謝沐風上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@對仿制藥研發“兩座大山"的深入解析——有關物質部分謝沐風上海市食品藥品檢驗所對仿制藥研發“兩座大山質量標準中制訂有關物質檢查項的原則★

闡述原料藥質量標準中必須擬定有關物質的原理

★

闡述制劑質量標準中可不擬定有關物質的情形

當原料藥→0天制劑→至效期，有關物質皆未變化，則可不擬定。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。質量標準中制訂有關物質檢查項的原則★闡述原料藥質量標準中必六類仿制藥的研發——

“解讀”既有質量標準……(1)查詢所有制劑與原料藥的質量標準。（著重看制劑質量標準，原料藥質量標準僅是參考）

(2)進口質量標準雜質現今皆為代號；不要想獲得雜質對照品、且無需獲得。

(3)根據剖析結果購買雜質對照品。絕非將國外藥典中的所有雜質對照品皆購買來，此乃“勞民傷財”之舉!!!

(4)也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!六類仿制藥的研發——

“解對原研制劑有關物質的“剖析”★

立項后即刻派人購買原研品，至少購買來不同時間段的3個批號。（勿需獲得“原研原料藥”）

★

綜合分析既有質量標準，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當減少有機相比例。

(3)主成分出峰時間至少12min以后（流速1.0ml/min時）(4)梯度洗脫可適當延長時間或增大比例。

最終酌情確定色譜條件

（該條件應可分離測定出自身原料藥仿制時的中間體）對原研制劑有關物質的“剖析”★立項后即刻派人購買原研品，至“解讀”原研制劑(1)分別測定原研制劑有關物質情況（核心：積分限度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數點保留2位即可，切不可過多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑的最新批號，分別進行長期試驗和加速試驗6個月。（3個月時便可初見端倪）

(3)測定技巧：最終一并進行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)獲得原研制劑“雜質譜”。

(5)順便采用DAD檢測器測定一下主成分純度。“解讀”原研制劑(1)分別測定原研制劑有關物質情原研制劑“雜質譜”測定結果ABCD★雜質A不斷增加：0.15%→0.50%（限度0.7%）

★雜質B不斷增加：0.20%→0.68%（限度1.0%）

★雜質C不增加：始終保持在0.23%→0.25%

★雜質D不增加：始終保持在0.06%→0.07%原研制劑“雜質譜”測定結果ABCD★雜質A不斷增加：0.1對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不增加的未知雜質

(1)該雜質含量在0.1%以上，如雜質C

仿制品中該雜質可以存在，含量不超出原研制劑即可，且6個月考核結果該雜質量無變化/不增加。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。

引申至原料藥質量控制：穩定性考核無增加、含量無變化。對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不增加的未知雜質

(2)該雜質量在0.05%~0.10%間，如雜質D

仿制品可超出原研品（如雜質D含量為0.07%~0.08%），但只要小于0.10%即可。且6個月考核結果，該雜質量無變化/不增加。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。

對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不存在的雜質

仿制品存在的特有雜質（如雜質F），必須在0.10%~0.20%以下，且應在14號穩定性考核中不增加。

強烈不建議：因雜質量大于上述限度，去進行雜質的藥理毒理研究，推算出其限度，證明自身產品雜質量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！

解決辦法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等手段。對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不存在的雜質對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不斷增加的雜質（如雜質A和B）

(1)質量標準中肯定規定了其限度（因是已知雜質）。

(2)通過液質聯用探明結構式，購買來對照品/或自我合成（此時需驗證結構式），驗證校正因子。

(3)只要仿制制劑沒有超出質量標準中所規定的限度值，即便超出原研制劑量亦可。

（通過有效期“調節”、引申至效期設定原則與意義）對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不斷增加的雜質質量標準擬定法★

雖雜質對照品法最為準確，但對照品的獲得與驗證令人發憷?。ㄗ孕凶们槎▕Z……）

樂于采用“相對保留時間-校正因子結合法”。

(1)雜質對照品僅用于研究時驗證校正因子（如何驗證）和系統適用性試驗用（講述如何配制該溶液）。

(2)為確保相對保留時間的準確性，質量標準中必須指明色譜柱型號與具體參數。（絕不要認為這樣不好、恰相反?。?/p>

(3)質量標準中應盡可能擬定系統適用性試驗。既可用雜質對照品、又可用強破壞試驗法。

(4)質量標準中應既有已知雜質的針對性測定，也有未知雜質的籠統性測定。質量標準擬定法★雖雜質對照品法最為準確，但對照品的獲得與驗質量標準中采用強破壞試驗法驗證系統適用性的典型圖譜質量標準中采用強破壞試驗法驗證系統適用性的典型圖譜舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質量標準：梯度洗脫、3個波長、13個代號雜質（且分別有校正因子、相對保留時間等）。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個波長。

第二步：測定原研品，設定最小峰面積為0.05%。結果僅檢出1個不斷增加雜質（加速試驗和長期試驗結果也證實）和2個大于0.10%雜質，其他雜質均未檢出。

第三步：液質聯用測定出增加雜質結構式，推算出降解途徑；合成并獲得該雜質對照品，質量標準中既可擬定采用雜質對照品測定該目標雜質、也可擬定采用“相對保留時間-校正因子結合法”。

第四步：對于另2個大于0.10%、但不增加雜質，仿制制劑也應不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質量標準中采用籠統法測定即可。舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質量標準：梯度洗脫、3個波長舉例：復方制劑有關物質研究思路第一步：查詢每一個主成分單方制劑國內外質量標準，觀測是否有目標降解雜質。（應可尋找到……）

第二步：通過雜質譜比較，對未變化/增加的雜質，質量標準中不予擬定（原研制劑一定要平行做穩定性考核試驗）。

第三步：質量標準中僅擬定降解雜質，既可擬定采用雜質對照品法、也可擬定采用“相對保留時間-校正因子結合法”（推薦前者）。

第四步：不建議采用籠統法測定未知雜質。舉例：復方制劑有關物質研究思路第一步：查詢每一個主成分單方制三類仿制藥的研發——無既有質量標準(1)查詢文獻，建立色譜條件；同時采用原料藥合成的中間體驗證色譜條件的系統適用性。

(2)購買1批原研制劑（如購買不來、休眠！）

(3)進行原研品6個月的加速試驗和長期試驗。

(4)解讀原研品，獲得“雜質譜”。

(5)回到上述思路：其中

★自我合成獲得不斷增加雜質，

★進行雜質的“藥理毒理研究”，科學擬定雜質限度。三類仿制藥的研發——無既有質量標準(1)查詢文獻，建立色強破壞試驗的深度剖析★

對該理念產生的歷史背景……

★

試驗結論：基本上沒有推翻既有色譜條件，實際是……

★

破壞方法：沒有統一規定、自己看著辦……

★

一定要賦予二極管陣列檢測器檢測主峰純度的測定……

★

如何應答藥審中心老師提出的“質量守恒”要求。該試驗理念與14號資料穩定性考核中的“含量與有關物質變化應相輔相成”理念是不一致的，所以不應追求！強破壞試驗的深度剖析★對該理念產生的歷史背景……

★試驗試驗中的細節與技巧——

“有關物質皆未變化”的具體含義★

14號資料穩定性考核數據中，單個雜質量和總雜質量測定數據波動范圍均在0.02%以內。（著重詮釋……）

★

引申至自身對照法與歸一化法的“互換妙用”。

★

引申至穩定性考核數據間的“相輔相成性”。

(1)有關物質與含量間。（有關物質間見上）

(2)各時間點含量間。（無變化必須在2.0%以內波動）

(3)列舉令人哭笑不得的案例。（資料中色譜圖的注釋）試驗中的細節與技巧——

“有關物質皆未變雜質量控制在0.02%范圍內波動的試驗技巧★

從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設定為原料藥/0.03%或制劑/0.05%。（闡述原理和眾多案例……）。

★

液相使用技巧……

(1)必須保證空白溶劑色譜圖測定理想！

(2)梯度洗脫注意事項（流動相組成與洗脫設定）。

(3)安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法則。

(4)最低檢出限的“畫龍點睛之筆”（相當于……）雜質量控制在0.02%范圍內波動的試驗技巧★從首張液相圖譜試驗中的細節與技巧——

溶液穩定性試驗的判定不能單從主成分入手！還要注意所有組分的百分比變化，絕對值變化！試驗中的細節與技巧——

溶液穩定性試驗的判定雜質-1（為已知雜質）青蒿琥酯雜質-2雜質-3新雜質時間(h)峰面積百分比峰面積百分比峰面積百分比峰面積百分比均未檢出0148110.14%1036960099.26%575110.55%50320.05%0.5360280.35%1014652598.89%557860.54%223310.22%1595200.57%1038238898.58%580980.55%317170.30%1.5689800.66%1034454198.45%595210.57%338980.32%2789480.75%1036038698.33%591720.56%380650.36%3917080.86%1043288898.16%591850.56%4500020.42%RSD0.96％雜質-1（為已知雜質）青蒿琥酯雜質-2雜質-3新雜質時試驗中的細節與技巧——

“雜質譜列表與圖譜”的“圖文并茂”★

14號資料穩定性考核數據中，一個要有一個單獨的“雜質譜大表”（著重講述……）

★

所附圖譜標識一定要一目了然、清清楚楚、美觀大方，力爭做到令人賞心悅目、甚至心曠神怡~~

★

有關物質圖譜必須全部附上，其他圖譜“點到為止”！切忌所有圖譜都附上。試驗中的細節與技巧——

“雜質譜列表與圖期待著與您的進一步交流！

xiemufeng@（謝沐風）期待著與您的進一步交流！謝沐風上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@對仿制藥研發“兩座大山"的深入解析——有關物質部分謝沐風上海市食品藥品檢驗所對仿制藥研發“兩座大山質量標準中制訂有關物質檢查項的原則★

闡述原料藥質量標準中必須擬定有關物質的原理

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闡述制劑質量標準中可不擬定有關物質的情形

當原料藥→0天制劑→至效期，有關物質皆未變化，則可不擬定。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。質量標準中制訂有關物質檢查項的原則★闡述原料藥質量標準中必六類仿制藥的研發——

“解讀”既有質量標準……(1)查詢所有制劑與原料藥的質量標準。（著重看制劑質量標準，原料藥質量標準僅是參考）

(2)進口質量標準雜質現今皆為代號；不要想獲得雜質對照品、且無需獲得。

(3)根據剖析結果購買雜質對照品。絕非將國外藥典中的所有雜質對照品皆購買來，此乃“勞民傷財”之舉!!!

(4)也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!六類仿制藥的研發——

“解對原研制劑有關物質的“剖析”★

立項后即刻派人購買原研品，至少購買來不同時間段的3個批號。（勿需獲得“原研原料藥”）

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綜合分析既有質量標準，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當減少有機相比例。

(3)主成分出峰時間至少12min以后（流速1.0ml/min時）(4)梯度洗脫可適當延長時間或增大比例。

最終酌情確定色譜條件

（該條件應可分離測定出自身原料藥仿制時的中間體）對原研制劑有關物質的“剖析”★立項后即刻派人購買原研品，至“解讀”原研制劑(1)分別測定原研制劑有關物質情況（核心：積分限度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數點保留2位即可，切不可過多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑的最新批號，分別進行長期試驗和加速試驗6個月。（3個月時便可初見端倪）

(3)測定技巧：最終一并進行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)獲得原研制劑“雜質譜”。

(5)順便采用DAD檢測器測定一下主成分純度。“解讀”原研制劑(1)分別測定原研制劑有關物質情原研制劑“雜質譜”測定結果ABCD★雜質A不斷增加：0.15%→0.50%（限度0.7%）

★雜質B不斷增加：0.20%→0.68%（限度1.0%）

★雜質C不增加：始終保持在0.23%→0.25%

★雜質D不增加：始終保持在0.06%→0.07%原研制劑“雜質譜”測定結果ABCD★雜質A不斷增加：0.1對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不增加的未知雜質

(1)該雜質含量在0.1%以上，如雜質C

仿制品中該雜質可以存在，含量不超出原研制劑即可，且6個月考核結果該雜質量無變化/不增加。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。

引申至原料藥質量控制：穩定性考核無增加、含量無變化。對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不增加的未知雜質

(2)該雜質量在0.05%~0.10%間，如雜質D

仿制品可超出原研品（如雜質D含量為0.07%~0.08%），但只要小于0.10%即可。且6個月考核結果，該雜質量無變化/不增加。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。

對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不存在的雜質

仿制品存在的特有雜質（如雜質F），必須在0.10%~0.20%以下，且應在14號穩定性考核中不增加。

強烈不建議：因雜質量大于上述限度，去進行雜質的藥理毒理研究，推算出其限度，證明自身產品雜質量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！

解決辦法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等手段。對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不存在的雜質對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不斷增加的雜質（如雜質A和B）

(1)質量標準中肯定規定了其限度（因是已知雜質）。

(2)通過液質聯用探明結構式，購買來對照品/或自我合成（此時需驗證結構式），驗證校正因子。

(3)只要仿制制劑沒有超出質量標準中所規定的限度值，即便超出原研制劑量亦可。

（通過有效期“調節”、引申至效期設定原則與意義）對仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不斷增加的雜質質量標準擬定法★

雖雜質對照品法最為準確，但對照品的獲得與驗證令人發憷！（自行酌情定奪……）

樂于采用“相對保留時間-校正因子結合法”。

(1)雜質對照品僅用于研究時驗證校正因子（如何驗證）和系統適用性試驗用（講述如何配制該溶液）。

(2)為確保相對保留時間的準確性，質量標準中必須指明色譜柱型號與具體參數。（絕不要認為這樣不好、恰相反?。?/p>

(3)質量標準中應盡可能擬定系統適用性試驗。既可用雜質對照品、又可用強破壞試驗法。

(4)質量標準中應既有已知雜質的針對性測定，也有未知雜質的籠統性測定。質量標準擬定法★雖雜質對照品法最為準確，但對照品的獲得與驗質量標準中采用強破壞試驗法驗證系統適用性的典型圖譜質量標準中采用強破壞試驗法驗證系統適用性的典型圖譜舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質量標準：梯度洗脫、3個波長、13個代號雜質（且分別有校正因子、相對保留時間等）。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個波長。

第二步：測定原研品，設定最小峰面積為0.05%。結果僅檢出1個不斷增加雜質（加速試驗和長期試驗結果也證實）和2個大于0.10%雜質，其他雜質均未檢出。

第三步：液質聯用測定出增加雜質結構式，推算出降解途徑；合成并獲得該雜質對照品，質量標準中既可擬定采用雜質對照品測定該目標雜質、也可擬定采用“相對保留時間-校正因子結合法”。

第四步：對于另2個大于0.10%、但不增加雜質，仿制制劑也應不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質量標準中采用籠統法測定即可。舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質量標準：梯度洗脫、3個波長舉例：復方制劑有關物質研究思路第一步：查詢每一個主成分單方制劑國內外質量標準，觀測是否有目標降解雜質。（應可尋找到……）

第二步：通過雜質譜比較，對未變化/增加的雜質，質量標準中不予擬定（原研制劑一定要平行做穩定性考核試驗）。

第三步：質量標準中僅擬定降解雜質，既可擬定采用雜質對照品法、也可擬定采用“相對保留時間-校正因子結合法”（推薦前者）。

第四步：不建議采用籠統法測定未知雜質。舉例：復方制劑有關物質研究思路第一步：查詢每一個主成分單方制三類仿制藥的研發——無既有質量標準(1)查詢文獻，建立色譜條件；同時采用原料藥合成的中間體驗證色譜條件的系統適用性。

(2)購買1批原研制劑（如購買不來、休眠！）

(3)進行原研品6個月的加速試驗和長期試驗。

(4)解讀原研品，獲得“雜質譜”。

(5)回到上述思路：其中

★自我合成獲得不斷增加雜質，

★進行雜質的“藥理毒理研究”，科學擬定雜質限度。三類仿制藥的研發——無既有質量標準(1)查詢文獻，建立色強破壞試驗的深度剖析★

對該理念產生的歷史背景……

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試驗結論：基本上沒有推翻既有色譜條件，實際是……

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破壞方法：沒有統一規定、自己看著辦……

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一定要賦予二極管陣列檢測器檢測主峰純度的測定……

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如何應答藥審中心老師提出的“質量守恒”要求。該試驗理念與14號資料穩定性考核中的“含量與有關物質變化應相輔相成”理念是不一致的，所以不應追求！強破壞試驗的深度剖析★對該理念產生的歷史背景……

★試驗試驗中的細節與技巧——

“有關物質皆未變化”的具體含義★

14號資料穩定性考核數據中，單個雜質量和總雜質量測定數據波動范圍均在0.02%以內。（著重詮釋……）

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引申至自身對照法與歸一化法的“互換妙用”。

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引申至穩定性考核數據間的“相輔相成性”。

(1)有關物質與含量間。（有關物質間見上）

(2)各時間點含量間。（無變化必須在2.0%以內波動）

(3)列舉令人哭笑不得的案例。（資料中色譜圖的注釋）試驗中的細節與技巧——

“有關物質皆未變雜質量控制在0.02%范圍內波動的試驗技巧★

從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設定為原料藥/0.03%或制劑/0.