小管疾病中的應用

在腎小管疾病中的應用CysC從腎小球自由濾過后,被腎小管重吸收,重吸收的CysC幾乎全部在腎小管分解代謝,僅有極少量從尿中排泄。因此,從理論上,若腎小管發生病變,其分解CysC能力減弱,尿中排出的CysC勢必會增加。Conti等

證實,分別測定52例腎小管疾病患者、47例腎小球疾病患者和60例正常對照者尿中的CysC,結果顯示有腎小管疾病者,其尿中CysC濃度明顯升高,與對照組存在顯著差異與腎小球疾病組也存在顯著差異表明檢測尿中CysC濃度,在診斷腎小管功能損害方面可能有重要意義腎臟疾病中的應用（2）-腎小管疾病中的應用在腎小管疾病中腎臟疾病中的應用（3）-腎移植中的應用）在腎移植中的應用急、慢性排斥反應,免疫抑制劑治療的毒性或不良反應,是腎移植手術后需要處理的主要問題。不論何種情況,及早期明確腎功能的損傷程度,都是及時采取干預措施的基礎。目前臨床上常用的SCr指標,往往不能準確反映腎移植患者腎功能的惡化情況。腎臟疾病中的應用（3）-腎移植中的應用）在腎移植中的應用腎臟疾病中的應用（3-1）-腎移植中的應用）在李代紅等的研究中對58例腎移植成功者術前和術后第1、3、5、7、14、30、90天的血清CysC、SCr、β2-M和BUN進行了動態監測，并于術后第7天測定受者的GFR。結果：術后第1天CysC下降達48．1％，明顯大于其他指標的下降幅度，并于術后第5天趨于穩定，其他指標于術后第14天趨于穩定。腎臟疾病中的應用（3-1）-腎移植中的應用）在李代紅等的腎臟疾病中的應用（3-2）-腎移植中的應用）腎移植后檢測CysC較其他指標能更準確和快速地反映腎移植的存活情況。同時，監測CysC，觀察其變異情況，可預示腎功能發展情況。腎臟疾病中的應用（3-2）-腎移植中的應用）腎移植后檢測腎臟疾病中的應用（4）-在糖尿病腎病中的應用隨著社會生活水平提高,糖尿病人數不斷增加,約20%-40%糖尿病患者最終發展為糖尿病腎病，糖尿病腎病（DN）已成為糖尿病患者的主要死因,包括早期高灌注期、腎功能損害期。在糖尿病并發DN早期，病情較隱匿，通常無明顯臨床癥狀，而臨床實驗室常規腎功能檢測因靈敏度低難以檢出，因此糖尿病早期腎臟損害的發生和發展極易被忽視。早期診斷、早期介入可大大推遲DN的發生，認為可以推遲24年，預期壽命可延長14年。腎臟疾病中的應用（4）-在糖尿病腎病中的應用隨著社會生活

腎臟疾病中的應用（4-1）-在糖尿病腎病中的應用張培培等研究經臨床及腎活檢確診的2型糖尿病、糖尿病腎病（DN）患者83例。同時測定Scr水平、BMI數值、腎小管功能指標：NAG酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶），RBP（視黃醇結合蛋白）及尿滲量、尿蛋白水平、血清白蛋白、尿酸水平、GFR。進一步根據腎小管功能指標、蛋白尿程度、血清白蛋白水平、代謝指標(血清尿酸、BMI)分組，分析CysC、sCr與GFR的相關性差別。

腎臟疾病中的應用（4-1）-在糖尿病腎病中的應用腎臟疾病中的應用（4-2）-在糖尿病腎病中的應用DN患者各期，CysC與GFR的相關性優于SCr；在多種影響因素存在的情況下，即有腎小管功能損害、NAG酶、PBP升高及尿滲量降低時，CysC與GFR的相關性明顯優于SCr；出現蛋白尿，血清白蛋白下降時，CysC仍可較好地反映腎功能；而代謝性指標血清尿酸及BMI指標不影響CysC與GFR的相關性。是一個更好反映DN患者腎功能變化的指標。腎臟疾病中的應用（4-2）-在糖尿病腎病中的應用腎臟疾病中的應用（5）-血液透析中的應用

血液透析中的應用因CysC的相對分子質量接近小分子蛋白B2-MG的相對分子質量,計算透析前后CysC的清除率可有效反映B2-MG的清除率,可以作為評估透析充分性及透析膜功能的指標。腎臟疾病中的應用（5）-血液透析中的應用血液透析中的應用

心血管疾病中的應用（1）-高血壓病高血壓是我國最常見的心血管疾病，而腎臟是高血壓損害的主要靶器官之一。研究顯示只有當高血壓達到3級或極高危時，才有血清Urea、Scr的顯著變化；而血清CysC水平則隨著血壓水平以及危險分層的增加，呈逐級、逐層增高，說明隨著原發性高血壓病程的進展，腎小球及腎小管功能呈漸進性損害；若將尿素氮，肌酐作為檢測腎功能的指標，常難以發現較早期的腎功能損害，而聯合檢測血清CysC是發現早期腎小球和腎小管功能受損的較敏感指標。

心血管疾病中的應用（1-1）-高血壓病

Bhavasar對866例高血壓病患者的血清CysC和Cr進行檢測，得出高血壓病患者血清CysC增高而Cr正常者在所有高血壓病患者中所占比例達24.1%。所以，通過檢測高血壓病患者的血清CysC有助于發現血清Cr正常的早期腎功能損害。Watanade等調查研究了血清CysC水平與原發性高血壓患者腎臟、心臟和血管等終末器官損害的關系，60名原發性高血壓患者參與了該研究，結果顯示血清CysC與24h平均收縮壓相關與左心室質量指數相關，與血管內膜-中膜厚度相關（r=0.539，P<0.0001），證明了血清CysC水平是原發性高血壓患者終末器官損害的早期指標。心血管疾病中的應用（1-1）-高血壓病

Bhavasar對8心血管疾病中的應用（2）-冠心病CysC與冠心病目前基礎研究證明動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程，發病機制涉及細胞外基質降解與血管壁重構。炎癥可刺激血管平滑肌細胞分泌組織蛋白酶S、K等，使這類具有促彈性組織離解特性的半胱氨酸蛋白酶在動脈損傷處過度表達。最近越來越多的研究發現，在血管平滑肌細胞中有該組織蛋白酶抑制劑CysC的表達，CysC可通過人類多核細胞趨化性的抑制而在人類免疫防御中起作用。然而在動脈粥樣硬化及腹主動脈瘤的損傷處CysC的表達則嚴重減少。心血管疾病中的應用（2）-冠心病CysC與冠心病目前基礎心血管疾病中的應用（2-1）-冠心病為了以蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡的觀點評價血清CysC在動脈粥樣硬化斑塊穩定性中的作用，董巧玲等探討了血清CysC在急性心肌梗死不同時期的濃度變化，急性心肌梗死患者早期血清CysC水平（0.78±0.15）與不穩定型心絞痛（0.89±0.22）、對照組（0.84±0.21）相比明顯降低（P=0.028），但急性心肌梗死發病1周后（1.28±0.20）接近正常，甚至有所增高（P=0.04）。急性心肌梗死患者早期血清CysC濃度的顯著降低，在一定程度上可為臨床診斷急性心肌梗死提供參考.心血管疾病中的應用（2-1）-冠心病為了以蛋白酶/抗蛋白酶比心血管疾病中的應用（2-2-1）-CysC對某些心血管疾病的發生發展及預后可能有預測作用Luc等開展了一項有關CysC與冠心病相關性的前瞻性調查研究，共納入了9758例50~59歲的非冠心病人群為研究對象，研究終點為急性心肌梗死、心絞痛發生、心源性死亡，隨訪5年期間159例發生急性心肌梗死或心源性死亡，154例發生心絞痛，結果發現CysC水平跟第一次缺血性心血管事件明顯相關.

心血管疾病中的應用（2-2-1）-CysC對某些心血管心血管疾病中的應用（2-2-2）-冠心病CysC水平可以作為冠心病患者再次發生事件的一個預測因素。

Koenig等則對1033例30~70歲的冠心病患者開展另外一項較大規模的研究，隨訪33.5個月，對比Cr、Ccr、CysC對第二次冠心病事件發生率的預測價值，結果發現對出現第二次冠心病事件的患者中僅有CysC水平與之明顯相關，多因素回歸分析表明高CysC水平可以作為冠心病患者再次發生事件的一個預測因素。心血管疾病中的應用（2-2-2）-冠心病CysC水平可以心血管疾病中的應用(3)-急性冠狀動脈綜合征

CysC水平可以作為一項判斷急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者預后判斷指標的重要原因之一。

Jernberg等對ACS）人群進行隨訪調查研究，以評價CysC對ACS預后的臨床價值，該研究納入726例以急性胸痛為癥狀入院的可疑和確定的ACS患者，結果發現高水平的血CysC與死亡率和急性心肌梗死發生率明顯相關，提出臨床單純檢測CysC水平對ACS分層有較高的臨床價值。心血管疾病中的應用(3)-急性冠狀動脈綜合征CysC水心血管疾病中的應用(3)-慢性心衰心力衰竭是多種心血管疾病的最后歸宿和主要殺手，近年來有關CysC水平對心力衰竭發生及預后的預測價值的研究報道也很多。Shlipak等對高齡心衰患者前瞻性調查，隨訪平均6.5年發現CysC水平每增加0.35mg/L，心衰患者的死亡率就增加31%，可以作為該人群預后判斷的一種新的有力指標。Lassus等[14]一項關于CysC水平和急性心衰的研究發現，與傳統預測冠心病患者發生急性心衰的指標相比，CysC水平大于1.30mg/L可以作為預測患者未來12個月內發生急性心衰或者死亡的一項很有價值的生化指標。因此，CysC水平跟心衰的關系其實也是CysC水平可以作為其對多種心血管疾病預后判斷的一項指標的機制所在。心血管疾病中的應用(3)-慢性心衰心力衰竭是多種心血管疾病的肝臟疾病(1）-肝硬化在肝硬化方面的應用:研究認為在肝硬化患者中,同血清肌酐(serumcreatinine,SCr)相比,血清CysC在評價肝硬化合并輕度腎功能損害方面有顯著的優越性。其原因是肝硬化患者消瘦、肌肉少、活動少、體內肌酸轉化為肌酐的量少,因此血清SCr正常,從而高估了GFR。肝腎綜合征又稱為功能性腎衰竭，是肝硬化的嚴重并發癥。在晚期肝硬化患者中，肝腎綜合征達到了44%～84%。因此，對肝腎綜合征患者腎損傷進行早期診斷，及時發現腎小管上皮細胞變性甚至壞死并及時給予治療，有助于延緩疾病的發展，提高患者的生活質量。肝臟疾病(1）-肝硬化在肝硬化方面的應用:研究認為在肝硬肝臟疾病(1）-肝硬化-1肝腎綜合征等并發癥是肝硬化患者死亡重要原因，早期發現肝硬化腎功能損害是肝硬化早期治療、改善預后的重要措施。有研究檢測182例血清樣本CysC濃度(其中肝硬化患者及健康查體者各9l例)，同時檢測血清尿素(Urea)及肌酐(Scr)濃度。（表1）CysC檢測肝硬化腎小球功能損害的陽性率高于Urea及Scr。（表2）肝臟疾病(1）-肝硬化-1表1：肝硬化組與正常對照組CysC，Ure，Cr比較

表2：肝硬化腎小球功能損害的陽性率

血清CysC、Ure、Scr三項指標中，CysC診斷的敏感度高。

用CysC來鑒別肝硬化患者腎功能正?；蜉p度受損是較好的指

標。

組數例數CysC(mg/L)Ure(mmol/L)Scr(umol/L)肝硬化組911.20±0.426.18±2.8870.48±22.72正常對照組910.78±0.134.91±1.0873.47±14.31項目陽性例數陰性例數陽性率CysC563561.54Ure157616.46Scr6856.59肝腎綜合征(1）-肝硬化-2表1：肝硬化組與正常對照組CysC，Ure，Cr比較肝臟疾病(2）-肝纖維化

在肝纖維化方面的應用:Takeuchi等發現,血清CysC濃度與肝組織纖維化密切相關,同時還觀察到CysC和透明質酸、?型膠原濃度、血清總膽紅素、白蛋白、血小板水平高度相關。說明血清CysC濃度的增高與慢性肝病的進展有關,可作為肝臟纖維化的指標之一.肝臟疾病(2）-肝纖維化在肝纖維化方面的應用:Take腦部疾病中的應用在腦部疾病中的應用腦脊液ＣｙｓＣ是反映血腦屏障的一項指標，血清和腦脊液中ＣｙｓＣ含量變化對各種腦部疾病患者的診斷、治療和病情監測起指導作用。林偉華等研究腦部疾病患者發現腦出血、腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者血清中ＣｙｓＣ水平明顯升高，腦脊液中ＣｙｓＣ水平明顯下降，提示在腦出血、腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者中ＣｙｓＣ參與了各種炎性介質反應和腫瘤的侵襲。且與腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者比較，腦出血患者血清中ＣｙｓＣ水平升高，腦脊液中ＣｙｓＣ水平下降，提示血清和腦脊液ＣｙｓＣ水平與腦出血病情有關。腦出血病情越嚴重，血清和腦脊液ＣｙｓＣ水平改變越明顯。在腦腫瘤組織中，腫瘤細胞內半胱氨酸蛋白酶活性增高，并能滲出血管基底，侵入組織，而ＣｙｓＣ可以抑制半胱氨酸蛋白酶對組織的破壞，阻止癌細胞的脫落與轉移，因此腦脊液中ＣｙｓＣ的濃度對腦轉移瘤具有較高的診斷價值。ＣｙｓＣ基因突變可導致遺傳性淀粉樣血管病，可發生腦動脈血管破裂，這是目前發現的直接與ＣｙｓＣ相關的臨床疾病。腦部疾病中的應用在腦部疾病中的風濕病中的應用（1）-類風濕性關節炎類風濕性關節炎的應用Mangge等研究表明,60%RA患者CysC濃度明顯增高,而SCr濃度僅有5%增高,57%的患者CCr明顯下降。由此證明CysC上升和CCr下降高度相關,可用于監測早期腎功能損害。風濕病中的應用（1）-類風濕性關節炎類風濕性關節炎的應用M風濕病中的應用（1）-系統性紅斑狼瘡硬皮病、皮肌炎、多發性肌炎、混合性結締組織疾病、未分類的結締組織疾?。匡L濕病中的應用（1）-系統性紅斑狼瘡硬皮病、皮肌炎、多發性肌甲狀腺疾病方面的應用對甲狀腺疾病患者治療前后的CysC濃度進行檢測，發現CysC對甲狀腺機能的變化非常敏感，CysC在甲狀腺機能亢進患者中偏高，在甲狀腺機能減退患者中偏低。療效觀測方面輔助價值？甲狀腺疾病方面的應用對甲狀腺疾病患者治療前后的CysC濃度進甲狀腺疾病方面的應用-1吳培東等對28例甲亢患者及24例甲減患者與健康者進行了比較研究，發現甲亢組CysC、β2-MG明顯高于甲減組、對照組，甲亢組CysC與β2-MG呈正相關，提示甲亢患者血清CysC及β2-MG升高與機體代謝狀態下產生的CysC與β2-MG絕對值量增加有關，因此血清CysC可以作為評價甲亢患者高代謝水平的指標之一。甲狀腺疾病方面的應用-1吳培東等對28例甲亢患者及24例甲減腫瘤及化療患者中的應用（1）因CysC主要存在于細胞外液,如血液、腦脊液和的精液等,可用來評價腫瘤患者的腎功能?；煏r,化療藥物更容易積蓄和代謝導致多方面的毒副作用,致GFR下降,早期發現腎功能受損害有利于更改化療療程及藥物劑量(如當GFR<60ml/min時,順鉑用量必須減一半),改善預后。許多研究都比較一致的認為,對化療患者檢測CysC比檢測SCr更有意義。腫瘤及化療患者中的應用（1）因CysC主要存在于細胞外腫瘤患者中的應用（2）在惡性腫瘤中,大量的研究證明,胞外mRNA、蛋白質和腫瘤組織中胱氨酸蛋白酶含量增高,而胞內抑制劑則無變化或僅輕度增高,從而導致惡性腫瘤中胱氨酸蛋白酶與其抑制劑分泌不平衡,機體作為應激反應,使CysC和α-巨球蛋白等相應增多,以抑制上述胞外胱氨酸蛋白酶水解活性,從而促進腫瘤細胞的生長、侵襲和向遠處轉移。檢測CysC可觀察惡性腫瘤患者的病情變化。

腫瘤患者中的應用（2）在惡性腫瘤中,大量的研究證明,胞外mR妊娠高血壓中的應用

妊娠高血壓疾病時，腎臟發生明顯的結構及功能變化，腎小球內皮細胞增生較正常妊娠時明顯加重，其典型病理性特征為彌漫性腎小球毛細血管內皮細胞腫，引起嚴重的細胞間隙閉塞和腎小球濾過屏障的負電荷減少，故CysC水平較晚孕期增高更為明顯。

妊娠高血壓中的應用

妊娠高血壓疾病時，腎臟發生明

因為在孕期腎小球濾過率增加（腎小球濾過率在妊娠早期增高，整個孕期維持高水平，腎血漿流量比非孕期增加35%，腎小球濾過率比非孕期增加50%），血液稀釋，血容量增加，造成SCr、BUN在孕期下降。且由于妊娠期蛋白合成增加更使SCr、BUN的值不能準確反映腎功能的狀態，而CysC可成為反映妊娠高血壓疾病病情的良好指標，為其在產科領域的臨床廣泛應用提供了理論依據。

妊娠高血壓中的應用-1因為在孕期腎小球濾過率增加（腎小球濾過率在妊娠早胱氨酸蛋白酶抑制劑C與先兆子癇（1）：

重度子癇前期時，全身小動脈痙攣，特別是直徑小于200μm小動脈痙攣，臨床表現為高血壓、蛋白尿、水腫等。腎臟缺血缺氧。導致發生明顯的結構及功能變化．腎小球內皮細胞增生較正常妊娠時明顯加重及腫脹．引起細胞間隙閉塞和腎小球濾過屏障之負電荷減少，腎臟損害逐漸加重。而腎臟是清除循環中CysC的唯一器官咖。因腎功能的損害加重。導致重度子癇前期患者血清CysC水平明顯增高。胱氨酸蛋白酶抑制劑C與先兆子癇（1）：

重度子癇血清胱氨酸蛋白酶抑制劑C與血清尿酸和肌酐相比，對子癇前期有較好的診斷準確性

血清胱氨酸蛋白酶抑制劑C與血清尿酸和肌酐相比，對子癇

重度子癇前期患者。隨著病情加重。腎功能損害加重，血CysC水平逐漸升高，兩者之間有非常好的相關性，可為重度子癇嚴重程度的判斷提供依據。先兆子癇（2）：重度子癇前期患者。隨著病情加重。腎功能損害加重，血C兒科中的應用兒科患者不易接受外源性GFR標志物；肌酐清除率測定受體表面積、肌肉量等多種因素的影響；血肌酐值與肌肉量成正比，對于機體肌肉含量較少的兒童來說，肌酐很難準確的監測GFR輕微的變化；兒童出生數月CysC水平與成人相當，血漿濃度相當穩定。因而以CysC來評價GFR是兒童更為理想的GFR標志物，更能被患者及兒科醫師接受。兒科中的應用兒科中的應用-1兒童血肌酐的濃度是隨年齡的增長逐漸上升的，直到成年后才達到恒定，因此，用sCr不能正確評定兒童腎功能。對早產兒、新生兒和兒童血清CysC參考值范圍及sCr檢測對比研究發現，早產兒和足月新生兒出生的頭5d，sCr波動范圍大，并認為出生時的高值可能是受母親sCr水平的影響。兒科中的應用-1兒童血肌酐的濃度是隨年齡的增長逐漸上升的，直兒科中的應用-2早產兒CysC與胎齡無明顯相關性，也不受性別的影響，出生時的血清CysC水平最高，隨后降低，1歲后趨于穩定，基本接近成人范圍。鐘巧等將60例新生兒根據胎齡分為5組，其胎齡分別為～32周、～34周、～37周、～40周，每組12例；將120例新生兒根據日齡分為6組，其日齡為～1d、～3d、～5d、～7d、～14d、～28d，每組20例；對各組血清CysC水平進行比較，發現CysC在新生兒期不受胎齡和日齡的影響，可作為評價新生兒期GFR的指標。兒科中的應用-2早產兒CysC與胎齡無明顯相關性，也不受性別臨床與檢驗

臨床檢測指標異常的思考？檢測指標特異性、敏感性、影響因素（方法學本身、標本送檢時間與保存時間、本身疾病方面、合并疾病方面、服用藥物與食物、人為因素等）。檢測指標異常意義：臟器功能或疾病診斷、療效判斷、預后判斷。臨床與檢驗臨床檢測指標異常的思考？總結由于腎臟是CysC唯一的排泄器官，CysC能自由通過腎小球濾過膜，在近端腎小管完全重吸收并分解，既不會從腎小管分泌，也不會從腎小管重新進入血液，并且又不受年齡、性別、炎癥、肌肉量的影響，因此被認為是檢測GFR的一種較理想指標。近年研究發現CysC已在各種疾病中顯示了它的優越性，并且被越來越多的學者重視。它不但在腎臟疾病中顯示出它的特異性，而且人們發現它與心血管疾病、內分泌疾病、肝臟疾病、中樞神經系統疾病、惡性腫瘤、妊娠相關性疾病等各種疾病的發生、發展都有關。胱抑素C與疾病的關系還需要更深人的研究，以進一步明確其作用的確切機制，在臨床應用中還存在諸多問題，因此，對CysC的研究仍有大量工作有待進行，以期能夠廣泛應用于臨床，指導臨床治療及判斷病情及預后?？偨Y由于腎臟是CysC唯一謝謝謝謝63胱抑素C的臨床應用研究進展

1胱抑素C的臨床應用研究進展

概述胱抑素C(CysC)是1961年Clausen于腦脊液中首次發現。胱抑素C（CystatinC，簡稱CysC）亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，分子量為13KDa，由120個氨基酸殘基組成，是一種分泌性蛋白質。編碼胱抑素C的基因位于人類第20號染色體，大約為4.3Kb。概述胱抑素C(CysC)CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員之一，表達于所有的有核細胞，參與細胞內外蛋白水解的調控，保護細胞免受不適當的內源性或外源性蛋白酶水解。研究認為它是評價腎功能腎小球濾過率(GFR)的敏感指標，對早期診斷各種急慢性腎臟病患者具有重要價值，近年來也發現與心血管疾病、腦血管疾病的、妊娠相關性疾病發生有密切關系。概述-1CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員之一，表達主要內容血清胱抑素C的生物特性與生理學特性胱抑素C的檢測方法影響CysC測定的因素血清胱抑素C與腎功能評價腎小球濾過率檢測現狀血清胱抑素C的優越性血清胱抑素C的臨床應用主要內容血清胱抑素C的生物特性與生Cys-C對各種半胱氨酸蛋白酶如：木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶Ⅲ均有一定的抑制作用，對溶酶體組織蛋白B、S、K、L等有更強的抑制作用，所以CysC是一個內源性廣譜蛋白酶抑制劑。在生理條件下Cys-C的重要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性。也有研究表明：Cys-C有抗病毒和原蟲感染的功能胱抑素C的生物特性（1）

Cys-C對各種半胱氨酸蛋白酶如：木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶Cys-C可影響中性粒細胞遷移，對細胞內蛋白質的轉換，骨膠原的降解，蛋白質前體的分離有重要作用。Cys-C還可參與腫瘤的侵襲和轉換，參與炎癥過程，以及一些神經性疾病。所以在疾病中，主要應考慮Cys-C與其抑制物是否處于平衡狀態，一旦失衡將造成一些病理損傷。血清胱抑素C的生物特性（2）Cys-C可影響中性粒細胞遷移，對細胞內蛋白質的轉換，骨膠原

胱抑素C的生理學特性（3）自由通過腎小球基底膜，在近端的腎小管出現腎小管重新吸收并完全代謝腎小管不分泌分子量低，帶正電荷是反映腎小球濾過率的理想內源性指標

胱抑素C的生理學特性（3）自由通過腎小球基底膜，腎小管胱抑素C的檢測方法胱抑素C的檢測方法CysC的檢測方法主要分為非均相測定法及均相測定法。非均相測定法包括單項免疫擴散法(SRID)、放射免疫測定法(RIA)、熒光免疫測定法(FIA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)等，由于靈敏度低、特異性差、耗時長、所需儀器昂貴等缺點不易于臨床普及。均相測定法包括膠乳顆粒凝集法(顆粒計數免疫測定法)、顆粒增強散射免疫比濁法(PENIA)、顆粒增強透射免疫比濁法(PETIA)等，由于檢測時間短、可在自動化分析儀上進行、受血紅蛋白及甘油三酯等因素的影響小，而易于臨床應用。目前PETIA和PENIA為臨床常用方法。應用最為廣泛。

影響CysC測定的因素

大劑量糖皮質激素可使CysC產生增加，但中小量激素無此作用；甲狀腺功能對CysC濃度有一定影響，Wiesli等發現26例甲狀腺功能減退患者血清CysC水平下降，治療后隨促甲狀腺素（TSH）恢復正常而上升，14例甲亢患者血清CysC水平上升，治療后隨TSH恢復正常而下降；其他可能的影響因素：免疫抑制劑誘導的代謝改變，腎小管間質損傷引起還未代謝的CysC回漏至血循環，以及CysC抗體結合蛋白增多影響濾過等，但這些影響因素都還需要進一步研究證實。甾體類激素治療可能對血清胱抑素C測定有影響，但未說明有什么影響。惡性腫瘤患者，如:結直腸癌，血清胱抑素C可以升高。影響CysC測定的因素大劑量糖皮質激素可使Cy腎功能評價和腎功能標志物臨床評價腎臟疾病進展和嚴重程度，一般以腎功能為參考，腎功能一般以腎小球濾過率（GFR）反映。GFR:在一定時間內通過腎小球的血漿量，定義為在單位時間內腎臟將若干容積血漿內的物質從體內清除，其單位一般為ml/min，成人約為125ml/min。GFR不能直接測定，必須借助某物質的腎清除率來反映。腎功能評價和腎功能標志物臨床評價腎臟疾病進根據GFR標志物來源，分外源性和內源性。外源性標志物：菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)、肌酐-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）等。內源性標志物：血清肌酐(Scr)、內生肌酐清除率（Ccr）、尿素(Urea)、β2-微球蛋白（β2-M）、尿微量白蛋白以及CysC。根據GFR標志物來源，分外源性和內源性。腎小球濾過率檢測現狀菊粉清除率：清除率125ml/min，可準確反映腎小球的率過濾；

不足：為外源性物質，測定方法復雜，需要靜脈持續輸注，還受血糖影響，故臨床不作為常規檢查的項目；同位素標記：同位素標記的物質清除率是目前臨床上測定GFR可靠的方法；不足：價格昂貴，需要特殊儀器設備（射線熒光光譜儀），涉及放射暴露問題，從而限制了其在臨產廣泛應用；

腎小球濾過率檢測現狀菊粉清除率：清除率12。

內源性標志物是在評價腎小球濾過功能實驗中最常用的指標。

理想內源性標志物應具備：⑴穩定的生成率；⑵穩定的血濃度，不受其他病理變化的影響，不與蛋白結合；⑶腎小球自由濾過；⑷腎小管不分泌、不重吸收；⑸無腎外清除。

。

內源性標志物是在評價腎小球濾過功能實驗中最常用的指標常用評價腎小球濾過功能的內源性標志物：血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、內生肌酐清除率(Ccr)等。影響因素：腎外因素：如年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結構、機體疾病狀況、藥物等；腎內因素：腎小管對肌酐的分泌等影響。

使這些指標不能滿足理想內源性標志物的要求。

常用評價腎小球濾過功能的內源性標志物：尿素氮(Urea)：首先被作為腎功能評價指標

不足：腎小球濾過率減少到正常值的40%以前，尿素氮濃度升高緩慢；其血清濃度受飲食、水鈉潴留、消化道出血、發熱、感染、大面積燒傷、創傷、營養不良、高分解狀態等眾多疾病的影響；腎小管對尿素氮有明顯的被動重吸收。

因此尿素氮不符合GFR內源性標志物要求。

尿素氮(Urea)：首先被作為腎功能評價指標血清肌酐（Scr）：作為腎功能主要評判指標已有40余年，檢測簡便和費用低廉，基本符合內源性GFR標志物的要求；不足：當GFR下降接近一半時，血清肌酐才有明顯的變化；其血清含量受年齡、性別、飲食、體重、肌肉量等因素的影響。

目前國內外仍用血清肌酐作為臨床常規評估腎小球濾過功能受損的指標。

血清肌酐（Scr）：作為腎功能主要評判指標已有40余年，檢測內生肌酐清除率（Ccr）：一直被認為是反映GFR較好的指標，臨床最常用的評估GFR的指標。

不足：24小時連續收集尿液標本，這給護理人員帶來很大的工作量；而且經常收集不全，這會造成分析誤差；能從腎小球濾過也能從近端腎小管分泌，腎小管的排泌會干擾Ccr的測定，引起Ccr假性增高。內生肌酐清除率（Ccr）：一直被認為是反映GFR較好的指標，尿微量白蛋白（mAlb）測定已成為早期腎損傷監測和跟蹤的重要生化指標；不足：mAlb排出量受人的體位、運動、尿路感染、血壓、蛋白攝入量等因素的影響；發熱精神緊張也可使尿mAlb分泌增加；難以讓患者準確留取10小時尿，易受污染，故很難準確反映GFR。上述資料表明，Urea、Scr、Ccr等評判腎功能并不準確、可靠，促使研究者尋求新的更加可靠、簡便快捷的GRE標志物。尿微量白蛋白（mAlb）測定已成為早期腎損傷監測和跟蹤的重要CysC與其他腎小球率過濾(GFR)檢測內源性指標對比方法特點胱抑素C（CysC)1產生恒定2腎臟是清除循環中CysC的唯一器官3血漿CysC含量恒定，不受其它因素如性別、年齡、飲食、炎癥和血脂水平等的影響。研究表明CysC診斷異常GRF的敏感性、特異性和準確性明顯優于血清肌酐等其它內源性標志。血肌酐（SCr）SCr在每個人的血中含量相對恒定，但是肌肉量、年齡和性別對其影響較大，近端腎小管雖然不吸收，但有少量分泌，而且有個體差異。臨床發現，當SCr高于正常時已表明60%-70%的有效腎單位受到損害，因此其敏感性較差，此外SCr還受到蛋白攝入量、體內代謝水平及某些藥物的影響。內生肌酐清除率（CCR)24h尿內生肌酐清除率（CCR）是反映腎小球濾過功能較敏感的指標，CCR也有一定的局限性，會受到一些因素的干擾，如腎小管分泌少量的肌酐，使測得結果較實際腎小球濾過率高；此外尿液收集不準、儲存不當對結果都有影響。β2-微球蛋（β2-MG）β2-微球蛋白在體內的產生率較為恒定，測定血β2-微球蛋白能反映早期腎功能的變化，但其濃度易受炎癥、造血細胞變化、惡性腫瘤、狼瘡、免疫抑制劑等多種因素的影響CysC與其他腎小球率過濾(GFR)檢測內源性指標對比方法特胱抑素C的臨床應用研究進展課件血清胱抑素C的優越性

(1)編碼CysC的基因屬管家基因,能在幾乎所有的有核細胞中持續、恒定的轉錄與表達,無組織特異性,故產生穩定。(2)CysC分子量小、帶正電荷,能夠自由通過腎小球濾過膜,在近曲小管幾乎被完全重吸收,重吸收后被完全分解代謝,不再重新回到血液循環

。(3)特別是腎臟是清除循環中CysC的唯一器官,并且腎小管也不分泌CysC,因而血清CysC濃度主要由GFR決定,并且不受性別、年齡、炎癥反應、腫瘤、肌肉活動、飲食攝入等因素的影響。因此CysC是迄今基本滿足理想內源性GFR標志物要求的內源性物質。是新近發展起來的評估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標。是反映GFR比較理想的指標之一。(4)CysC靈敏度高,與GFR相關性好。許多臨床觀察證實,當腎功能輕度受損,SCr變化不明顯時,血清CysC已增高?？梢源妫?/p>

①復雜的全血檢測；②24小時小便收集；

③體表面積和肌酐清除率的計算；④患者受放射物質的照射。

血清胱抑素C的優越性(1)編碼Cys胱抑素C的臨床應用胱抑素C的臨床應用

腎臟疾病中的應用（1）-急性腎功能衰竭在急性腎功能衰竭(ARF)中的應用ARF傳統的診斷方法主要是根據SCr水平,但SCr水平受多種因素的影響,不能精確反映GFR,特別是在輕中度腎功能損傷時。腎臟疾病中的應用（1）-急性腎功能衰竭在急性腎功能衰腎臟疾病中的應用（1-1）-急性腎功能衰竭最近Villa等對50例ICU患者進行研究,入選者均無基礎腎臟疾病,但有發生腎衰的高危因素,如血流動力學不穩定、膿毒癥和應用腎毒性藥物等,通過觀察比較SCr、血清CysC和GFR。結果CysC與GFR相關性更好,二者的曲線下面積(AUC)差異顯著。在25例ARF患者中,19例血清CysC濃度升高,而SCr升高僅5例,提示在診斷ARF方面CysC可能比SCr更具價值。但芬蘭學者對202例危重患者的研究結果顯示,對診斷ARF血清CysC和SCr濃度同等重要。腎臟疾病中的應用（1-1）-急性腎功能衰竭最近Villa腎臟疾病中的應用（2）-腎小管疾病中的應用

在腎小管疾病中的應用CysC從腎小球自由濾過后,被腎小管重吸收,重吸收的CysC幾乎全部在腎小管分解代謝,僅有極少量從尿中排泄。因此,從理論上,若腎小管發生病變,其分解CysC能力減弱,尿中排出的CysC勢必會增加。Conti等

證實,分別測定52例腎小管疾病患者、47例腎小球疾病患者和60例正常對照者尿中的CysC,結果顯示有腎小管疾病者,其尿中CysC濃度明顯升高,與對照組存在顯著差異與腎小球疾病組也存在顯著差異表明檢測尿中CysC濃度,在診斷腎小管功能損害方面可能有重要意義腎臟疾病中的應用（2）-腎小管疾病中的應用在腎小管疾病中腎臟疾病中的應用（3）-腎移植中的應用）在腎移植中的應用急、慢性排斥反應,免疫抑制劑治療的毒性或不良反應,是腎移植手術后需要處理的主要問題。不論何種情況,及早期明確腎功能的損傷程度,都是及時采取干預措施的基礎。目前臨床上常用的SCr指標,往往不能準確反映腎移植患者腎功能的惡化情況。腎臟疾病中的應用（3）-腎移植中的應用）在腎移植中的應用腎臟疾病中的應用（3-1）-腎移植中的應用）在李代紅等的研究中對58例腎移植成功者術前和術后第1、3、5、7、14、30、90天的血清CysC、SCr、β2-M和BUN進行了動態監測，并于術后第7天測定受者的GFR。結果：術后第1天CysC下降達48．1％，明顯大于其他指標的下降幅度，并于術后第5天趨于穩定，其他指標于術后第14天趨于穩定。腎臟疾病中的應用（3-1）-腎移植中的應用）在李代紅等的腎臟疾病中的應用（3-2）-腎移植中的應用）腎移植后檢測CysC較其他指標能更準確和快速地反映腎移植的存活情況。同時，監測CysC，觀察其變異情況，可預示腎功能發展情況。腎臟疾病中的應用（3-2）-腎移植中的應用）腎移植后檢測腎臟疾病中的應用（4）-在糖尿病腎病中的應用隨著社會生活水平提高,糖尿病人數不斷增加,約20%-40%糖尿病患者最終發展為糖尿病腎病，糖尿病腎?。―N）已成為糖尿病患者的主要死因,包括早期高灌注期、腎功能損害期。在糖尿病并發DN早期，病情較隱匿，通常無明顯臨床癥狀，而臨床實驗室常規腎功能檢測因靈敏度低難以檢出，因此糖尿病早期腎臟損害的發生和發展極易被忽視。早期診斷、早期介入可大大推遲DN的發生，認為可以推遲24年，預期壽命可延長14年。腎臟疾病中的應用（4）-在糖尿病腎病中的應用隨著社會生活

腎臟疾病中的應用（4-1）-在糖尿病腎病中的應用張培培等研究經臨床及腎活檢確診的2型糖尿病、糖尿病腎?。―N）患者83例。同時測定Scr水平、BMI數值、腎小管功能指標：NAG酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶），RBP（視黃醇結合蛋白）及尿滲量、尿蛋白水平、血清白蛋白、尿酸水平、GFR。進一步根據腎小管功能指標、蛋白尿程度、血清白蛋白水平、代謝指標(血清尿酸、BMI)分組，分析CysC、sCr與GFR的相關性差別。

腎臟疾病中的應用（4-1）-在糖尿病腎病中的應用腎臟疾病中的應用（4-2）-在糖尿病腎病中的應用DN患者各期，CysC與GFR的相關性優于SCr；在多種影響因素存在的情況下，即有腎小管功能損害、NAG酶、PBP升高及尿滲量降低時，CysC與GFR的相關性明顯優于SCr；出現蛋白尿，血清白蛋白下降時，CysC仍可較好地反映腎功能；而代謝性指標血清尿酸及BMI指標不影響CysC與GFR的相關性。是一個更好反映DN患者腎功能變化的指標。腎臟疾病中的應用（4-2）-在糖尿病腎病中的應用腎臟疾病中的應用（5）-血液透析中的應用

血液透析中的應用因CysC的相對分子質量接近小分子蛋白B2-MG的相對分子質量,計算透析前后CysC的清除率可有效反映B2-MG的清除率,可以作為評估透析充分性及透析膜功能的指標。腎臟疾病中的應用（5）-血液透析中的應用血液透析中的應用

心血管疾病中的應用（1）-高血壓病高血壓是我國最常見的心血管疾病，而腎臟是高血壓損害的主要靶器官之一。研究顯示只有當高血壓達到3級或極高危時，才有血清Urea、Scr的顯著變化；而血清CysC水平則隨著血壓水平以及危險分層的增加，呈逐級、逐層增高，說明隨著原發性高血壓病程的進展，腎小球及腎小管功能呈漸進性損害；若將尿素氮，肌酐作為檢測腎功能的指標，常難以發現較早期的腎功能損害，而聯合檢測血清CysC是發現早期腎小球和腎小管功能受損的較敏感指標。

心血管疾病中的應用（1-1）-高血壓病

Bhavasar對866例高血壓病患者的血清CysC和Cr進行檢測，得出高血壓病患者血清CysC增高而Cr正常者在所有高血壓病患者中所占比例達24.1%。所以，通過檢測高血壓病患者的血清CysC有助于發現血清Cr正常的早期腎功能損害。Watanade等調查研究了血清CysC水平與原發性高血壓患者腎臟、心臟和血管等終末器官損害的關系，60名原發性高血壓患者參與了該研究，結果顯示血清CysC與24h平均收縮壓相關與左心室質量指數相關，與血管內膜-中膜厚度相關（r=0.539，P<0.0001），證明了血清CysC水平是原發性高血壓患者終末器官損害的早期指標。心血管疾病中的應用（1-1）-高血壓病

Bhavasar對8心血管疾病中的應用（2）-冠心病CysC與冠心病目前基礎研究證明動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程，發病機制涉及細胞外基質降解與血管壁重構。炎癥可刺激血管平滑肌細胞分泌組織蛋白酶S、K等，使這類具有促彈性組織離解特性的半胱氨酸蛋白酶在動脈損傷處過度表達。最近越來越多的研究發現，在血管平滑肌細胞中有該組織蛋白酶抑制劑CysC的表達，CysC可通過人類多核細胞趨化性的抑制而在人類免疫防御中起作用。然而在動脈粥樣硬化及腹主動脈瘤的損傷處CysC的表達則嚴重減少。心血管疾病中的應用（2）-冠心病CysC與冠心病目前基礎心血管疾病中的應用（2-1）-冠心病為了以蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡的觀點評價血清CysC在動脈粥樣硬化斑塊穩定性中的作用，董巧玲等探討了血清CysC在急性心肌梗死不同時期的濃度變化，急性心肌梗死患者早期血清CysC水平（0.78±0.15）與不穩定型心絞痛（0.89±0.22）、對照組（0.84±0.21）相比明顯降低（P=0.028），但急性心肌梗死發病1周后（1.28±0.20）接近正常，甚至有所增高（P=0.04）。急性心肌梗死患者早期血清CysC濃度的顯著降低，在一定程度上可為臨床診斷急性心肌梗死提供參考.心血管疾病中的應用（2-1）-冠心病為了以蛋白酶/抗蛋白酶比心血管疾病中的應用（2-2-1）-CysC對某些心血管疾病的發生發展及預后可能有預測作用Luc等開展了一項有關CysC與冠心病相關性的前瞻性調查研究，共納入了9758例50~59歲的非冠心病人群為研究對象，研究終點為急性心肌梗死、心絞痛發生、心源性死亡，隨訪5年期間159例發生急性心肌梗死或心源性死亡，154例發生心絞痛，結果發現CysC水平跟第一次缺血性心血管事件明顯相關.

心血管疾病中的應用（2-2-1）-CysC對某些心血管心血管疾病中的應用（2-2-2）-冠心病CysC水平可以作為冠心病患者再次發生事件的一個預測因素。

Koenig等則對1033例30~70歲的冠心病患者開展另外一項較大規模的研究，隨訪33.5個月，對比Cr、Ccr、CysC對第二次冠心病事件發生率的預測價值，結果發現對出現第二次冠心病事件的患者中僅有CysC水平與之明顯相關，多因素回歸分析表明高CysC水平可以作為冠心病患者再次發生事件的一個預測因素。心血管疾病中的應用（2-2-2）-冠心病CysC水平可以心血管疾病中的應用(3)-急性冠狀動脈綜合征

CysC水平可以作為一項判斷急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者預后判斷指標的重要原因之一。

Jernberg等對ACS）人群進行隨訪調查研究，以評價CysC對ACS預后的臨床價值，該研究納入726例以急性胸痛為癥狀入院的可疑和確定的ACS患者，結果發現高水平的血CysC與死亡率和急性心肌梗死發生率明顯相關，提出臨床單純檢測CysC水平對ACS分層有較高的臨床價值。心血管疾病中的應用(3)-急性冠狀動脈綜合征CysC水心血管疾病中的應用(3)-慢性心衰心力衰竭是多種心血管疾病的最后歸宿和主要殺手，近年來有關CysC水平對心力衰竭發生及預后的預測價值的研究報道也很多。Shlipak等對高齡心衰患者前瞻性調查，隨訪平均6.5年發現CysC水平每增加0.35mg/L，心衰患者的死亡率就增加31%，可以作為該人群預后判斷的一種新的有力指標。Lassus等[14]一項關于CysC水平和急性心衰的研究發現，與傳統預測冠心病患者發生急性心衰的指標相比，CysC水平大于1.30mg/L可以作為預測患者未來12個月內發生急性心衰或者死亡的一項很有價值的生化指標。因此，CysC水平跟心衰的關系其實也是CysC水平可以作為其對多種心血管疾病預后判斷的一項指標的機制所在。心血管疾病中的應用(3)-慢性心衰心力衰竭是多種心血管疾病的肝臟疾病(1）-肝硬化在肝硬化方面的應用:研究認為在肝硬化患者中,同血清肌酐(serumcreatinine,SCr)相比,血清CysC在評價肝硬化合并輕度腎功能損害方面有顯著的優越性。其原因是肝硬化患者消瘦、肌肉少、活動少、體內肌酸轉化為肌酐的量少,因此血清SCr正常,從而高估了GFR。肝腎綜合征又稱為功能性腎衰竭，是肝硬化的嚴重并發癥。在晚期肝硬化患者中，肝腎綜合征達到了44%～84%。因此，對肝腎綜合征患者腎損傷進行早期診斷，及時發現腎小管上皮細胞變性甚至壞死并及時給予治療，有助于延緩疾病的發展，提高患者的生活質量。肝臟疾病(1）-肝硬化在肝硬化方面的應用:研究認為在肝硬肝臟疾病(1）-肝硬化-1肝腎綜合征等并發癥是肝硬化患者死亡重要原因，早期發現肝硬化腎功能損害是肝硬化早期治療、改善預后的重要措施。有研究檢測182例血清樣本CysC濃度(其中肝硬化患者及健康查體者各9l例)，同時檢測血清尿素(Urea)及肌酐(Scr)濃度。（表1）CysC檢測肝硬化腎小球功能損害的陽性率高于Urea及Scr。（表2）肝臟疾病(1）-肝硬化-1表1：肝硬化組與正常對照組CysC，Ure，Cr比較

表2：肝硬化腎小球功能損害的陽性率

血清CysC、Ure、Scr三項指標中，CysC診斷的敏感度高。

用CysC來鑒別肝硬化患者腎功能正?；蜉p度受損是較好的指

標。

組數例數CysC(mg/L)Ure(mmol/L)Scr(umol/L)肝硬化組911.20±0.426.18±2.8870.48±22.72正常對照組910.78±0.134.91±1.0873.47±14.31項目陽性例數陰性例數陽性率CysC563561.54Ure157616.46Scr6856.59肝腎綜合征(1）-肝硬化-2表1：肝硬化組與正常對照組CysC，Ure，Cr比較肝臟疾病(2）-肝纖維化

在肝纖維化方面的應用:Takeuchi等發現,血清CysC濃度與肝組織纖維化密切相關,同時還觀察到CysC和透明質酸、?型膠原濃度、血清總膽紅素、白蛋白、血小板水平高度相關。說明血清CysC濃度的增高與慢性肝病的進展有關,可作為肝臟纖維化的指標之一.肝臟疾病(2）-肝纖維化在肝纖維化方面的應用:Take腦部疾病中的應用在腦部疾病中的應用腦脊液ＣｙｓＣ是反映血腦屏障的一項指標，血清和腦脊液中ＣｙｓＣ含量變化對各種腦部疾病患者的診斷、治療和病情監測起指導作用。林偉華等研究腦部疾病患者發現腦出血、腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者血清中ＣｙｓＣ水平明顯升高，腦脊液中ＣｙｓＣ水平明顯下降，提示在腦出血、腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者中ＣｙｓＣ參與了各種炎性介質反應和腫瘤的侵襲。且與腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者比較，腦出血患者血清中ＣｙｓＣ水平升高，腦脊液中ＣｙｓＣ水平下降，提示血清和腦脊液ＣｙｓＣ水平與腦出血病情有關。腦出血病情越嚴重，血清和腦脊液ＣｙｓＣ水平改變越明顯。在腦腫瘤組織中，腫瘤細胞內半胱氨酸蛋白酶活性增高，并能滲出血管基底，侵入組織，而ＣｙｓＣ可以抑制半胱氨酸蛋白酶對組織的破壞，阻止癌細胞的脫落與轉移，因此腦脊液中ＣｙｓＣ的濃度對腦轉移瘤具有較高的診斷價值。ＣｙｓＣ基因突變可導致遺傳性淀粉樣血管病，可發生腦動脈血管破裂，這是目前發現的直接與ＣｙｓＣ相關的臨床疾病。腦部疾病中的應用在腦部疾病中的風濕病中的應用（1）-類風濕性關節炎類風濕性關節炎的應用Mangge等研究表明,60%RA患者CysC濃度明顯增高,而SCr濃度僅有5%增高,57%的患者CCr明顯下降。由此證明CysC上升和CCr下降高度相關,可用于監測早期腎功能損害。風濕病中的應用（1）-類風濕性關節炎類風濕性關節炎的應用M風濕病中的應用（1）-系統性紅斑狼瘡硬皮病、皮肌炎、多發性肌炎、混合性結締組織疾病、未分類的結締組織疾??？風濕病中的應用（1）-系統性紅斑狼瘡硬皮病、皮肌炎、多發性肌甲狀腺疾病方面的應用對甲狀腺