第4章

影響藥物效應的因素及合理用藥原則

Chapter4Influencefactorsofdrugeffectandprincipleforreasonablemedication中山大學中山醫學院顏光美林明棟第四章

影響藥物效應的因素及合理用藥原則

Chapter4Influencefactorsofdrugeffectandprincipleforreasonablemedication藥物與機體之間相互作用及其引起的任何變化都可以成為影響藥物效應的因素。因而，掌握包括藥物劑型、藥動學、藥效學等眾多因素對理解藥物效應的影響是非常重要的。從患者方面看,應認真考慮用藥個體化，進行合理用藥使患者得到最佳療效和最少不良反應。

Ingeneral,anunderstandingofthefactorsinfluencingdrugeffectsandrationalmedicationincludesthepharmacokineticandpharmacodynamicconsiderationsandtheindividualiza-tionofdrugtherapyforaparticularpatient.影響藥物作用的因素影響藥動學和藥效學的任何因素都可能影響藥物效應符合藥物作用量效曲線的有效血藥濃度的維持使藥物作用于機體的靶點并通過藥理作用機制發揮期望的效應。藥物效應的個體差異使個體對藥動學和藥效學的差異而產生效應的不同。藥物與機體之間相互作用及其引起的任何變化都可以影響藥物效應。運用藥理學知識，結合患者具體情況，認真考慮用藥個體化，合理用藥使患者得到最佳療效和最少不良反應。第一節藥物方面的因素藥物劑型

藥物可制成溶液劑、糖漿劑、片劑、膠囊、顆粒劑、注射液、氣霧劑、栓劑等各種不同給藥途徑的劑型。相同藥物劑型有多種藥物劑量規格，適用于不同治療目的。給藥途徑不同時劑量可相差很大。給藥途徑可影響藥物吸收、產生和維持效應的速度和時間。產生效應由快到慢通常是靜脈注射>吸人>肌內注射>皮下注射>口服>直腸>貼皮。常用的給藥途徑及其重要性常用的給藥途徑：門診口服；急救注射。藥物產生效應的速度通常是:靜脈注射>吸入>肌內注射>皮下注射>口服>直腸>貼皮。Theroutesbywhichatherapeuticagentmaybegivenandknowledgeabouttheadvantagesanddisadvantagesofthesedifferentroutesareofprimaryimportance.Thegeneralroutesofdrugadministrationincludeintravenous,subcutaneous,andintramuscularinjectionorinfusion,andoralingestion.藥典(pharmacopeia)與藥量處方用藥應按照藥典規定的劑量使用藥物劑量與效應有密切的關系（量效關系）。注意處方用藥不可超過每日或每單位時間最大用量(極量，maximumdose)。生物類藥劑所含的藥量常用生物活性IU為單位。此類藥物容易導致過敏反應。使用前需常規做皮膚過敏試驗。Theintensityofabiologicalresponseproducedbyadrugisrelatedtoconcentrationofthedrugatthesiteofaction,whichisdirectlyrelatedtoplasmadrugconcentration.臨床新的長效劑型緩釋劑(slowreleaseformulation)延遲釋放劑(extendedreleaseformulation)持續釋放劑(sustainedreleaseformulation)控釋劑(controlledreleaseformulation)使用這些長效劑型可方便患者和維持長期療效。

Theformulations(pharmaceuticalpreparations)ofadrug,liketherouteofadministration,alsoinfluencespharmacokineticprocesses.Besidestheconventionaldosageforms(“immediate-release”dosageforms),newlydevelopedonesincludecontrolled-release,extended-release,sustained-releaseorprolonged-actionpreparations(formulations).聯合用藥及藥物相互作用臨床常聯合應用兩種或兩種以上藥物，可同時達到多種治療目的以及殺滅病原體、根治疾病。疾病或防止耐藥性產生；另外是有意識地利用藥物間的協同作用(synergism)以增加療效或利用拮抗作用（antagonism）以減少不良反應。不合理的多藥聯用常導致藥物間不良的相互作用(interaction)而降低療效、加重不良反應甚至產生藥源性疾病。臨床合并用藥和藥物相互作用Inclinicalpractice,theuseofseveraldrugsoftenisessentialtoobtainadesiredtherapeuticobjective,totreatcoexistingdiseases,ortoovercomesomesideeffectsofasingledrug.Inthesecases,drug-druginteractionsmayoccurandaffecttheeffectivenessofpharmacotherapy.聯合用藥時應注意可能發生的

藥物相互作用1.配伍禁忌(incompatibility)藥物在體外配伍時直接發生物理、化學性的相互作用而產生毒性、降低藥效甚至影響藥物的使用稱為配伍禁忌。在靜脈滴注時尤應注意配伍禁忌。2.影響藥效學的相互作用當合并用藥時，藥物在不同的藥效學作用機制層面上產生相反或相同的生理功能調節作用，綜合表現為藥物效應的減弱(拮抗作用)或藥物效應的增強(協同作用)。(二二)影響響藥藥效效學學的的相相互互作作用用影響響藥藥效效學學的的相相互互作作用用為為合合并并用用藥藥時時，，藥藥物物在在不不同同的的藥藥效效學學作作用用機機制制層層面面上上產產生生相相反反或或相相同同的的生生理理功功能能調調節節作作用用，，綜綜合合表表現現為為藥藥物物效效應應的的減減弱弱(拮拮抗抗作作用用)或或藥藥物物效效應應的的增增強強(協協同同作作用用)。。Anyinteractionofadrugwiththebodyor/andadrugwithanotherdrugmayinfluencesdrugeffect.Theexcitingorinhibitingeffectproducedbyadrugisrelatedtoitsmechanismofaction.影響藥效效學的相相互作用用

主要要表現有有在生理水水平的作作用。在受體水水平的作作用。在神經遞遞質代謝謝環節上上的作用用。各章之中中的例子子很多！！(三)影影響藥動動學的相相互作用用吸收。血漿蛋白結結合。肝臟生物轉轉化。腎排泄。體液和排泄泄液的pH的改變可可使藥物的的脂溶性和和離子化成成分改變而而影響藥物物的被動跨跨膜轉運。。藥動學：主主要通過影影響血藥濃濃度效效應！第二節患患者方方面的因素素一、年齡1.兒童。。2.老年人人。二、性別三、遺傳異異常四、病理情情況五、心理因因素和安慰慰劑六、機體對對藥物反應應的變化自學！六、機機體對藥物物反應的變變化在連續用藥藥一段時間間后機體對對藥物的反反應可能發發生的改變變有：1.致敏反應(sensitization)藥藥物可可誘發任何何類型的變變態反應。。2.耐受性(tolerance)是是指指連續用藥藥后機體對對藥物的效效應逐漸減減弱或無效效。如藥物物在短時間間內反復應應用數次后后藥效可遞遞減直至無無效稱為快速耐受性性(tachyphylaxis)，如對麻黃堿。如耐受性性發生比較較緩慢，在在長期連續續用藥后機機體對藥物物的效應逐逐漸減弱，，但增加藥藥物劑量還還可能維持持一定的藥藥效稱為慢慢速或慢性耐受性性(brady-phylaxis)，，如對胰島素。3.藥物依依賴性和藥藥物濫用。。4.受體數量或或敏感性的的變化。耐藥性(drugresistance)病原體包括括病原微生生物和腫瘤瘤細胞在長長期用藥后后產生的耐耐受性稱為為耐藥性(drugresistance)。防止耐藥性性的產生和和傳播是臨臨床治療面面臨的重要要而又棘手手的問題（（詳見化學學治療各章章）。(三)藥物物依賴性和和藥物濫用用藥物濫用(drugabuse)是指無病情情根據的大大量長期的的應用藥物物,尤其是是自我應用用麻醉藥品品，這是造造成藥物依依賴性的主主要原因。。具有成癮性性的藥物稱稱為麻醉藥藥品(narcotics)如阿片類強強鎮痛藥和和毒品海洛洛因等。麻麻醉藥品的的濫用對用用藥者和社社會具有極極大的危害害性。屬于于麻醉藥品品的生產、、使用都受受到國家藥藥品法規的的嚴格控制制。成癮性性精神藥物物如亦被列列為國際管管制藥物。。習慣性(habituation)藥物物依依賴賴性性(drugdependence)成癮癮性性(addiction)欣快快感感(euphoria)(四四)受受體體數數量量或或敏敏感感性性的的變變化化機體體在在用用藥藥后后受受體體的的數數量量或或敏敏感感性性可可發發生生變變化化。。如如受受體體上上調調(up-regulation)；；受受體體下下調調(down-regulation)。。長期期用用藥藥之之后后應應采采用用逐逐漸漸減減量量停停藥藥的的方方法法避避免免停停藥藥反反應應的的發發生生。。第三三節節合合理理用用藥藥原原則則臨床床用用藥藥應應注注重重近近期期療療效效和和遠遠期期療療效效，，即即用用藥藥控控制制癥癥狀狀，，促促進進康康復復的的同同時時，，必必須須對對患患者者的的生生存存質質量量和和（（或或））延延長長壽壽命命有有益益。。總之之，，合合理理用用藥藥是是要要求求充充分分發發揮揮藥藥物物的的療療效效而而避避免免或或減減少少可可能能發發生生的的不不良良反反應應。。藥物物治治療療的的基基本本原原則則basicprincipleofdrugtherapyThebasicprincipleofdrugtherapyisindividualization.Physicianshavelongrecognizedandacknowledgedthatindividualpatientsmayshowwidevariabilityinresponsetothesameagentortherapeuticmethod,becauseofdifferencesintheirages(e.g.,elderlypatientsversuschildren),sex,geneticpolymorphism,diseaseconditions,anddifferentialsensitivityortolerancetodrugs.Anyorallofthesefactorsmayaffectpharmacodynamicandpharmacokineticprocessesbymechanismsdiscussedinchapter2andchapter3.合理理用用藥藥的的一一般般原原則則1.明明確確診診斷斷，，選選藥藥時時需需要要權權衡衡療療效效與與不不良良反反應應的的利利弊弊、、從從用用藥藥指指征征和和藥藥物物經經濟濟學學等等角角度度綜綜合合考考慮慮患患者者用用藥藥的的適適應應證證、、禁禁忌忌證證和和經經濟濟承承受受能能力力。。2.根根據藥藥理學學特點點選藥藥，盡盡量使使用““高效效、低低毒、、價廉廉和易易用””的藥藥物。。在需需要合合并用用藥時時，應應發揮揮有益益的藥藥物協協同作作用，，避免免采用用多種種藥物物進行行不合合理預預防給給藥的的療法法，防防止誘誘發耐耐藥性性、引引起有有害的的藥物物相互互作用用和浪浪費藥藥物。。3.了了解并并掌握握各種種影響響藥效效的因因素，，用藥藥應該該因人人、因因地、、因時時和病病情而而定。。尤其其要注注意個個體的的差異異性，，做到到用藥藥個體體化。。4.對對因對對癥治治療并并重,在采采用對對因治治療、、對癥癥治療療的同同時還還要注注重支支持療療法。。如在在嚴重重的細細菌感感染性性休克克的治治療時時，要要綜合合使用用抗菌菌、抗抗休克克和維維持營營養、、呼吸吸、循循環等等重要要生命命指征征的支支持療療法。。5.始始終對對患者者負責責，確確定診診斷和和開出出處方方僅是是治療療的開開始，，在治治療過過程中中，必必須嚴嚴密觀觀察藥藥物的的療效效和患患者的的反應應，及及時調調整劑劑量或或藥物物治療療方案案。Principleforreasonablemedicationistoreachagoalthatistousedrugsafetyandobtainexcellenteffectineverypatient.合理用用藥的的一般般原則則本章參參考及及推薦薦閱讀讀文獻獻：1.SmithDGG,AronsonJK.Clinicalpharmacologyanddrugtherapy.3rded.Oxford:Oxforduniversitypress.,2002.1~170復習思思考題題：1．從從pharmacokinetics的角角度論論述藥藥物的的相互互作用用。2．機機體對對drug的主主要反反應與與principlesformedication的的內在在聯系系是什什么？？第4章章學習習結束束END！下一章章主菜單單前一章章兒童兒童特特別是是早產產兒與與新生生兒機機體的的各系系統的的生理理功能能的發發育尚尚未完完全，，個體體差異異較大大，對對藥物物的反反應常常比較較敏感感，有有時與與成年年人有有巨大大差別別。用藥量量由成成年人人的劑劑量估估算，，應該該謹慎慎遵從從兒科科用藥藥原則則和強強化用用藥后后的療療效觀觀察。。處于身身心發發育階階段，，應慎慎重使使用對對影響響身體體和大大腦發發育的的藥物物如糖糖皮質質激素素和對對甲狀狀腺功功能影影響的的藥物物。注意兒兒科用用藥的的特點點和嚴嚴格遵遵守禁禁忌癥癥規定定！例如：：常見見影響響以及及禁忌忌使用用的藥藥物新生兒兒應用用氯霉霉素將將導致致灰嬰嬰綜合合征或或嗎啡啡將引引起呼呼吸抑抑制等等等，，應嚴嚴格遵遵守規規定。。許多藥藥物對對兒童童有不不良影影響，，對大大劑量量氨基基苷類類抗生生素引引起耳耳聽力力損害害用四環環素引引起牙牙齒嚴嚴重畸畸型和和變色色服用喹喹諾酮酮類抗抗生素素可影影響軟軟骨發發育。。老人老人存存在生生理功功能衰衰退的的自然然進程程，肝肝腎功功能常常減退退，引引起藥藥動學學方面面的改改變。。血漿蛋白白量較低低，故藥藥物血漿漿蛋白結結合率偏偏低，藥藥物的表表觀分布布容積和和游離藥藥物數量量改變藥物清除除率下降降，各種種藥物血血漿半衰衰期會有有程度不不同的延延長。在藥效學學方面，，老人對對對應用用的許多多藥物敏敏感性增增加甚至至出現嚴嚴重反應應。對老人用用藥應慎慎重，用用藥劑量量應適當當減少和和注意不不良反應應的發生生。二、性別別性別差異異可導致致某些藥藥物代謝謝差異和和婦產科科方面的的問題。。婦女月經經期不宜宜服用抗抗凝血藥藥以免月月經出血血過多。。對孕婦用用藥應警警惕有致致畸的可可能。在在妊娠晚晚期及授授乳期間間還應考考慮藥物物通過胎胎盤及乳乳汁對胎胎兒及嬰嬰兒發育育的影響響。產前應禁禁用抗凝凝血藥物物如阿司司匹林、、抑制新新生兒呼呼吸的鎮鎮痛藥嗎嗎啡及影影響子宮宮收縮的的藥物。。三、遺傳傳異常遺傳異常?；蚺c與某些藥藥物效應應差異有有關。如如導致特特異體質質(idiosyncrasy)藥藥物反應應。遺傳藥理理學(geneticpharmacology)作作為研究究機體遺遺傳因素素對藥物物反應的的影響的的藥理學學分支學學科已形形成。遺遺傳因素素對藥動動學的影影響使藥藥物快速速滅活的的強代謝謝型(extensivemetabolizer)及使藥藥物慢速速滅活的的弱代謝謝型(poormetabolizer)；因因代謝快快慢影響響藥物血血漿濃度度的高低低及效應應強弱久久暫。遺遺傳因素素對藥效效學的影影響是機機體對藥藥物的反反應異常常，G6PD)缺乏者者服用磺磺胺藥等等藥物后后易發生生溶血反反應。四、病理理情況疾病的嚴嚴重程度度或同時時合并存存在的其其他疾病病都會通通過藥效效學和藥藥動學等等因素影影響藥物物的療效效。在神經系系統抑制制的病理理狀態下下能耐受受較大劑劑量中樞樞興奮藥藥；而在在神經系系統興奮奮時需要要應用較較大劑量量中樞抑抑制藥才才能產生生效應。。在抗菌治治療時，，白細胞胞缺乏、、未引流流的膿瘍瘍、糖尿尿病等都都會影響響療效。。在肝、腎腎功能低低下時導導致藥物物半衰期期延長和和血藥濃濃度增加加，導致致效應增增強和毒毒性作用用發生