開瑞坦產品知識培訓醫學事務部內容概況

基礎知識和作用機制藥理學基礎

臨床應用和療效

安全性2概況

基礎知識和作用機制藥理學基礎

臨床應用和療效

安全性內容3劑型 片劑 糖漿規格: 6片/盒 60毫升/瓶零售價: 27.6元 42元生產地： 中國 比利時5用量6 片劑

糖漿

(10mg/片)

(1mg:1ml)成人和12 每次一片(10mg) 每次二勺(10ml)

歲以上兒童 2-12歲: >30kg 每次一片(10mg) 每次二勺(10ml)

=<30kg 每次半片(5mg) 每次一勺(5ml)

每天一次6概況

基礎知識和作用機制藥理學基礎

臨床應用和療效

安全性內容7變態反應-定義變態反應又稱過敏反應(hypersentitivity)過敏的一般解釋：機體對某些藥物或外界刺激的感受性不正常地增高的現象，如藥物過敏/花粉過敏過于敏感(現代漢語詞典，第5版)變態反應的醫學解釋：由變應原引起的機體異常免疫反應，結果導致組織炎癥或器官功能障礙8變態反應-I型反應和組胺I型 速發型變態反應

過敏性鼻炎、支氣管哮喘蕁麻疹 食物過敏 過敏性休克組胺：主要來源：肥大細胞和嗜堿性粒細胞/大腦組胺能神經元/胃腸道功能：免疫防御覺醒、記憶和認知腺體分泌張羅等.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2005;12:61-4.10特非那定芬苯扎胺

抗膽堿作用

鎮靜作用

抗組胺作用氯苯那敏阿司咪唑阿伐斯汀西替利嗪氯雷他定199619371942197919882003地氯雷他定

依巴斯汀非索非那定2001抗炎作用左西替利嗪第一個抗組胺藥酮替芬

苯海拉明

氮卓斯汀H1抗組胺藥物12H1受體拮抗劑-第一代自從上個世紀四十年代問世以來得到廣泛應用被認為是”安全的”作用不持久，需要一天內多次服用受體選擇性差，產生以下作用抗蕈毒堿樣抗a-腎上腺素能抗5羥色胺容易通過血腦屏障，產生嗜睡、乏力，損害認知、記憶、精神運動功能某些藥物在加大劑量情況下，如異丙嗪、溴苯那敏、苯海拉明可能與QT間期延長、心律失常有關ChurchMK,etal.Riskoffirst-generationH1-antihistamines:aGA2LENpositionpaper.Allergy2010;DOI:10.1111/j.1398-9995.2009.02325.x.14SimonsFE,SimonsKJ.JAllergyClinImmunol.2011;128(6):1139-1150.第一代(舊)H1抗組胺藥的潛在毒副作用清醒、認知、學習、記憶、精神運動能力中樞損害，伴或不伴鎮靜作用口干尿潴留竇性心動過速食欲體重頭暈體位性低血壓QT間期室性心律失常CNSH1受體M受體5-羥色胺受體α-腎上腺素受體心臟離子通道(IKr,INa,其他)H1受體拮抗劑-第一代15優點：循證醫學證據強：有大量隨機、對照、多中心臨床研究療效優越：高效抗組胺和抗炎癥作用起效快：1小時左右快速起效維持時間24小時左右不易通過血腦屏障產生CNS不良反應受體選擇性高，不易產生抗蕈毒堿、抗五羥色胺、抗a-腎上腺素能樣作用

缺點:特非那丁和阿司咪唑因心臟不良反應于1997年被美、歐、日本等國家撤市部分藥物可出現輕度的困倦、嗜睡H1受體拮抗劑-第二代16釋放過敏介質☆

組胺☆脂類介質

(前列腺素D2，白三烯，PAF)☆細胞因子

(TNF-α，IL-1,4,5,6,GSF)☆

趨化因子

(NCF,ECF-A)活化的肥大細胞脫顆粒速發相反應(數分鐘之內)☆毛細血管擴張通透性↑，水腫☆腺體分泌↑☆平滑肌收縮遲發相反應(2-8小時)☆鼻部癥狀鼻癢、鼻涕、鼻塞、噴嚏☆眼部癥狀流淚、眼癢、燒灼感☆皮膚癥狀皮疹、腫脹、瘙癢開瑞坦作用機制☆炎性細胞浸潤17釋放過敏介質☆

組胺☆脂類介質

(前列腺素D2，白三烯，PAF)☆細胞因子

(TNF-α，IL-1,4,5,6,GSF)☆

趨化因子

(NCF,ECF-A)活化的肥大細胞脫顆粒速發相反應(數分鐘之內)遲發相反應(2-8小時)☆毛細血管擴張通透性↑，水腫☆腺體分泌↑☆平滑肌收縮☆炎性細胞浸潤H1受體組胺拮抗劑☆鼻部癥狀鼻癢、鼻涕、鼻塞、噴嚏☆眼部癥狀流淚、眼癢、燒灼感☆皮膚癥狀皮疹、腫脹、瘙癢開瑞坦作用機制18概況

基礎知識和作用機制

藥理學基礎

臨床應用和療效

安全性內容20分子結構氮他定的衍生物親脂性弱、大分子結構

不易通過血腦屏障21分布不易通過血腦屏障給藥后48小時，乳汁中檢測到的氯雷他定原形及其活性代謝產物為0.029%藥代動力學開瑞坦處方藥說明書.ProductMonograph-Clarityne.王俠生主編.皮膚科用藥及其藥理.復旦大學出版社,2006.23代謝代謝部位在肝臟，由P450酶系中的CYP3A4和CYP2D6酶代謝代謝物為去乙氧羰基氯雷他定（DCL），具有抗組胺活性藥代動力學開瑞坦處方藥說明書.ProductMonograph-Clarityne.王俠生主編.皮膚科用藥及其藥理.復旦大學出版社,2006.24特殊人群的使用對氯雷他定成分過敏者：禁用肝功能受損者：本品的清除率減少，應降低劑量懷孕婦女：無人類中的安全性數據，使用前咨詢醫生哺乳期婦女：安全性數據尚未建立，使用前咨詢醫生老年人：藥代動力學在老年人和年輕人之間存在的微小差異不具臨床顯著性意義2歲以下兒童：安全性數據尚未建立，遵醫囑與酒精同時服用：根據精神運動試驗表明無藥力相加作用同時使用酮康唑、紅霉素、西咪替丁使氯雷他定血藥濃度升高，但沒有臨床表現的明顯改變(包括EKG)開瑞坦處方藥說明書.ProductMonograph-Clarityne.王俠生主編.皮膚科用藥及其藥理.復旦大學出版社,2006.26藥效學藥效學特性臨床利益受體結合特性對外周H1受體有高度的特異性，而對中樞H1受體的親和力低不因合并使用酒精、安定藥物等而增加它們的中樞鎮靜作用無明顯的中樞鎮靜作用，不影響患者的工作和學習對乙酰膽堿受體無作用無口干、尿潴留、血壓下降等作用青光眼和前列腺肥大的患者不受限對--腎上腺素能受體無作用無外周血管擴張作用，不會引起低血壓抗組胺活性口服后1小時左右達血藥濃度峰值起效快、病人迅速緩解癥狀病人服用依從性增加作用可維持18—24小時一天服用一次，方便病人服用12周，未見快速耐受現象長期服用，療效不會降低2730分鐘快速起效30分鐘78％的病人癥狀開始消退，45分鐘100％病人癥狀開始消退。204060801001020304050癥狀開始消退的病人（％）分鐘開瑞坦10mg/日n＝3241例中-重度季節性過敏性鼻炎患者，31例給予氯雷他定10mgod，10例給予氯雷他定20mgod治療5天。RomanLS.Onsetofactionofloratadineinseasonalallergicrhinitis.Today'sTherapeuticTrends.1988;6(2):19-27.28無快速耐受aaaaaaaaaa********20位AR穩定期患者隨機接受氯雷他定(10mg,QD)或安慰劑。分別在治療前、治療后7、28、56、84天進行皮膚點刺試驗了解藥物對過敏原提取液和組胺誘導的皮膚風團和紅斑的抑制作用。*P<0.01*P<0.01氯雷他定組對組胺誘導的風團和紅斑的抑制作用：在第7天隨訪時顯示統計學差異，在第28天隨訪時作用最明顯。此抑制作用持續至第84天J.Bousquet,etal.JALLERGYCLINIMMUNOL.1990;86:248-53.30開瑞坦概況

基礎知識和作用機制藥理學基礎

臨床應用和療效

安全性內容31臨床應用和療效過敏性鼻炎慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病其他32

流涕鼻塞噴嚏鼻耳腭喉部癢感

眼癢流淚紅腫

癥狀評分較基線的改變--第二天HaroldB,etal.AllergyAsthmaProc.2008;29:1-00.季節性過敏性鼻炎針對美國25個醫療中心開展的隨機、安慰劑對照、雙盲研究的回顧性分析，評估第二代抗組胺藥對早期季節性過敏性鼻炎（SAR）癥狀緩解情況，共計835例病史不小于2年的SAR患者，隨機接受氯雷他定每天10mg，非索非那定60mg，每天兩次或安慰劑進行治療，為期7天。每天用藥前記錄5種SAR癥狀的嚴重程度（0-3級）。氯雷他定治療季節性過敏性鼻炎，患者第二日癥狀評分較基線顯著改善，且優于非索非那定33L.Frolund,etal.Allergy.1990;45:254-61.鼻部癥狀評分眼部癥狀評分和安慰劑相比，氯雷他定和氯馬斯汀在整個治療期間明顯改善PAR患者的鼻部、眼部癥狀(*P<0.05)和氯馬斯汀相比，氯雷他定更快緩解癥狀(#P<0.05)******#常年性過敏性鼻炎一項多中心，隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入130名常年性過敏性鼻炎（PAR）患者，隨機分為3組，分別接受氯雷他定、氯馬斯汀和安慰劑治療21天34Yao-HsuYang,etal.AsianPacificJournalofAllergyandImmunology.2001;19:171-5.一項為期3周的雙盲、安慰劑對照、平行、隨機研究，評估了氯雷他定糖漿治療3-12歲過敏性鼻炎兒童的療效和安全性。46名過敏性鼻炎患兒隨機分成兩組，分別接受氯雷他定糖漿(n=22)每天5mg或10mg，或安慰劑(n=24)。于第7天、21天評估患兒5種過敏癥狀的總體癥狀評分。氯雷他定糖漿有效緩解小兒季節性過敏性鼻炎癥狀兒童季節過敏性鼻炎35GuerraL,etal.JEurAcadDermatolVenereol,3(1994)148-152一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較氯雷他定和西替利嗪治療慢性蕁麻疹的療效，研究納入116名慢性蕁麻疹患者，分別接受氯雷他定10mg/天、西替利嗪10mg/天和安慰劑，治療28天，于第3天、7天和14天評估患者瘙癢、紅斑等癥狀。氯雷他定治療慢性蕁麻疹，起效迅速、作用持久，優于西替利嗪慢性蕁麻疹36地氯雷他定和氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效相當多中心、雙盲、雙模擬陽性對照臨床實驗：入選18-65歲慢性蕁麻疹患者，隨機分為地氯(n=108)5mg和氯雷他定(n=109)10mg，均每天一次服用28天。觀察者治療前和治療后7、14、28天的癥狀積分、療效指數和不良反應郝飛等.地洛他定和氯雷他定治療慢性特發性蕁麻疹多中心雙盲對照臨床試驗.中國皮膚性病學雜志.2003;17:233-慢性蕁麻疹P=0.53P=0.64P=0.2537枸地氯雷他定和氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效相當一項隨機、對照研究：入選16-65歲慢性蕁麻疹患者，隨機分為枸地氯(n=61)8.8mg和氯雷他定(n=61)10mg，均每天一次服用28天。觀察者治療前和治療后7、14、28天的臨床表現，記錄受試者的風團、瘙癢，評估患者病情的嚴重性和對治療的應答情況P>0.05,無統計學差異王宗明,楊雄波.枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效和安全性的臨床研究.重慶醫學.2013;42:1401-3癥狀評分慢性蕁麻疹38變應性鼻炎伴變應性哮喘多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照67位輕、中度變應性哮喘伴變應性鼻炎患者隨機分為兩組治療組（n=34）：氯雷他定聯用吸入糖皮質激素對照組（n=33）：安慰劑聯用吸入糖皮質激素兩組均按需吸入?2受體激動劑，療程3-6個月（平均5個月）觀察變應性鼻炎發作天數、哮喘癥狀評分等指標何為群等.中華結核和呼吸雜志.2003;26:157-60.39鼻炎發作天數（天/周）4.01.94.03.5P<0.001P<0.001在低劑量吸入糖皮質激素的基礎上聯用氯雷他定減少變應性鼻炎發作天數變應性鼻炎伴變應性哮喘何為群等.中華結核和呼吸雜志.2003;26:157-60.40在低劑量吸入糖皮質激素的基礎上聯用氯雷他定減少?2受體激動劑用量變應性鼻炎伴變應性哮喘P<0.001按需使用?2受體激動劑（噴/周）何為群等.中華結核和呼吸雜志.2003;26:157-60.41哮喘癥狀評分（分/周）P<0.003.1在低劑量吸入糖皮質激素的基礎上聯用氯雷他定降低哮喘癥狀評分可能機制：拮抗組胺、抗炎作用、控制變應性鼻炎變應性鼻炎伴變應性哮喘何為群等.中華結核和呼吸雜志.2003;26:157-60.42內容開瑞坦概況

基礎知識和作用機制藥理學基礎

臨床應用和療效

安全性43安全性

無明顯中樞鎮靜作用

無明顯藥物配伍禁忌

無明顯心臟毒性作用44組胺和中樞神經系統的H1受體作用，調節睡眠/覺醒、認知、記憶等功能H1受體拮抗劑對中樞神經系統的副作用：嗜睡作用、影響神經運動和認知功能認知功能注意力、學習和記憶能力嗜睡作用生理性睡眠或昏睡神經運動功能大腦與運動效應器的整和能力

安全性--中樞神經系統作用F.EstelleR.Simons.AdvancesinH1-Antihistamines.NEnglJMed2004;351:2203-17.45下列情況不宜使用具鎮靜作用的抗組胺藥需高度集中注意力工作的人（駕駛員、飛行員、精密儀器操作者等)老年患者，兒童患者 已經使用中樞神經鎮靜藥需夜間工作的人對鎮靜藥物，特別敏感的人AntihistamineUpdateConsensusConference,Apr.1996sponsoredbytheUniversityofMassachusettsMedicalSchool

安全性--中樞神經系統作用46判斷某個抗H1組胺藥是否具有中樞鎮靜作用（non-sedating)需要提供三個方面的依據腦部組胺H1受體結合率：正電子發射斷層掃描（PET）檢測主觀報告：是否嗜睡

客觀報告：認知和精神運動功能測試S.T.Holgate,etal.ClinExpAllergy2003;33:1305–1324.

安全性--中樞神經系統作用47腦部H1受體結合率%KuboN,etal.Hum.PsychopharmacolClinExp2011;26:133–139AR患者分別服用10mg氯雷他定和2mg氯苯那敏，前者腦部H1受體結合率僅為11.7%氯雷他定vs氯苯那敏氯雷他定vs安慰劑

安全性--中樞神經系統作用48表1≥12歲以上AR患者中的嗜睡副反應發生情況表2≥12歲以上慢性蕁麻疹患者中的嗜睡副反應發生情況開瑞坦的嗜睡發生率和安慰劑相似Dataonfiles.

安全性--中樞神經系統作用49人數事件數發生率*氯雷他定9308152.6阿伐斯汀7863357.9非索非那定16638213.1西替利嗪9554538.5*一個月中1000個病人中的發生率服藥后第一個月中鎮靜作用的發生率Mannetal.BMJ.2000;320:1184-7.英國藥物安全研究中心調查

安全性--中樞神經系統作用50服藥后第一個月中發生鎮靜作用的比值比(OddsRatio)13.5*0.62.8**P<0.001服用氯雷他定發生鎮靜作用的風險顯著小于西替利嗪和阿伐斯汀Mannetal.BMJ.2000;320:1184-7.

安全性--中樞神經系統作用51側移偏差速度偏差西替利嗪影響駕駛測試中的側移偏差和速度偏差(P<0.02)氯雷他定沒有影響駕駛測試J.G.Ramaekers,etal.EurJClinPharmacol.1992;42:363-9.

安全性--中樞神經系統作用52智能測試中：西替利嗪：顯著影響分散的注意力和選擇反應時間(P<0.01)

氯雷他定:未見這種作用(P>0.05)J.G.Ramaekers,etal.EurJClinPharmacol.1992;42:363-9.

安全性--中樞神經系統作用53服用氯雷他定后，SAR患者的學習認識能力和健康組無明顯差異CLEARstudy.針對101例健康者和200例季節性過敏性鼻炎患者為期5天的多中心、雙盲、平行、安慰劑對照研究。*和健康組相比，差異有統計學意義計算能力和記憶反應速度和記憶P=0.22*P=0.04P=0.23*P=0.04

安全性--中樞神經系統作用54/about/office_org/headquarters_offices/avs/offices/aam/ame/guide/app_process/exam_tech/item35/amd/allergies/美國航空署(FAA)對飛行員使用抗組胺藥的規定氯雷他定、地氯雷他定和非索非那定在經過試用期后，癥狀控制的同時無不良反應可被在飛行過程中使用55雙通道代謝氯雷他定P450CYP3A4P450CYP2D6

安全性--藥物相互作用當同時使用能抑制CYP3A4的藥物（如酮康唑、西咪替丁、紅霉素）時，可通過CYP2D6代謝JBartra,etal.JInvestigAllergolClinImmunol2006;16:29-36.MelvinD,etal.CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS.1995;58:269-278.56過量服用 阻滯心臟鉀離子通道肝功能不良 血藥濃度升高 心室復極延緩

藥物相互作用QT時間延長

致死性室性心律失常尖端扭轉性室速 （TDP）