ACEI在心血管保護(hù)中的新機(jī)制根據(jù)醫(yī)保目錄選擇ACEI31ACEI—心血管疾病地位堅(jiān)如磐石2腎素340AAAT1-RAT2-R血管收縮促進(jìn)增生鈉水潴留血管擴(kuò)張抑制增生細(xì)胞凋亡血管擴(kuò)張抑制增生鈉利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-KininaseII無(wú)活性降解產(chǎn)物BKII-RNO(-)血管緊張素原453AAAngI1-10

AngII1-8緩激肽激肽原激肽釋放酶醛固酮保鈉排鉀水鈉潴留膠原增生ACEIAT1-RB經(jīng)典的腎素:血管緊張素系統(tǒng)BrooksDP,etal.JHypertensSuppl.1999;17(2):S27-32激活NF-KappaB，介導(dǎo)MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶組織蛋白酶A腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.2008,264;224–236BartStragier，HeartFailRev(2008)13:321–337血管緊張素原AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragmentAT1受體IRAP受體氨基肽酶A氨基肽酶MRPR受體Mas受體Ang-(1-7)AT2受體RolandESchmieder，

Lancet2007;369:1208–19在各種原因引起的心衰中發(fā)現(xiàn)TNF-α和NF-Kβ的激活，暗示其在心衰機(jī)制中發(fā)揮作用。幾乎全部的IL-6家族：IL6,白血病抑制因子(LIF)和心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白-1(CT-1)均是引起心室重構(gòu)的相關(guān)因子；ACE-IRohiniAgrawal，PharmacologicalResearch61(2010)269–280F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine264;224–236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8IRAPR激活NF-KappaB，介導(dǎo)MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基肽酶A氨基肽酶MAngIV3-8-IRAP受體在心室重構(gòu)中的作用血管舒張內(nèi)皮功能增殖肥厚纖維化血栓形成抗心律失常血管收縮內(nèi)皮功能紊亂增殖肥厚纖維化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗AngII對(duì)心血管系統(tǒng)的不良作用RobsonA.S.Santos,CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2007,16:122–128左心室壁纖維化DOCA=乙酸脫氧皮質(zhì)甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA模擬手術(shù)組DOCA組DOCA+Ang1-7組Ang-(1-7)對(duì)心臟的保護(hù)作用明顯改善心肌纖維化*P<0.05vs.sham+P<0.05vs.DOCAJustinL.Grobe,AmJPhysiolHeartCircPhysiol2006;290:H2417–H2423*P<0.05vsvehicle組WT+AngIIACE2KO+AngIIACE2對(duì)心肌的保護(hù)作用ACE2蛋白(R.E.)0.30WT*0.60.91.2WTVehicleAngIIJiuChangZhong,Circulation.2010;122:717-728腎素血管緊張素原AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無(wú)活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEAng-(1-9)AT2受體血管舒張抗增殖Ang(1-5)無(wú)活性肽Ang-(1-7)Mas受體肽鏈內(nèi)切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受體ACEI抑制抑制激活A(yù)CEI對(duì)心血管的保護(hù)作用PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.MON-SL-0028-0711-0712ACEI和ARB對(duì)RAS家族新成員的保護(hù)作用比較YamadaK.etal.Hypertension.1998;32:496-502.W3odzimierz,PharmacologicalReports.2006;58,suppl.,126-131

MaríaPazOcaranza,Hypertension.2006;48:572CarlosM,etal.Circulation.2005;111:2605-2610根據(jù)醫(yī)保目錄選擇ACEI3RAS家族新成員與ACEI21ACEI治療不同類(lèi)型冠心病AIREn=2,006明顯心力衰竭ISIS-4n=58,050HOPEn=9,541SAVEn=2,231心功能不全急性心肌梗死+心功能不全急性心肌梗死冠心病/糖尿病+>1心血管危險(xiǎn)因素穩(wěn)定冠心病死亡危險(xiǎn)AIRE：TheAcuteInfarctionRamiprilEfficacy(AIRE)StudyInvestigators.Lancet.1993;342:821-828SAVE:PfefferMA,etal.NEnglJMed1992;327:669–677ISIS-4:ISIS-4CollaborativeGroup.Lancet1995;345:669–685HOPE:YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145–153ACEI在降壓以外降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于ARB

（與其他治療相比、血壓差別為0mmHg情況下）p=0.002-9%+8%-12%-8%-4%0%4%8%12%ACEIARB%相對(duì)其它降壓方案，獨(dú)立于降壓作用以外的冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)的減少BPLTTC.JHypertens2007;25:951–958冠心病診療指南

-ACEI用于心梗ACCSTEMIguideline（2007updated）所有左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應(yīng)開(kāi)始并持續(xù)應(yīng)用ACEI，除非有禁忌證非低危的（低危定義為L(zhǎng)VEF正常、心血管危險(xiǎn)因素控制良好、已接受血運(yùn)重建）STEMI恢復(fù)期患者應(yīng)開(kāi)始并持續(xù)應(yīng)用ACEI。ACCunstableanginaandnon-STEMIguideline（2007updated）伴有心衰、左室功能不全（LVEF<40%）、高血壓、糖尿病等不穩(wěn)定性心絞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTMI）后患者出院后必須長(zhǎng)期使用ACEI，除非有禁忌證ElliottM.Antman,etal.Circulation2008;117;296-329JeffreyL.Anderson,etal.Circulation2007;116;e148-e304循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：ACEI治療心力衰竭CONSENSUS:TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435V-HeFTII:JayN.COHN,etal.NEnglJMed.1991;325:303-310SOLVD-T:TheSOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991Aug1;325(5):293-302.AIRE:TheAcuteInfarctionRamiprilEfficacy(AIRE)StudyInvestigators.Lancet.1993;342:821-828AIREX:AlistairSHall,etal.Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-0712心衰診療指南

ACC/AHA2009所有現(xiàn)有的或曾有心衰癥狀且左室射血分?jǐn)?shù)降低的患者都必須使用ACEI,除非有禁忌癥或不能耐受（I/A）中國(guó)慢性心衰指南全部慢性心衰患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B無(wú)癥狀性心衰和LVEF<40%-45%者，除非有禁忌癥或不能耐受，ACEI須終身應(yīng)用。階段A人群也可應(yīng)用。SharonAnnHunt,etal.JAmCollCardiol2009;53doi:10.1016/j.jacc.2008.11.013中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(12):1076-1095ELITE-II：氯沙坦心力衰竭研究>60歲，NYHAII~IV，LVEF40%標(biāo)準(zhǔn)治療（利尿劑/地高辛），-阻滯劑25%卡托普利50mgtid（n=1574）氯沙坦50mgqd（n=1578）主要終點(diǎn)：總死亡率二級(jí)終點(diǎn)：心臟猝死其他終點(diǎn)：總死亡率/住院率，安全性耐受性累計(jì)觀察死亡510例PittB,etal.Lancet.2000;355:1582–87ELITE-II試驗(yàn)：研究終點(diǎn)小結(jié)總死亡率心臟猝死總死亡/住院15.9%17.7%

7.3%9.0%

44.9%47.7%卡托普利組（n=1574）氯沙坦組（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21PittB,etal.Lancet.2000;355:1582–87MON-SL-0028-0711-0712ACEI在心血管保護(hù)方面優(yōu)于ARBACEI治療心衰優(yōu)于ARBACEI治療冠心病優(yōu)于ARBTRANSCEND：ARB未能超越安慰劑心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳試驗(yàn)（OPTIMAAL）第一項(xiàng)在急性心肌梗死后患者中直接比較ACEI和ARB治療對(duì)死亡率影響的大規(guī)模臨床試驗(yàn)5477例50歲急性心肌梗死后的高危患者卡托普利組（n=2733，50mgtid）氯沙坦組（n=2744，50mgqd）平均隨訪(fǎng)2.7年DicksteinK,etal.Lancet.2002;360:752–60MON-SL-0028-0711-0712061218243036氯沙坦卡托普利相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比1.1395%CI0.99~1.28,p=0.069曝露于風(fēng)險(xiǎn)中的人數(shù)氯沙坦2744250424322390234423011285卡托普利2733253424632423237423291309月OPTIMAAL:總死亡率比較（Kaplan-Meier曲線(xiàn)）全因死亡率%DicksteinK,etal.Lancet20022520151050OPTIMAAL：主要心血管病終點(diǎn)事件DicksteinK,etal.Lancet.2002;360:752–60MON-SL-0028-0711-0712ACEI在心血管保護(hù)方面優(yōu)于ARBACEI治療心衰優(yōu)于ARBACEI治療冠心病優(yōu)于ARBTRANSCEND：ARB未能超越安慰劑ONTARGET/TRANSCEND試驗(yàn)計(jì)劃TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.

研究設(shè)計(jì)*?*計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=25,620?

計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=5,926篩查隨機(jī)化（n=23,400）*隨機(jī)化（n=6,000）?第6周隨訪(fǎng)第6周隨訪(fǎng)每6月隨訪(fǎng)一次，共5.5年每6月隨訪(fǎng)一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰劑安慰劑替米沙坦

80mg／日

+

安慰劑替米沙坦

80mg／日

替米沙坦

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日MON-SL-0028-0711-0712TRANSCEND:主要終點(diǎn)隨訪(fǎng)年數(shù)HR:0.92(0.81~1.05)P=0.2158累計(jì)發(fā)生率0.00.050.100.150.20012345替咪沙坦安慰劑TRANSCENDInvestigators.Lancet.2008;372:1174–83TRANSCEND結(jié)論

“對(duì)于不能耐受ACEI的患者，ARB替米沙坦的耐受性較安慰劑更好。但是替米沙坦在降低主要終點(diǎn)事件——心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心衰住院，與安慰劑組無(wú)顯著差別。替米沙坦輕微的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)。”publishedonline-August31st,2008MON-SL-0028-0711-0712RAS家族新成員與ACEIACEI—心血管疾病地位堅(jiān)如磐石132國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2005年版）國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2009年版）From2005to2009positiondisparitybetweenACEI&ARBinNRDLgettingbigger?!

Pharmacoeconomics

（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）

收益療效：臨床療效明確，心血管保護(hù)基石地位。成本藥物價(jià)格藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的兩大要素國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)文件發(fā)改價(jià)格[2011]440號(hào)文常用ACEI與ARB的日治療費(fèi)用比較常用ACEI與ARB的年治療費(fèi)用比較從2008年9月開(kāi)始，瑞典將嚴(yán)格控制ARBs的使用，其醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍限于試用過(guò)ACEI但不能耐受的患者或作為ACEI的一種補(bǔ)充。AllARBswillgetlimitedreimbursementinSwedenfromSeptember2008.ARBswillonlybereimbursedforpatientswhohavetriedbutcannotuseACEIorasacomplementtoACEI.瑞典藥物獲益委員會(huì)的醫(yī)保新政策

(SwedishPharmaceuticalBenefitsBoard)

收益療效

成本藥物價(jià)格根據(jù)醫(yī)保目錄選擇ACEI優(yōu)先選用價(jià)廉而心血管保護(hù)作用更確切的ACEI

是循證醫(yī)學(xué)的要求是國(guó)內(nèi)外心血管病相關(guān)指南的要求是國(guó)家醫(yī)保政策的要求

危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化心衰心肌梗死心室擴(kuò)大FACET1PREVENDIT2FOPS3FAMIS5PHYLLIS4FEST7Lombardo61.中風(fēng)、急性心梗、需要住院的心絞痛的比例明顯降低2.心血管致死率和住院率相比較安慰劑下降40%3.治療12周后，>80%的患者血壓達(dá)到正常1.DiabetesCare.1998;21(4):597-6032.Circulation.2004;110:2809-28163AmJHypertens1997;10:255S-261S4.Stroke.2004;35:2807-28125.AJH1997;10:247S–2546.AmHeartJ1997;134:557-64.7.EurHeartJ.1995;16:1892-9心血管事件鏈中蒙諾?的保護(hù)作用——七項(xiàng)臨床試驗(yàn)證據(jù)4.年平均最大頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度無(wú)明顯改變，-0.002±0.004mm5.福辛普利能明顯改善急性心梗后引起的心室重構(gòu)，延緩心衰的進(jìn)展6.福辛普利組左室體積指數(shù)明顯下降：從106±18gm/m2到89±11gm/m27.相比對(duì)照組自行車(chē)鍛煉的時(shí)間明顯增加（38.1Svs23.5S）1中國(guó)CHS調(diào)查,冠心病患者人群;2中東國(guó)家GulfRACE研究,急性冠脈綜合癥患者人群;3美國(guó)IMPROVEHF研究,心衰患者人群；CKD定義為:eGFR<90ml/min/1.7