第二十八章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥掌握HMG—CoA抑制藥他汀類的調血脂作用及應用；熟悉考來烯胺、苯氧酸類、煙酸等的調血脂作用及主要適應癥；了解普羅布考的抗氧化作用；了解多烯脂肪酸類預防動脈硬化作用；了解粘多糖和多糖類保護動脈內皮藥的作用。1第二十八章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥動脈粥樣硬化是病因、病理復雜，缺血性心腦血管病的病理基礎。為發達國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。動脈粥樣硬化涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。2第一節調血脂藥1.脂蛋白系統血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)32.血漿脂質代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質代謝紊亂。血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度56一、主要降低TC和LDL的藥物(一)他汀類抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是內源性Ch合成的關鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內源性Ch合成。HMG－CoA還原酶抑制劑稱他汀類（statins），7【體內過程】他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內酯型者吸收后在肝臟內水解成活性的羥酸型，很少進入外周組織，大部分在肝代謝，經膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。8【藥理作用】1．調血脂作用及作用機制他汀類有明顯的調血脂作用對LDL－C的降低作用最強，TC次之降TG作用很弱調血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現．明顯療效，4～6周達高峰HDL－C略有升高。

10HMG-CoA還原酶Ch合成LDL受體表達ApoB-100合成LDLIDL清除VLDL合成12減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩定和縮小降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應抑制單核細胞一巨噬細胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性等14

主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥【臨床應用】

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亦可用于腎病綜合征、血管成形術后再狹窄預防心腦血管急性事件緩解器官移植后的排異反應治療骨質疏松癥16【不良反應及注意事項】不良反應較少而輕大劑量應用時患者偶可出現胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應偶見有無癥狀性轉氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復正常偶有橫紋肌溶解癥,與苯氧酸類如吉非貝齊、煙酸類、紅霉素、環孢素合用可加重.應引起重視17

(二)膽汁酸結合樹脂

考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）

【藥理作用】此類藥物進人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸的肝腸循環和反復利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強度與劑量有關，apoB也相應降低，但HDL幾無改變對TG和VLDL的影響較小。18肝CH

肝細胞表面LDL受體LDL向肝中轉移LDL清除LDL-C、TCHMG－CoA還原酶活性肝合成CH與HMG－CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強20【臨床應用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對純合子家族性高Ch血癥無效對Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應與降TG和VLDL的藥物配合應用。21二、主要降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調血脂作用也有非調脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強非調脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發揮抗動脈粥樣硬化的效應。23【臨床應用】用于原發性高TG血癥對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。24【作用機制】

升高HDL是由于使TG濃度降低導致HDL分解代謝減少所致,有利于Ch的逆行轉運煙酸降低細胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA

26【應用及不良反應】除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應用顯著降低非致死性心肌梗塞發生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢。27三、降低Lp（a）的藥物脂蛋白（a）(Lp（a）)是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質和組成與LDL有很大的共同性流行病學調查證明，血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是PTCA后再狹窄的危險因素。降低血漿LP（a）水平，已經成為防治AS研究的熱點。現將有一定療效的藥物列于表28第二節抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動脈粥樣硬化的發生和發展中發揮重要作用。已經證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發生和發展的多個過程，LP（a）和VLDL也可被氧化增強致動脈粥樣硬化作用；具抗動脈粥樣硬化效應的HDL也可被氧化,轉化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動脈粥樣硬化發生和發展的重要措施。3031普羅布考（丙丁酚，Probucol）

【藥理作用】

為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(為vitE的5-6倍)，進人體內分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質過氧化，減少脂質過氧化物的產生，減緩動脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG－COA還原酶，使Ch合成減少２５％并能增加LDL的清除，血漿LDL－C水平降低

１０－１５％，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少提高HDL數量和活性，增加HDL的轉運效率，使Ch逆轉運清除加快。32【作用機制】

普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調血脂作用的綜合結果。1．抗氧化作用2．調血脂作用3．對動脈粥樣硬化病變的影響【臨床應用】用于各型高Ch血癥對繼發于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。有報道普羅布考可預防PTCA后的再狹窄。抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程可降低冠心病發病率可使動脈粥樣硬化病變停止發展或消退可緩解心絞痛,改善缺血性心電圖33第三節多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類（Polyenoicfattyacids）又稱多不飽和脂肪酸類(PUFAs）EPADHA34一、n－3型多烯脂肪酸

二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1．調血脂作用降低TG及VLDL－TG的作用較強，升高HDL－C，明顯升高HDL2，apoAⅠ／apoAⅡ比值明顯加大。DHA能降低TC和LDL－C，而EPA作用弱352．非調血脂作用抗