多發性骨髓瘤一線治療的最佳抉擇內容目錄MM一線治療的目的和目標年輕MM患者的最佳治療年老MM患者的最佳治療其他相關研究課題MM一線治療的目的和目標長生存的影響因素和患者&疾病相關的因素：年齡、分期、高危因素、腫瘤生物學特性、身體狀態和對治療的耐受性和治療相關的因素：誘導治療的緩解質量（CR）：治療方法的選擇和調整、劑量、療程鞏固和維持治療的持續時間安全性管理一線治療的目標在患者耐受的情況下，盡早獲得CRCR有利于長生存，并有更多希望接受以后的新藥治療，不斷延續生命早期獲得CR可最大程度上降低腫瘤負荷，保持較好的重要臟器功能，有利于以后的治療CR患者生活質量較高，疾病治療態度更積極提高療效持續時間，延緩復發保證必要的療程進行必要的鞏固和維持治療緩解癥狀，提高生活質量年輕MM患者的最佳治療年輕MM患者的一線治療自體移植的長期生存優于單純化療序貫移植可進一步提高療效；聯合移植（一次自體移植＋減低預處理劑量的異基因移植）的療效與序貫移植相似新藥的應用顯著提高了移植的短期和長期療效“移植＋新藥”是年輕MM患者的最佳選擇TotalTherapy2：方案設計668NewlydiagnosedRandomizaionThalidomidearmNoThalidomidearmTransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL200×2Firstyear:IFN+Dex;Secondyear:IFNConsolidateDPACE(Q3m×4)BrJHaematol.2008;140(6):625-34TotalTherapy3：方案設計THAL+DEXMonthlyV-DT0123456789101112第3-4年第2年月V-DTPACETHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL200#1MEL200#2PBSC第1年THAL+DEXN=303劑量和方案：V萬珂1.0mg/m2

第1,4,8,11天DDEX40mg第1–4天TTHAL200mg每天4天連續靜脈輸入:P順鉑10mg/m2A阿霉素10mg/m2

C環磷酰胺400mg/m2E依托泊苷40mg/m2從TT1到TT3：新藥＋序貫移植，

MM可能不再是不可治愈的疾病！0%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateofstartoftreatmentTT2TT1>50%10-yrEFSw/TT30%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateoffirstCRTT2TT1>60%10-yrCCRw/TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogieetal.ASCO2008,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal年老MM患者的最佳治療新藥聯合化療提高了年老患者的生存預后傳統化療（MP/M2）的療效：CR<10%，中位生存3年左右新藥聯合化療的CR率在10～30％左右，長期生存與單次自體移植患者結果相當新藥聯合化療的方案包括：MPT/MPV/MPRVRD/VDD/V-Cy-Dex…17III期VISTA臨床研究的更新結果

——來自2008EHA會議JesúsF.SanMiguel,1RudolfSchlag,2NurietK.Khuageva,3MeletiosA.Dimopoulos,4OferShpilberg,5MartinKropff,6IvanSpicka,7MariaT.Petrucci,8AntonioPalumbo,9OlgaS.Samoilova,10AnnaDmoszynska,11KudratM.Abdulkadyrov,12RikSchots,13BinJiang,14Maria-VictoriaMateos,1KennethC.Anderson,15DixieL.Esseltine,16KevinLiu,17AndrewCakana,18HelgivandeVelde,18PaulG.Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca,CIC,IBMCC(USAL-CSIC),Spain;2PraxisklinikDr.Schlag,Würzburg,Germany;3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital,RussianFederation;4UniversityofAthensSchoolofMedicine,Greece;5RabinMedicalCenter,Petah-Tiqva,Israel;6UniversityofMünster,Germany;7UniversityHospital,Prague,CzechRepublic;8UniversityLaSapienza,Rome,Italy;9UniversitadiTorino,Italy;10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital,RussianFederation;11MedicalUniversityofLublin,Poland;12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology&Transfusiology,RussianFederation;13MyelomaStudyGroupBelgianHematologicalSociety,Belgium;14People’sHospital,PekingUniversity,China;15Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;16MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium18試驗背景對于不適合HDT-ASCT的MM患者，MP曾經是標準方案。MP的CR率:<4%1–4MP的中位OS:29–37months1–3萬珂:單藥化療對于復發/難治性MM有顯著療效5，6體外研究發現萬珂聯用細胞毒性藥物如馬法蘭可有協同作用7。我們進行的I/II期PETHEMA/GEM研究顯示：萬珂聯合MP（VMP）可以使機體產生迅速而持久的緩解8,989%≥PR，其中32%CR中位TTP為27.2月8OS為85%(vs歷史研究中MP為38%)

（38月時）9,10患者可以很好的耐受VMP;患者接受該方案的中位時間為9個月81.Palumboetal.Lancet2006;367:825-3. 6.Richardsonetal.NEnglJMed.2005;352:2487.2.Faconetal.Lancet2007;370:1209-1218. 7.Maetal.ClinCancerRes.2003;9:1136.3.MyelomaTrialists’CollaborativeGroupJCO1998;16:3832-42. 8.Mateosetal.Blood2006;108:2165-72.4.Waageetal.Blood2007;110:Abstract78. 9.Mateosetal.Haematologica2008;93:560-5.5.Richardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609. 10.Hernandezetal.BrJHaematol2004;127:159-64. 20嚴格的療效與安全性評估獨立的數據監察委員會(IDMC)意向治療分析(所有隨機化的受試者)采用EBMT標準1，根據中心實驗室定量測定的M蛋白水平每3周評價一次療效和病程進展采用NCI一般毒性標準（NCICommonToxicityCriteria）評估安全性IDMC每月對安全性數據進行監查1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.21嚴格的療效與安全性評估測量出現事件的時間至疾病進展時間(TTP):

從隨機分組到首次出現PD/復發證據的時間無疾病進展生存期(PFS):

從隨機分組到首次出現PD/復發證據或死亡的時間PD包括從CR出現復發，定義為免疫固定電泳從陰性變為陽性至下次治療間隔時間(TNT):

從隨機分組到下次方案第一劑用藥時間，包括治療間隔期（TFI）

TFI:從研究藥物末次給藥到下次方案第一劑給藥時間23患者人口學特征和疾病情況24治療反應

VMP組的高CR率1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.26起效時間&療效持續時間

VMP可使患者產生迅速而持久的反應*治療有效的患者的中位時間；ｐ值計算基于研究的整體人群27至疾病進展時間TTP

VMP組疾病進展風險降低了~52%VMP:24.0月(83事件)MP:16.6月(146事件)HR=0.483,p<0.000001VMPMP有風險患者數目MP:338 2962412061528653225VMP:344 29527224518511165311728VMP顯示出亞組間TTP的獲益對VMP有利對MP有利30VMP顯示出不同亞組間OS獲益對VMP有利對MP有利31TFI和TNT的關系治療時間段無治療間隔期（TFI）至下次治療時間（TNT）下次治療VMP組未達到TNT

vsMP組20.8月(p=0.000009)VMP組患者接受二線治療的風險要低48%對于VMP組vsMP組患者,

36%vs52%在第2年開始了二線治療VMP組未達到

TFIvsMP組9.4月

(p=0.0001)VMPMPVMP:未達到(73事件)MP:20.8月(127事件)HR=0.522,p=0.000009有風險患者數目MP:3383092612291781197738154VMP:344311285266209142895026232VMP–對于有不良預后指標的患者仍然有效TTPOS年齡≥75歲vs<75歲肌酐清除率<60vs≥60mL/min高危(t(4;14),t(14;16),del17p)vs標準細胞遺傳學風險（FISH檢測）33不良事件

嚴重不良事件發生率:VMP組46%

vsMP組36%VMP組總的外周神經病變發生率為

44%,包括１級14%,2級

17%截至數據分析時，74%的周圍神經病(PN)事件都緩解至基線水平(56%)或至少降低１級嚴重程度(18%)（中位時間２個月）帶狀皰疹在VMP組更常見

(13%vs4%);而對于接受了預防性抗病毒治療的患者，VMP組僅為3%VMP和MP組的DVT發生率都很低，且相近(1%vs2%)34治療耐受性第1–4周期:初期每周兩次萬珂治療期間，VMP組的毒性反應稍高；第5–9周期:每周使用萬珂維持治療期間，患者反應改善，CR率升高;VMP和MP組的毒性反應相近對于仍然接受治療的患者，CR持續時間延長