關于高分子材料第五章藥用高分子材料第1頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六1、聚丙烯酸與聚丙烯酸鈉2、交聯聚丙烯酸鈉3、卡波沫4、丙烯酸樹脂丙烯酸類均聚物及共聚物1第2頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備聚丙烯酸(PAA)是由丙烯酸甲體加成聚合生成的高分子，用氫氧化鈉中和后即得到聚丙烯酸鈉(PAA-Na)，二者都是水溶性的聚電解質。它們的化學結構如下：一、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉第3頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六聚丙烯酸反應機理：自由基聚合。◆單體：丙烯酸類單體◆引發劑：過硫酸鉀、過硫酸銨或過氧化氫◆鏈轉移劑：異丙醇、次磷酸鈉或巰基琥珀酸鈉等◆反應溫度：50—100℃◆產物：分子量可達百萬。◆分子量影響因素：溫度，單體、引發劑第4頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六聚丙烯酸鈉的制備◆先聚合再中和。◆先中和再聚合（效果不好）。◆水解反應制備（聚丙烯酸甲酯，聚丙烯腈等）。第5頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質聚丙烯酸是硬而脆的透明片狀固體或白色粉末，遇水易溶脹和軟化，在空氣中易潮解，主要性質受羧基影響。

1．溶解性聚丙烯酸pKa=4.75。羧基陰離子的相互排斥作用有利于大分子卷曲鏈的伸展和溶劑化。聚丙烯酸鈉解離程度增加，溶解度增大。第6頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2．粘度和流變性影響聚合物溶解度的因素同樣影響聚合物溶液的粘度。溶解度越高，粘度也越大。在低pH和鹽溶液中，聚合物的粘性均減小。聚丙烯酸及其鈉鹽的水溶液水現假塑性流體性質。在高剪切應力下溶液的粘度顯著下降，聚合度越高以及溶液濃度越大，該種流變性質越明顯，并表現出較強的觸變性。

第7頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3．化學反應性◆聚丙烯酸可以被氫氧化鈉中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱堿性物質中和。

◆在較高溫度下，聚丙烯酸可以與乙二醇、甘油、環氧烷烴等發生酯鍵結合并形成交聯型水不溶性聚合物。◆在150℃以下干燥聚丙烯酸，可導致分子內脫水，形成含六環結構的聚丙烯酸酐，同時在分子間緩慢縮合形成交聯異丁酸酐類聚合物。當溫度提高至300℃左右，聚合物結構進—步縮合成環酮，逸出CO2，并逐漸分解。聚丙烯酸鈉有較好的耐熱性。第8頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（三）應用◆聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉主要在軟膏、乳膏、搽劑、巴布劑等外用藥劑及化妝品中用作基質、增稠劑、分散劑、增粘劑。在許多面粉發酵食品中用作保鮮劑、粘合劑等。◆聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉對人體無毒，小鼠口服LD50>10g／kg。實際生產中應控制殘余單體量在1％以下。第9頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備◆反應機理：自由基聚合◆聚合方法：溶液聚合（反應特點？）◆單體：丙烯酸鈉◆引發劑：過硫酸鹽◆交聯劑：二乙烯基類化合物◆產物：交聯聚丙烯酸鈉二、交聯聚丙烯酸鈉第10頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質交聯聚丙烯酸鈉是一種高吸水性樹脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收自重數百倍的水分而溶脹。

交聯聚丙烯酸鈉的吸水機理與其聚電解質性質有關。在交聯的網絡結構內，羧酸基團吸引與之配對的可動離子和水分子，產生很高的滲透壓，結構內外的滲透壓差和聚電解質對水的親和力，促使大量水迅速進入樹脂內。

第11頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六影響吸收能力的因素◆鹽離子

降低。◆樹脂網絡結構的孔徑◆交聯度◆交聯鏈的鏈長◆樹脂的粒度第12頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(三)應用本品主要用作外用軟膏或乳膏的水性基質，亦是巴布劑的主要基質材料，交聯聚丙烯酸鈉具有保濕、增稠、皮膚浸潤、膠凝等作用。在軟膏中用量為1%-4%(水溶液或乳液量)，在巴布劑中常用量為6％左右。此外，交聯聚丙烯酸鈉大量用作醫用尿布、吸血巾、婦女衛生巾等一次性復合衛生材料的主要填充劑或添加劑。第13頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備◆卡波沫包括多種類型和品種，其中卡波沫900系列為聚丙烯酸與蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯與環己烷混合液中交聯而成。其中丙烯酸羧酸為56％—68％，交聯劑(烯丙基蔗糖)僅0.75％—2％，產品交聯度并不高。三、卡波沫

[CH2-CH]n[C3H5OC12H21O11]m

COOH第14頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質

1．性狀2．溶解、溶脹及其凝膠特性與聚丙烯酸理化性質相似，同時，結構中微弱的交聯鍵又使之具有與交聯聚丙烯酸鈉相似的吸水現象。卡波沫分子中存在大量的羧酸基團，具有親水性，可水中迅速溶脹，但不溶解，表現出很低的粘性。卡波沫酸性弱，但易于與無機堿或有機堿反應生成樹脂鹽，表現為用堿中和時，其在水、醇和甘油中逐漸溶解，粘度很快增大，在低濃度時形成澄明溶液，在濃度較大時形成具有一定的強度和彈性的半透明狀凝膠。

第15頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六卡波沫分子溶脹、溶解及粘度變化的原因在于分子中存在的大量羧基基團。卡波沫在用堿中和前后的分子結構及物理尺寸變化如圖5—2。第16頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六分散于水中時，要避免激烈攪拌，特別是用堿中和時要用寬闊的攪拌漿，防止空氣混入形成氣泡。利用氫鍵結合也可實現卡波沫的溶脹與凝膠化作用，其機理是引入一羥基給予體，如具有5個或5個以上乙氧基非離子表面活性劑與其形成氫鍵，使卡波沫卷曲的分子張開而增稠。最終系統的pH呈酸性是該法與中和法之間的最大區別，這點對于對堿敏感藥物特別有利。第17頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3．乳化及其穩定作用卡波沫在乳劑系統中具有乳化和穩定雙重作用。一方面由于其分子中存在親水與疏水部分，因而具有乳化作用，常用作乳化劑的型號為Carbomerl342；另一方面它可在較大范圍內調節兩相粘度，大部分型號均可采用，這是卡波沫運用于乳劑系統的最大優點。

第18頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六4．穩定性固態卡波沫較穩定，104℃加熱2h不影響其性能，260℃加熱30min完全分解。卡波沫宜中和后使用，中和后的聚合物凝膠在正常情況下不水解或氧化，反復凍熔也不致破壞，在pH5—11范圍內可高壓蒸汽滅菌或γ—射線照射，不分解，粘度不變，pH過高或過低均使卡波沫損失粘性，長時間貯放后，粘性略有增加，與聚丙烯酸相似，過量鹽類電解質可影響分子間的靜電斥力，使卡波沫凝膠崩散，溶液或凝膠的粘性隨之下降；堿土金屬離子以及陽離子聚合物等均可與之結合生成不溶性鹽。

第19頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(三)應用

1．粘合劑與包衣材料用作顆粒劑和片劑的粘合劑，常用量為0.2％-10.0％；用作包衣材料具有衣層堅固、細膩和滑潤感好的特點。

2．局部外用制劑基質用作軟膏、洗劑、乳膏劑、栓劑或親水性凝膠劑的基質(常用量0.5％-3％)，具有優良的流變學性質與增濕、潤滑能力，搽于皮膚表面具有特別的細膩滑爽感，在皮膚鋪鋪展性良好。

3．乳化劑、增稠劑和助懸劑卡波沫具有交聯的網狀結構，特別適合用作助懸劑。第20頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

4．緩釋控釋材料卡波沫的緩釋、控釋作用在于其溶脹與形成凝膠的性質。◆pH可影響卡波沫骨架的松弛與膨脹，其釋藥性能往往與pH有關；◆制劑外表面水化形成與一般凝膠有所區別的凝膠層，卡波沫完全水化時，其內部的滲透壓使結構破裂降低了凝膠密度，但仍能保持完整性，藥物通過凝膠層以均勻的速率向外擴散，使釋藥呈零級或近于零級動力學過程。◆少量時，卡波沫還具有一般阻滯劑的功能。◆缺點：不穩定第21頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六◆本品可與堿性藥物生成鹽并形成可溶性凝膠發揮緩釋、控釋作用，特別適合于制備緩釋液體制劑，如滴眼劑、滴鼻劑等，同時還可發揮掩味作用。

◆可作為粘膜粘附片劑以達到緩釋效果，與水溶性纖維素衍生物配伍使用效果好。◆安全性：殘存溶劑、干粉對粘膜、呼吸道的刺激性。第22頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備

1．化學結構◆丙烯酸樹脂是指甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在藥劑領域中常用的薄膜包衣材料。這類材料實際上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一大類聚合物。四、丙烯酸樹脂第23頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2．制備反應機理：自由基聚合單體：丙烯酸類及丙烯酸酯類引發條件：光、熱、輻射、引發劑聚合方法：乳液聚合、溶液聚合和本體聚合聚合特點？？？？？？第24頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(1)乳液聚合◆丙烯酸樹脂膠乳液均可采用乳液聚合制備。例如，胃崩型丙烯酸樹脂膠乳液的生產過程是將部分蒸餾水加入反應鍋內，在攪拌下加入定量的1.4％十二烷基磺酸鈉溶液和確定比例的共聚單體，加熱至60℃，投入計算量0.36％過硫酸鉀溶液，繼續加熱直至出現聚合熱，及時冷卻并維持溫度在90—95℃反應60min，冷至室溫，調節水量成規定濃度(通常固含量為30％)即得。乳膠液也可采用其他物理方法(如溶劑轉換法等)制備。第25頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(2)溶液聚合腸溶型Ⅱ、Ⅲ號樹脂和胃溶型Ⅳ號樹脂系用本法制備。一般過程是將共聚單體及引發劑溶解在適宜有機溶劑中，通常選擇低毒性的乙醇或乙醇—水溶液，在60-70℃反應即有聚合物生成。在低濃度醇液中，樹脂不斷沉淀析出；或者在高濃度醇液中，俟反應終止后向反應體系加入足量水稀釋使樹脂析出。經過濾分離，用水充分浸泡，洗去殘余單體和引發劑，烘干粉碎即得。該法生產的樹脂系白色或淺黃色條狀或顆粒狀固體，具有很好的貯存穩定性，適合用有機溶劑溶解成不同濃度使用。第26頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(3)本體聚合德悶Rohm藥廠的滲透型樹脂EudragitRLl00和RS100系用這種方法制備。一般過程是將共聚單體與過氧化物均勻混合，在低溫條件下引發聚合。反應中必須迅速消除聚合熱，否則易導致丙烯酸酯單體的支化聚合和交聯。反應得到的共聚物經熱熔后擠壓并冷卻成約4mmx2mm大小白色或半透明顆粒，殘余單體和發劑可在熱熔過過程中除去。第27頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質

1．玻璃化轉變溫度(Tg)Tg受其結構影響：分別為160℃以上，-8℃，55℃。丙烯酸酯提高柔性。甲基的位阻，使剛性提高。第28頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2．最低成膜溫度◆最低成膜溫度(MFT)指樹脂膠乳液在梯度加熱干燥條件下形成連續性均勻而無裂紋薄膜的最低溫度限。在MFT以下，聚合物粒子不能發生熔合變形成膜。在含有丙烯酸酯的樹脂中，丙烯酸酯比例越高，MFF越低。第29頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3．機械性質◆丙烯酸樹脂能夠在藥片上形成薄膜衣主要依賴于分子中酯基與藥片表面分子帶電負性原子形成氫鍵、分子鏈對藥片隙縫的滲透以及包衣液中其他成分的吸附。大分子中酯基碳鏈越長，分子聚合度越大，薄膜衣對藥片的粘附性就越強，薄膜具有更大的拉伸強度和斷裂伸長。

第30頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六4．溶解性

5．滲透性雖然含季銨基團的滲透型樹脂在水中不溶，但季銨鹽具有很強的親水性，使其具有一定的水滲透溶脹性質，季銨基團比例越高，滲透性越大，故滲透型樹脂分為高滲型和低滲型兩類。二者混合使用，可以調節滲透性。第31頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（三）應用丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的藥用高分子材料，動物口服半數致死量LD50為6-28g/kg，動物慢性毒性試驗亦未發現組織及器官的毒性反應。樹脂中殘留單體總量應控制在0.1％以下，最大不得超過0.3％。第32頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六丙烯酸樹脂主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味；腸溶型樹脂主要用于易受胃酸破壞或胃刺激性較大藥物的包衣，也可以作為防水隔離層使用；單純滲透型樹脂或與其他類型樹脂復合運用可控制藥物釋放速度。胃崩型樹脂亦有類似應用，但在加入水溶性添加劑后亦可起胃溶型樹脂作用。樹脂膠乳液可以直接用于薄膜包衣，亦可用水稀釋至適宜濃度使用；干燥樹脂一般以75％以上乙醇或其他適宜溶劑(如丙酮，醇類)溶解成3％—6％固含量溶液使用。

第33頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六用作緩釋、控釋制劑的骨架材料，用量可達5％-20％，用于直接壓片，用量可高達10％—50％。粉末狀丙烯酸樹脂可用濕顆粒法制成適宜的劑型，也可采用溶劑法將藥物及其他調節藥物釋放性能的低熔點物料(如硬脂酸、PEG6000等)制成固體分散體，一方面可在藥物粒子表面形成控釋衣膜，提高制劑釋放均勻性，同時運用低溫粉碎技術又可解決低熔點物料的粉碎問題。近年來，丙烯酸樹脂亦用于制備微囊、用作透皮吸收系統骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。第34頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2乙烯基類均聚物與共聚物1、聚乙烯醇2、聚維酮3、交聯聚維酮4、乙烯-醋酸乙烯共聚物第35頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備聚乙烯醇(PVA)是一種水溶性聚合物，聚乙烯醇的制備是由聚醋酸乙烯(PVAc)醇解而成，堿催化醇解反應式如下：一、聚乙烯醇第36頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六藥用聚乙烯醇分子量在30000-200000，平均聚合度n為500-5000，國外市場有高粘度(分子量為200000)、中粘度(分子量為130000)及低粘度(分子量為30000)的不同產品。聚醋酸乙烯醇解百分率稱為醇解度。美國藥典規定藥用聚乙烯醇醇解度為85％-89％。市售工業規格分別表示為PVA05-88和PVA17-88等，前一組數字乘100為聚合度，后一組數字為醇解度。

第37頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質其物理性質和化學性質與其醇解度、聚合度以及結構中的羥基有很大關系。

1．溶解性

聚乙烯醇具有極強的親水性，溶于熱水或冷水中，分子量越大，結晶性越強，水溶性越差，但水溶液的粘度相應增加。醇解度是影響溶解性的主要因素。

為何醇解度極高溶解反而困難？第38頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2．水溶液性質及其混容性聚乙烯醇水溶液為非牛頓流體，粘度隨聚乙烯醇濃度增加而急劇上升，溫度升高則粘度下降。

聚乙烯醇水溶液具有一定的表面活性作用。醇解度低，殘存的酯基多，表面張力則越低，乳化能力卻相對較強。聚乙烯醇具有良好的成膜性能。

硼砂或硼酸水溶液與聚乙烯醇水溶液混合時發生不可逆的凝膠化現象。醇解度越大，凝膠化需要的硼砂或硼酸用量越大。這種凝膠是聚乙烯醇與硼砂形成的水不溶性絡合物。第39頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3．粘度4．化學性質聚乙烯醇在化學結構上可以看成是在交替相隔碳原子上帶有羥基的多元醇，因此可以發生羥基的化學反應，如醚化、酯化和縮醛化等。與環氧乙烷、丙烯腈、各種無機酸和有機酸等均可反應制得水溶性大分子醚或酯，但與各種飽和醛或不飽和醛反應，大多形成不溶性交聯聚合物。第40頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(三)應用聚乙烯醇對眼、皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料。大鼠口服LD50>20g/kg，美國藥物和食品管理局(FDA)已允許作為口服片劑、局部用制劑，纖皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料。聚乙烯醇是一種良好的成膜和凝膠材料，廣泛用于凝膠劑、透皮制劑、涂膜劑、膜劑中。聚乙烯醇是較理想的助懸劑及增稠，增粘劑，最大用量10％。與一些表面活性劑合用時，聚乙烯醇還具輔助增溶、乳化及穩定作用，常用量0.5％—1％。

第41頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六在糊劑、軟膏以及面霜、面膜、發型膠等眾多化妝品中，聚乙烯醇具有增稠、增粘及在皮膚、毛發表面成膜等作用。近年來，聚乙烯醇已有用于經口給藥系統的報道，如片劑粘合劑、緩釋控釋骨架材料、經皮吸收制劑和口腔用膜劑等。此外，利用熱、反復冷凍以及醛化等交聯手段制備不溶性藥膜達到緩釋目的研究亦有報道。第42頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(一)化學結構和制備聚維酮(PVP)是由N—乙烯基-2-吡咯烷酮（VP）單體催化聚合生成的水溶性聚合物。二、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)第43頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

◆聚合機理：陽離子聚合、陰離子聚合和自由基聚合◆引發劑：BP3、氨基化鉀和過氧化物◆聚合方法：溶液聚合和懸浮聚合。聚合特點？？？？第44頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質

I.物理性狀2.溶解性

3.溶液粘性

4．化學反應性聚維酮化學性質穩定基本上呈惰性。聚維酮也可與一些藥物形成可溶性復合物。例如，碘、普魯卡因、丁卡因、氯霉素等與之結合后可以延長藥物作用時間，效果取決于二者復合的比例。聚維酮用量越大，復合物在水中的溶解度亦隨之增加。

第45頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六三、應用聚維酮是美國藥典正式收載的藥用輔料之一，安全無毒。1、用作固體制劑的粘合劑聚維酮無水乙醇溶液是泡騰劑配方中理想的的黏合劑；還是直接壓片的干燥粘合劑。第46頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2、用作包衣材料用于包衣的優點：改善衣膜對片劑表面的粘附能力，減少碎裂現象；可作為薄膜增塑劑；縮短疏水性材料薄膜的崩解時間。3、用作固體分散體載體提高難溶性藥物的溶出度及生物利用度4、用于緩釋控釋制劑。第47頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六5、其他作為眼用溶液的增稠劑和角膜潤濕劑。涂膜劑的主要材料。第48頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（一）化學結構和制備交聯聚維酮是乙烯基吡咯烷酮的高分子交聯物。交聯聚維酮是利用乙烯基吡咯烷酮單體和少量雙功能基單體的聚合反應制備，生成的大分子是一種高度物理交聯而非化學交聯的網狀結構分子。三、交聯聚維酮（交聯聚乙烯吡咯烷酮）第49頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質遇水可發生溶脹，由于其具有毛細管活性高、水合能力強及相對較大的比表面積，因此可迅速地將多量水分吸收到片劑中，交聯鍵之間折疊式分子鏈突然伸長，并被迫立即分離，一旦片劑內部的膨脹壓力超過了藥片本身的強度，藥片瞬時即告崩解。

第50頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(三)應用交聯聚維酮主要用作片劑的崩解劑，在片劑中使用1％—2％時，便可取得30％—40％其他常用崩解劑所起到崩解作用。本品還可作片劑的干性粘合劑和填充劑、賦形劑。長期口服無毒、無副作用，不被胃腸道吸收。大鼠口服LD50>6.8g/kg，在食品工業中交聯聚維酮亦廣泛用作釀酒和釀醋生產的助濾劑。第51頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備乙烯／醋酸乙烯共聚物(EVA)是以乙烯和醋酸乙烯酯兩種單體在過氧化物或偶氮異丁腈引發下共聚而成的水不溶性高分子。其化學結構式為：四、乙烯／醋酸乙烯(酯)共聚物第52頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（二）性質乙烯／醋酸乙烯共聚物性能與其分子量及醋酸乙烯含量有很大關系。隨著分子量增加，共聚物的玻璃化溫度和機械強度均升高。在分子量相同時，則醋酸乙烯比例越大，材料的溶解性、柔軟性、彈性和透明性越大；相反，材料中醋酸乙烯含量下降，則其性質向聚乙烯性質轉化。第53頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(三)應用乙烯／醋酸乙烯共聚物無毒，無刺激性。以乙烯／醋酸乙烯共聚物制備的長效眼用膜劑，在兔眼內試驗亦未見刺激性和不良反應。證明該種材料與機體組織和粘膜的良好相容性，適合制備在皮膚、腔道、眼內及植入給藥的控釋系統，如經皮給藥制劑、周效眼膜、宮內節育器等。第54頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3環氧乙烷類均聚物與共聚物1、聚乙二醇2、聚氧乙烯蓖麻油衍生物3、泊洛沙姆第55頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備聚乙二醇(PEG)是用環氧乙烷與水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類水溶性聚醚。反應通式為：一、聚乙二醇第56頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六制備◆聚合機理：開環聚合◆引發劑：水或含羥基的化合物◆聚合方法：液相或氣相聚合◆反應條件：150—180℃、3—4大氣壓◆與空氣形成爆炸性混合物。開環聚合的特點？？？？第57頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

PEO與PEG的區別◆聚合機理：◆分子量：◆由分子量衍生的一系列物理性質：第58頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質1．溶解性聚乙二醇水溶液發生混濁或沉淀的溫度稱為濁點或曇點(cloudpoint)，亦稱沉淀溫度。聚合物分子量越高，濃度越大，曇點就越低，這是大分子結構中醚氧原子與水分子的水合作用被熱能破壞的結果。第59頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

2．吸濕性較低分子量的聚乙二醇具有很強的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降，這是因為分子量增大、減小了末端羥基對整個分子極性的影響。3．表面活性與粘度隨著分子量增高，聚乙二醇的粘度呈上升趨勢。4．化學反應性聚乙二醇分子鏈上兩端的羥基具有反應活性，能發生所有脂肪族羥基的化學反應，如酯化反應、氰乙基化反應以及被多官能團化合物交聯等。第60頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(三)應用聚乙二醇是中國藥典及英、美等許多國家藥典收載的藥用輔料，國內已有部分品種生產。聚乙二醇在制劑中應用十分廣泛，主要包括以下幾方面：

(1)注射用的復合溶劑以液態聚乙二醇較常用。(2)栓劑基質常以固態及液態聚乙二醇復合使用以調節硬度與熔化溫度。

(3)軟膏及化妝晶基質

(4)液體藥劑的助懸、增粘與增溶

(5)固態分散體的載體此外，聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑劑、致孔劑、打光劑、滴丸基質以及片劑的固態粘合劑、潤滑劑等。第61頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備聚氧乙烯蓖麻油衍生物是由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油形成的一種非離子型表面活性劑。其制備方法一般系先制取脂肪酸甘油酯，然后以一定摩爾量的環氧乙烷混合。在堿催化條件下環氧乙烷聚合成低分子量聚乙二醇的同時與脂肪酸酯反應，所以最終產物是包括多種成分的混合物。二、聚氧乙烯蓖麻油衍生物第62頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（二）應用聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美英藥典收載。本品在液體藥劑中有廣泛應用，可作為增溶劑、乳化劑和潤濕劑，適合于口服，一般認為其無毒，無刺激性。本品可外用作液體藥劑的增溶劑和乳化劑，也被用作一些難溶性藥物(如環孢素)靜脈注射劑的增溶劑以及用于改進氣霧劑，拋射劑在水相中的溶解度。第63頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧(化)乙烯／聚氧(化)丙烯共聚物的非專利名。泊洛沙姆系以lmol丙二醇與(b—1)mol環氧丙烷為起始原料，在堿金屬氫氧化物的催化下，先行聚合成含b個鏈節的聚氧(化)丙烯鏈段，再與2a摩爾環氧乙烷在鏈段兩側加成聚合即得。基本反應過程為：三、泊洛沙姆第64頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六第65頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六常用催化劑是氫氧化鈉或氫氧化鉀，共聚物的分子量大小與起始原料用量及配比、催化劑種類和濃度以及原料中水分、反應溫度等有關。例如，以氫氧化鉀為催化劑，合成產物的分子量一般均在10000以下，而且催化劑用量越大，分子量越低。這是由于所使用的環氧化物對陰離子增長活性較小以及同時發生向單體的轉移反應。第66頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六泊洛沙姆命名規則是在Poloxamer后附以三位數字組成的編號，前二位數為聚氧丙烯鏈段的分子量，后一位數為聚氧乙烯鏈段分子量在共聚物中所占比例.如：Poloxamerl88，編號的前兩位數是18，表示聚氧丙烯鏈的分子量為18X100：1800；后一位數是8，表示聚氧乙烯鏈分子量占總數的80％，推算該共聚物的分子量為9000。第67頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)性質

1．溶解性泊洛沙姆是由不同比例聚氧乙烯鏈段和聚氧丙烯鏈段構成的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯鏈段分子量比例在10％-80％。由于聚氧乙烯的相對親水性和聚氧丙烯的相對親油性使這類共聚物具有極不相同的表面活性，且有從油溶性到水溶性的多種產品，屬于非離子型表面活性劑。隨著共聚物中聚氧乙烯部分的增加，泊洛沙姆的水溶性逐漸增大。第68頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2．曇點泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子的水合結構被破壞以及形成疏水鏈構象，發生起濁或起曇現象。泊洛沙姆水溶解度下降，溶液發生渾濁的溫度(即曇點)隨大分子中親水性鏈段和疏水性鏈段二者比例不同，在很大范圍內變化。隨著親水性減弱(即氧乙烯部分比例下降)，曇點迅速降低。第69頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3．表面活性作為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦與結構有關。泊洛沙姆的親水親油平衡值(HLB)從極端疏水性的Poloxamer401(HLB=0.5)到極端親水性的Poloxamerl08(HLB=30.5)。氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。選擇適宜的泊洛沙姆單獨使用或配合使用，容易取得乳化液體所需要的HLB值。第70頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

4．凝膠作用多數泊洛沙姆在較高濃度時即形成水凝膠。分子量越大，凝膠越易形成。利用泊洛沙姆分子端羥基的反應性，通過γ—輻射或丙烯酰衍生化，可以制備其水不溶性的凝膠。低劑量的γ—射線下形成的凝膠在振搖時仍能恢復成溶液；高劑量輻射下得到的水凝膠則在一般情況下不再可逆；而使用丙烯酰氯取代端羥基后形成的凝膠則只有穩定的化學交聯結構。第71頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(三)應用我國自行研制的泊洛沙姆已投入生產，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，無刺激過敏性，生物相容性好，且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的劑量就越大。泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中唯一合成乳化劑，其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。高分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質材料。在一些化妝品以及牙膏中亦曾作為基質材料使用。第72頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六在口服制劑中，主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑。泊洛沙姆的其他應用包括：在液體藥劑中用作增粘劑、分散劑、助懸劑；在化妝品中用作潤濕劑和香精的增溶劑；作為蛋白質分離的沉淀劑以及消泡劑等。近年來，利用高分子泊洛沙姆水凝膠制備藥物控釋、緩釋制劑，如埋植劑、長效滴眼液等。第73頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六4其他合成藥用高分子材料及制品1、二甲基硅油2、硅橡膠3、聚乳酸、羥基/乙酸共聚物4、生物降解聚合物5、壓敏膠粘合劑6、離子交換樹脂7、高分子水分散體第74頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備二甲基硅油(dimethieone，簡稱硅油)是一系列不同粘度的低分子量聚二甲氧基硅氧烷的總稱。其化學結構式如下：一、二甲基硅油第75頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六合成硅油的起始原料是二甲基二氯硅烷。二甲基氯硅烷在25℃水解成不穩定的二元硅醇，在酸性條件下，以六甲基二硅氧烷為封頭劑，二元硅醇即縮合成低粘度硅油。制備高粘度硅油是將二元硅醇及根據分子量要求的計算量封頭劑，在四甲基氫氧化銨催化下，在85—90℃減壓縮聚而成。第76頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(三)應用硅油在生理活性上表現出極端惰性，口服不被胃腸道吸收；施用在皮膚上時有極好的潤滑效果，無刺激性和致敏性，但不宜用在注射劑中。直接作為藥物使用，硅油是有效的胃腸氣體消除劑；作為制劑輔料，硅油常用作乳膏以及一些化妝品的添加劑，起潤滑作用；硅油亦是壓片潤滑劑以及藥粉、微丸生產中的抗靜電劑。此外，硅油還可用作消泡劑、脫模劑和糖衣片打光時的增光劑。第77頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)化學結構和制備硅橡膠(siliconerubber)是以高分子量的線型聚有機硅氧烷為基礎，添加某些特定組分，再按照一定工藝要求加工后，制成具有一定強度和伸長率的橡膠態彈性體。用作醫藥材料的硅橡膠，主要是已交聯并呈體型結構的聚烴基硅氧烷橡膠。

二、硅橡膠第78頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六線型結構的高分子聚有機硅氧烷是由高純度的二烴基二氯硅烷經水解縮聚制得。在有單官能團化合物存在時，產物為低分子量的硅油；當反應中有三官能團化合物存在則導致支鏈型結構成體制結構(如有機硅樹脂)的生成。線型聚有機硅氧烷的基本化學結構式為：第79頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)應用硅橡膠是早已廣泛應用的醫用高分子材料。由于他的生理惰性和生物相容性，適合于各種人造器官，如心臟瓣膜、膜型人工肺、人工關節、皮膚擴張和顏面缺損修補等；第80頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六人工肺第81頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六人工關節人工瓣膜第82頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六人工皮膚第83頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六由于其與藥物的良好配伍性和具有緩釋、控釋性，近年來，硅橡膠已用作子宮避孕器、皮下埋植劑(國外已有商品Norplant)以及經皮給藥制劑的載體材料，控制象黃體酮、18-甲基炔諾酮、睪丸素等甾體類藥物的釋放可長達一年，釋藥速度取決于主鏈結構、側鏈基團、交聯度以及填料等多種因素。第84頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（一）化學結構和制備聚乳酸(polylacticacid，PLA)可以利用乳酸直接縮聚而成，得到的聚合物分子量較低。制備高分子量聚乳酸的方法是用丙交酯作為原料，在酸催化劑及有機金屬化合物催化劑(醫藥用聚乳酸一般選用低毒性三羥基鋁)存在下開環聚合：乳酸／羥基乙酸共聚物(PLA／PGA)通常用丙交酯和乙交酯，在羥基鋁等催化劑下進行開環縮合制備，其化學結構式如下：三、聚乳酸、乳酸／羥基乙酸共聚物第85頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六第86頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（二）性質聚乳酸降解屬水解反應，降解速度與其分子量和結晶度有關。分子量越高，降解越慢。降解首先發生在聚合物無定型區，降解后形成的較小分子鏈可能重排成結晶，故結晶度在降解開始階段有時會升高。在約21天后，結晶區大分子開始降解，機械強度減弱。50天后，結晶區完全消失。圖5-10表明了聚D，L-乳酸降解速度與分子量之間的關系。第87頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六第88頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六像聚乳酸這類聚酯材料，一般在降解初期，材料的外形和重量并無明顯變化。例如聚乳酸大約在60天內已有50％左右酯鍵斷裂，但依然能保持原來的狀態和重量。隨著分子量減少和一些疏水性甲基從大分子鏈上斷裂，聚合物的親水性和溶解性增大，水分子擴散進人材料的速度加快，水解反應自動加速，材料明顯失重和溶解直至完全消失。乳酸／羥基乙酸共聚物的降解亦屬水解反應。水解速度在很大程度上取決于共聚單體的配比。無論二者配比如何，共聚物的結晶度均低于各自的均聚物。第89頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(三)應用聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，他經美國FDA批準用作醫用手術縫合線以及注射用微囊、微球、埋植劑等制劑的材料。藥物的釋放速度可以通過選擇不同分子量、不同光學活性的乳酸共聚或不同種聚乳酸混合以及添加適當相混溶成分予以調節。乳酸／羥基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。聚乳酸與乳酸／羥基乙酸共聚物水解的最終產物都是水和CO2，中間產物乳酸或乳酸、羥基乙酸也是體內的正常代謝產物，故聚合物無毒、無刺激性并具有很好的生物相容性。第90頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六目前，藥用生物降解聚合物多應用于控制釋放制劑。常用劑型為各種形狀的植入劑和供皮下或靜脈注射用的微粒、微囊或微球劑等。常見文獻報道的生物降解聚合物有以下幾類：

四、其他一些生物降解聚合物第91頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六1．聚酯類聚酯類于20世紀70年代初首先應用。其降解過程一般分為4步：一級結構及二級結構破壞，聚合物水化→形成骨架的共價鍵斷裂，強度破壞→骨架完整性破壞→聚合物降解或被吞噬。第92頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六2．聚酰胺尼龍是最早應用的生物降解聚合物，但降解速度很慢，因此以后研究的方向轉向了更易水解的親水性聚酰胺，這類化合物有兩種：其一是蛋白，改性蛋白，明膠，交鏈膠原和白蛋門等，這決聚合物有良好的生物相容性；其二是人工合成的聚氨基酸，目前主要用于傳遞低分子量的藥物，其時間可長達一年。以下是已報道的聚酰胺類生物降解聚合物：聚谷氨酸、聚谷氨酸／聚谷氨酸乙酯共聚物。巳報道的用于傳遞的藥物有：抗體、納曲酮、黃體酮、炔諾酮、黃體嗣，睪丸素，三氟哌嗪、甾體、前列腺素等。第93頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六3．聚原酸酯(polyorthoesters)本品為疏水性聚合物，具有表面不均勻溶蝕的特點，已有人用來傳遞避孕藥及戒毒藥。第94頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六4．聚酸酐類聚酸酐類降解主要是水解反應，具有表面溶蝕的特點。釋藥特點是先有一個滯后時間，以后的釋放速度近乎恒定。目前已有人用其制備阿司匹林、肌紅蛋白、胰島素的植入片。這表明此類聚合物對分子量大小不同的藥物都具有適應性。第95頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六5．聚烷基2—氰基丙烯酸酯本品在醫療上已用作膠粘劑，他在生物體液中有良好的鋪展性。本品的水解表現為C—C鏈斷裂，已有報告將其用作微粒、毫微粒的包膜材料。第96頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六

(一)丙烯酸酯壓敏膠丙烯酸酯壓敏膠（PSA）是以丙烯酸高級酯(碳數4-8)為主成分，配合其他丙烯酸類單體共聚制得，常用的單體有丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯以及丙烯酸乙酯、丙烯酸等。化學結構式一般寫為：五、壓敏膠粘合劑第97頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六丙烯酸酯壓敏膠的合成分為溶液聚合和乳液聚合。丙烯酸酯壓敏膠在常溫下具有優良的壓敏性和粘合性，不需加入增粘劑、抗氧化劑等，很少引起過敏、刺激，同時又具有優良的耐老化性、耐光性和耐水性，長期貯放壓敏性沒有明顯下降。丙烯酸酯壓敏膠是皮膚粘貼制劑用膠粘材料。適度交聯的丙烯酸壓敏膠亦可用于經皮膚給藥系統中控制藥物釋放速度。第98頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六(二)硅橡膠壓敏膠硅橡膠壓敏膠（PSA）是由低粘度聚二甲基硅氧烷與硅樹脂在溶液中經縮聚反應形成的高分子量體型聚合物，其縮合反應如下：第99頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六第100頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六縮合中的交聯可發生在線型硅氧烷鏈之間，也可發生在硅樹脂與線型大分子之間或硅樹脂與硅樹脂之間，硅樹脂與硅橡膠的比例、硅烷醇基的含量等均影響壓敏膠的性質，一般作粘貼用的有機硅壓敏膠，硅樹脂的重量百分率在50％—70％。減少硅烷醇基的數量，壓敏膠的粘著力下降，但化學穩定性提高。本品無毒、無刺激性(適合用作皮膚粘貼制劑的粘著材料，也可以用于控制某些藥物的經皮滲透速度。第101頁，共112頁，2022年，5月20日，17點55分，星期六（三）聚異丁烯類壓敏膠聚異丁烯是一種具固有粘性的均聚物，系由異丁烯在氯化鋁等路易氏酸類催化下經陽離子聚合而成：本品是皮膚粘貼制劑又一可供選擇的粘著材