藥物代謝動力學Pharmacokinetics藥物代謝動力學Pharmacokinetics1藥物代謝動力學(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics簡稱藥動學

吸收

藥物的體內過程

分布代謝排泄

血藥濃度隨時間變化的規律

藥物代謝動力學(pharmacokinetics)Ph2一、藥物的跨膜轉運

轉運的類型（一）濾過（filtration）（二）簡單擴散（simplediffusion）（三）載體轉運（carrier-mediatedtransport）主動轉運（activetransport）易化擴散（facilitateddiffusion）一、藥物的跨膜轉運

轉運的類型（一）濾過（filtrati3不需要載體簡單擴散順濃度差轉運大多數藥物的轉運方式不消耗能量不需要載體簡單擴散順濃度差轉運不消耗能量4Handerson-Hasselbalch公式Handerson-Hasselbalch公式5需要載體飽和性競爭性易化擴散Facilitateddiffusion順濃度差轉運不消耗能量需要載體易化擴散順濃度差轉運不消耗能量6ActiveTransport逆濃度差轉運消耗能量需要載體飽和性競爭性ActiveTransport逆濃度差轉運消耗能量需要載體7影響跨膜轉運的因素可利用的膜面積大小膜兩側的藥物濃度差脂溶性大易通過分子量小易通過影響跨膜轉運的因素可利用的膜面積大小8二藥物的體內過程

ProcessofDrugintheBody藥物經過給藥部位進入直至排出機體的過程。藥物體內過程包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)ADME四個基本過程。代謝和排泄都是藥物在體內逐漸消失的過程，統稱為消除(elimination)。

二藥物的體內過程

ProcessofDrugin9吸收Absorption藥物自給藥部位進入血液循環的過程藥物顯效的快慢－－吸收速度藥物作用的強度－－吸收程度吸收Absorption藥物自給藥部位進入血液循10給藥途徑1．胃腸道給藥口服(peros,po)首關消除生物利用度(F)2．胃腸道外給藥1)吸入給藥

肺泡2)局部（經皮膚粘膜給藥）3)舌下4)

注射給藥靜脈注射(intravenous,iv)起效迅速肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(subcutaneous,sc)給藥途徑1．胃腸道給藥口服(peros,po)11首關消除第一關卡效應

(firstpasselimination)有些口服藥物通過腸壁和肝臟時可被酶代謝、失活，使進入體循環的藥量減少首關消除第一關卡效應

(firstpasselimin12二、分布(distribution)

血漿蛋白結合率

藥物與血漿蛋白結合的程度，即血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分數important二、分布(distribution)血漿蛋白結合率13藥物與血漿蛋白結合的特點結合后藥理活性暫時消失結合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中可逆性結合特異性低：血漿蛋白結合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結合而發生置換藥物與血漿蛋白結合的特點結合后藥理活性暫時消失14決定藥物在體內分布的因素1.血漿蛋白結合率

2.局部器官血流量3.體液PH值和藥物本身的理化性質4.藥物與組織的親和力5.特殊屏障cellpH7.0細胞間液pH7.4cell決定藥物在體內分布的因素1.血漿蛋白結合率cellpH15

三、

藥物代謝metabolism

生物轉化biotransformation

本質是藥物在體內發生的化學結構和藥理活性上的變化轉化的結果1.失活：藥理活性下降或消失，轉化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機體消除的方式之一

三、藥物代謝metabolism

162.活化前體激活無活性的前體物質轉化為有活性的物質如左旋多巴多巴胺保持母藥特征母體和轉化物均有活性轉化不是解毒藥物代謝步驟I相反應：氧化、還原、水解-使多數藥物滅活II相反應：結合-形成水溶性代謝物2.活化173藥物代謝的主要部位及酶系統1.專一性酶MAOAchE2.非專一性酶肝藥酶：存在于肝細胞內質網中，促使藥物生物轉化的主要酶系統，主要是細胞色素P450酶系統3藥物代謝的主要部位及酶系統1.專一性酶18肝藥酶的特點1.專一性差（大多數藥物的代謝)2.個體差異大某些藥物加強細胞色素P450酶系統酶誘導劑：苯巴比妥苯妥英鈉某些藥物抑制細胞色素P450酶系統酶抑制劑：西咪替丁異煙肼肝藥酶的特點1.專一性差（大多數藥物的代謝)19四、排泄(excretion)藥物及其代謝產物從排泄器官排出體外的過程是藥物作用徹底清除的過程，大多以被動轉運方式排泄排泄途徑1.腎臟——最主要的排泄器官其它排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺臟：揮發性藥物，如乙醇

四、排泄(excretion)藥物及其代謝產物從排泄器官20掌握排泄途徑可以合理用藥某些藥物以原形或活性代謝產物排泄，在泌尿系統濃度較高，可治療泌尿系統感染如鏈霉素腎功能低下時排泄變慢，易引起蓄積中毒，要改變給藥時間間隔或劑量2.膽汁排泄可治療膽道感染，如紅霉素、利福平肝腸循環(hepato-enteralcirculation)

掌握排泄途徑可以合理用藥某些藥物以原形或活性代謝產物排泄，在21藥物代謝動力學內容之二一、藥物消除動力學二、體內藥物的時量關系三、藥動學基本參數藥物代謝動力學內容之二一、藥物消除動力學22一藥物消除動力學

藥物消除過程中血藥濃度的衰減規律分為一級消除和零級消除兩種方式一藥物消除動力學

藥物消除過程中血藥濃度的衰減規律23一級動力學消除（first-orderkinetics)dCdt=-KC一級消除動力學的特點important

恒比消除

單位時間內消除的藥物百分比不變與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定大多數藥物屬此類消除一級動力學消除（first-orderkinetics)d24零級消除動力學(zero-orderkinetics)dCdt=-k零級消除動力學特點：恒速（恒量）消除單位時間內消除的藥量恒定不變，與血藥濃度無關，以最大消除量消除體內轉運的能力有限，藥物濃度超過了消除能力少數藥物屬此類零級消除動力學(zero-orderkinetics)dC25二體內藥物的藥量－－時間關系反映體內藥量隨時間變化的過程這種變化以濃度（或對數濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，即為藥時曲線important二體內藥物的藥量－－時間關系26吸收分布過程高峰起效代謝排泄過程中毒濃度

典型一次口服給藥的藥時曲線圖

吸收分布過程高峰起效代謝排泄過程中毒濃度典型一次口服給藥的27藥動學基本參數半衰期（t1/2）清除率（CL）表觀分布容積（Vd）生物利用度（Ke）藥動學基本參數281.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）血藥濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間，反映藥物消除的速度

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零級消除動力學1.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/29藥物半衰期的意義以一級消除動力學消除的藥物t1/2恒定以零級消除動力學消除的藥物

t1/2不恒定

單次給藥后，經5個t1/2體內藥量基本消除完畢定時定量給藥，5個t1/2后體內藥物可達到穩態濃度水平

藥物半衰期的意義以一級消除動力學消除的藥物30一級動力學消除與累積量半衰期體內殘留被消除反復用藥個數藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.5

53.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22一級動力學消除與累積量半衰期體內殘留312.清除率（CL）單位時間內將多少容積血漿中的藥物清除干凈

肝腎消除能力的總和2.清除率（CL）323.表觀分布容積（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）藥物分布達到平衡或穩態時，體內藥物總量（A）按血藥濃度（C）推算，理論上應占有的體液容積

A(體內藥物總量)

C0(血藥濃度)Vd=3.表觀分布容積（Vd）

（apparentvolume33表觀分布容積（Vd）意義進行血藥濃度與藥量的換算可推測藥物在體內的分布情況,Vd值越大，藥物進入組織越多

如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中10-20L——細胞外液40L——全身體液100l——某一器官或組織表觀分布容積（Vd）意義進行血藥濃度與藥量的換算344生物利用度(F)藥物吸收進入全身血液循環的百分率

A

(體內藥物總量)F

=×100%

D（用藥劑量）4生物利用度(F)藥物吸收進入全身血液循環的百分率35血管外等量藥物后的AUC

絕對生物利用度

=×100%靜注等量藥物后的AUC

受試藥物AUC

相對生物利用度

=×100%標準藥物AUC藥物吸收入血的相對量：常用AUC衡量

藥物的吸收速度：可用Tpeak衡量血管外等量藥物后的AUC36某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較

某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較37多次給藥的穩態血藥濃度1)凡以恒定間隔t1/2給相同劑量的藥物，需經5t1/2個達Css靜脈滴注給藥血藥濃度上升最為平穩而且無波動靜脈注射給藥或其他途徑給藥在藥物吸收速度很快時，血藥濃度波動幅度較大多次給藥的穩態血藥濃度1)凡以恒定間隔t1/2給相同劑量38

連續恒速給藥時的時量曲線

約經5個半衰期血藥濃度達到穩態。給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。A.靜脈滴注，Dm/t1/2B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。連續恒速給藥時的時量曲線

約經5個半衰期血藥濃度達到穩態。39

藥物劑量的優化

負荷劑量(loadingdose)給藥法為了使血藥濃度迅速達到所需要的水平，首劑加倍

藥物劑量的優化

負荷劑量(loadingdose)給藥40

藥物代謝動力學Pharmacokinetics藥物代謝動力學Pharmacokinetics41藥物代謝動力學(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics簡稱藥動學

吸收

藥物的體內過程

分布代謝排泄

血藥濃度隨時間變化的規律

藥物代謝動力學(pharmacokinetics)Ph42一、藥物的跨膜轉運

轉運的類型（一）濾過（filtration）（二）簡單擴散（simplediffusion）（三）載體轉運（carrier-mediatedtransport）主動轉運（activetransport）易化擴散（facilitateddiffusion）一、藥物的跨膜轉運

轉運的類型（一）濾過（filtrati43不需要載體簡單擴散順濃度差轉運大多數藥物的轉運方式不消耗能量不需要載體簡單擴散順濃度差轉運不消耗能量44Handerson-Hasselbalch公式Handerson-Hasselbalch公式45需要載體飽和性競爭性易化擴散Facilitateddiffusion順濃度差轉運不消耗能量需要載體易化擴散順濃度差轉運不消耗能量46ActiveTransport逆濃度差轉運消耗能量需要載體飽和性競爭性ActiveTransport逆濃度差轉運消耗能量需要載體47影響跨膜轉運的因素可利用的膜面積大小膜兩側的藥物濃度差脂溶性大易通過分子量小易通過影響跨膜轉運的因素可利用的膜面積大小48二藥物的體內過程

ProcessofDrugintheBody藥物經過給藥部位進入直至排出機體的過程。藥物體內過程包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)ADME四個基本過程。代謝和排泄都是藥物在體內逐漸消失的過程，統稱為消除(elimination)。

二藥物的體內過程

ProcessofDrugin49吸收Absorption藥物自給藥部位進入血液循環的過程藥物顯效的快慢－－吸收速度藥物作用的強度－－吸收程度吸收Absorption藥物自給藥部位進入血液循50給藥途徑1．胃腸道給藥口服(peros,po)首關消除生物利用度(F)2．胃腸道外給藥1)吸入給藥

肺泡2)局部（經皮膚粘膜給藥）3)舌下4)

注射給藥靜脈注射(intravenous,iv)起效迅速肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(subcutaneous,sc)給藥途徑1．胃腸道給藥口服(peros,po)51首關消除第一關卡效應

(firstpasselimination)有些口服藥物通過腸壁和肝臟時可被酶代謝、失活，使進入體循環的藥量減少首關消除第一關卡效應

(firstpasselimin52二、分布(distribution)

血漿蛋白結合率

藥物與血漿蛋白結合的程度，即血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分數important二、分布(distribution)血漿蛋白結合率53藥物與血漿蛋白結合的特點結合后藥理活性暫時消失結合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中可逆性結合特異性低：血漿蛋白結合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結合而發生置換藥物與血漿蛋白結合的特點結合后藥理活性暫時消失54決定藥物在體內分布的因素1.血漿蛋白結合率

2.局部器官血流量3.體液PH值和藥物本身的理化性質4.藥物與組織的親和力5.特殊屏障cellpH7.0細胞間液pH7.4cell決定藥物在體內分布的因素1.血漿蛋白結合率cellpH55

三、

藥物代謝metabolism

生物轉化biotransformation

本質是藥物在體內發生的化學結構和藥理活性上的變化轉化的結果1.失活：藥理活性下降或消失，轉化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機體消除的方式之一

三、藥物代謝metabolism

562.活化前體激活無活性的前體物質轉化為有活性的物質如左旋多巴多巴胺保持母藥特征母體和轉化物均有活性轉化不是解毒藥物代謝步驟I相反應：氧化、還原、水解-使多數藥物滅活II相反應：結合-形成水溶性代謝物2.活化573藥物代謝的主要部位及酶系統1.專一性酶MAOAchE2.非專一性酶肝藥酶：存在于肝細胞內質網中，促使藥物生物轉化的主要酶系統，主要是細胞色素P450酶系統3藥物代謝的主要部位及酶系統1.專一性酶58肝藥酶的特點1.專一性差（大多數藥物的代謝)2.個體差異大某些藥物加強細胞色素P450酶系統酶誘導劑：苯巴比妥苯妥英鈉某些藥物抑制細胞色素P450酶系統酶抑制劑：西咪替丁異煙肼肝藥酶的特點1.專一性差（大多數藥物的代謝)59四、排泄(excretion)藥物及其代謝產物從排泄器官排出體外的過程是藥物作用徹底清除的過程，大多以被動轉運方式排泄排泄途徑1.腎臟——最主要的排泄器官其它排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺臟：揮發性藥物，如乙醇

四、排泄(excretion)藥物及其代謝產物從排泄器官60掌握排泄途徑可以合理用藥某些藥物以原形或活性代謝產物排泄，在泌尿系統濃度較高，可治療泌尿系統感染如鏈霉素腎功能低下時排泄變慢，易引起蓄積中毒，要改變給藥時間間隔或劑量2.膽汁排泄可治療膽道感染，如紅霉素、利福平肝腸循環(hepato-enteralcirculation)

掌握排泄途徑可以合理用藥某些藥物以原形或活性代謝產物排泄，在61藥物代謝動力學內容之二一、藥物消除動力學二、體內藥物的時量關系三、藥動學基本參數藥物代謝動力學內容之二一、藥物消除動力學62一藥物消除動力學

藥物消除過程中血藥濃度的衰減規律分為一級消除和零級消除兩種方式一藥物消除動力學

藥物消除過程中血藥濃度的衰減規律63一級動力學消除（first-orderkinetics)dCdt=-KC一級消除動力學的特點important

恒比消除

單位時間內消除的藥物百分比不變與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定大多數藥物屬此類消除一級動力學消除（first-orderkinetics)d64零級消除動力學(zero-orderkinetics)dCdt=-k零級消除動力學特點：恒速（恒量）消除單位時間內消除的藥量恒定不變，與血藥濃度無關，以最大消除量消除體內轉運的能力有限，藥物濃度超過了消除能力少數藥物屬此類零級消除動力學(zero-orderkinetics)dC65二體內藥物的藥量－－時間關系反映體內藥量隨時間變化的過程這種變化以濃度（或對數濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，即為藥時曲線important二體內藥物的藥量－－時間關系66吸收分布過程高峰起效代謝排泄過程中毒濃度

典型一次口服給藥的藥時曲線圖

吸收分布過程高峰起效代謝排泄過程中毒濃度典型一次口服給藥的67藥動學基本參數半衰期（t1/2）清除率（CL）表觀分布容積（Vd）生物利用度（Ke）藥動學基本參數681.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）血藥濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間，反映藥物消除的速度

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零級消除動力學1.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/69藥物半衰期的意義以一級消除動力學消除的藥物t1/2恒定以零級消除動力學消除的藥物

t1/2不恒定

單次給藥后，經5個t1/2體內藥量基本消除完畢定時定量給藥，5個t1/2后體內藥物可達到穩態濃度水平

藥物半衰期的意義以一級消除動力學消除的藥物70一級動力學消除與累積量半衰期體內殘留被消除反復用藥個數藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.5

53.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22一級動力學消除與累積量半衰期體內殘留712.清除率（CL）單位時間內將多少容積血漿中的藥物清除干凈

肝腎消除能力的總和2.清除率（CL）723.表觀分布容積（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）藥物分布達到平衡或穩態時，體內藥物總量（A）按血藥濃度（C）推算，理論上應占有的體液容積

A(體內藥物總量)

C0(血藥濃度)Vd=3.表觀分布容積（Vd）

（app