生物制品學論文_生物制品學論文題目生物制品學論文海洋生物來源藥物先導化合物的研究進展【內容摘要】海洋生物中活性物質豐富，本篇文章對國內外近3年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進行了歸納，并對其研究趨勢進行了瞻望。這些新發現的萜類化合物廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿以及一些海洋真菌等海洋生物中，重要以單萜、倍半萜、二萜、三萜構造型式存在；而糖苷類化合物在海藻、海綿、海參、海星等海洋生物中發現大部分以糖苷脂、甾體糖苷、萜類糖苷型式存在?！颈疚年P鍵詞語】海洋生物萜類化合物糖苷類生物活性【Abstract】Marineorganismshowsomeimportantbiologicalactivities.Thispaperreviewsterpenoidsandglycosidesfrommarineorganismathomeandabroadsince2005,andprovidesscientificevidenceforreasonableexploitationandapplication.Terpenoidsaremainlyoccurredonmarinealgae,coral,spongeandsomefungibymonoterpene,sesquiterpene,diterpeneandtriterpene.Andglycosideswithstructuresoflipid,steroidandterpenoidaredistributedtomarinealgae,sponge,seacucumberandstarfish.【Keywords】Marineorganism;terpenoid;glycoside;bioactivity海洋是生命之源，由于海洋環境的特殊性，具有高壓、低營養、低溫〔十分是深海〕、無光照以及部分高溫、高鹽等生命極限環境，海洋生物適應了海洋獨特的生活環境，必定培養了海洋生物具有獨特的代謝途徑和遺傳背景，一定也會有新的、在很多陸地生物中未曾發現過的新構造類型和特殊生物活性的化合物。萜類物質是一類天然的烴類物質，其分子中具有異戊二烯(C5H8)的基本單位。故凡由異戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均稱萜類化合物(terpenoids)或異戊二烯類化合物〔isopenoids〕。但有些情況下，在分子合成經過中由于正碳離子引起的甲基遷移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片斷會不完全遵守異戊二烯規律產生出一些變形碳架，它們仍屬于萜類化合物。海洋生物中萜類化合物重要以單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜為主，三萜和四萜種類和數量都較少，且大部分以糖苷形式存在。萜類化合物是海洋生物活性物質的主要構成部分，廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿、軟體動物等海洋生物中，具有細胞毒性、抗腫瘤活性、殺菌止痛等活性作用。糖苷的分類有多種方法，根據在生物體內是原生的還是次生的可將其分為原生糖苷和次生糖苷〔從原生糖苷中脫掉一個以上的苷稱為次生苷或次級苷〕；根據糖苷中含有的單糖基的個數可將糖苷分為單糖苷、雙糖苷、三糖苷等；根據糖苷的某些特殊化學性質或生理活性可將糖苷分為皂苷、強心苷等；根據苷元化學構造類型可分為黃酮糖苷、蒽醌糖苷、生物堿糖苷、三萜糖苷等，海洋類的糖苷大部分是根據此特點分類的，重要包含鞘脂類糖苷、甾體糖苷、萜類糖苷和大環內酯糖苷等，在許多海洋生物如海藻、珊瑚、海參、海綿等中均發現有糖苷類化合物存在。已有的研究表示清楚海洋糖苷類成分大都具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、加強免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌藥物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosylcytosine)1、抗病毒藥物的Ara-A2以及Ara-C的N4-C16-19飽和脂肪?；苌?是海洋糖苷類藥物成功開發的典范〔1〕。本篇文章對國內外自2005年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進行了總結。1萜類化合物1.1單萜2005年M.G.Knott等人〔2〕對從紅藻Plocamiumcorallorhiza中分離得到的三種多鹵代單萜化合物plocoralidesA-C〔1～3〕〔3，4〕進行了活性研究，發現化合物PlocaralidesB〔2〕，C〔3〕對食管癌細胞WHCOI具有中等強度的細胞毒作用，這些化合物具有鹵素取代基。1.2倍半萜從海泥來源的真菌EmericellavariecolorGF10的發酵液中分離得到兩個新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolinG〔4〕和6-epi-ophiobolinN〔5〕，化合物在1～3μM濃度時能使神經癌細胞Neuro2A凋亡，同時伴隨細胞萎縮和染色體聚集〔5〕。這一類ophiobolins是天然的三環或四環的倍半萜化合物，對線蟲、真菌、細菌以及腫瘤細胞有著普遍的抑制活性。WillamFenical等人從海洋沉積物分離得到一株放線菌CNH-099，在該菌的代謝產品中分離到具有細胞毒作用的新穎的marinonc衍生物neomarinone〔6〕、isomarinone〔7〕、hydroxydebromomarinone〔8〕和methoxydeuromomarinonc〔9〕，它們均是倍半萜萘醌類抗生素。Neomarinone〔6〕和marinones〔7～9〕對HCrll6結腸癌細胞顯示中等水平的體外細胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)對NCI-s60癌細胞也具有中等水平細胞毒作用〔IC50=10μg/ml〕〔6〕。化合物花側柏烯倍半萜〔10～12〕從希臘北戀愛海希俄斯島收集的紅藻L.microcladia中分離得到〔7〕。紅藻L.microcladia經有機溶劑CH2Cl2/MeOH(3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc〔9:1〕為洗脫液進行硅膠柱層析，最后經HPLC純化得到化合物〔10-12〕。該試驗并對化合物活性進行了研究，發現三種化合物均對肺癌細胞NSCLC-N6和A-549有抑制造用，化合物〔10〕：IC50=196.9μM(NSCLC-N6)和242.8μM(A-549)，化合物〔11〕：IC50=73.4μM(NSCLC-N6)和52.4μM(A-549)，化合物〔12〕：IC50=83.7μM(NSCLC-N6)和81.0μM(A-549)。后兩個化合物對肺癌細胞毒活性作用明顯高于第一個化合物，揣測可能由于后兩個化合物構造中酚羥基以及五環內雙鍵的存在提升了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并沒有對其活性構成影響。從中國南京收集的紅藻L.okamurai也分離出四種衍生的花側柏烯倍半萜化合物，分別是Laureperoxide〔13〕,10-bromoisoaplysin〔14〕,isodebromolaurinterol〔15〕和10-hydroxyisolaurene〔16〕〔8〕。5種snyderane倍半萜〔17～21〕化合物從紅藻L.luzonensis中分離得到〔9〕。從一個軟海綿種屬Halichondriasp中分離得到四種具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadinsA-D〔22～25〕〔10〕。該海綿收集于日本沖繩運天港，2.5kg樣品溶于4LMeOH，所得的115gMeOH提取物分別用1200mlEtOAc和400MlH2O萃取，7.9gEtOAc萃取物經硅膠柱層析后，洗脫液為MeOH/CHCl3〔95:5〕和石油醚/乙醚〔9:1〕，得到化合物halichonadinsA-D〔22～25〕和已經知道化合物acanthenesB、C?；钚詸z測實驗顯示：化合物halichonadinsA-D均具有抗細菌活性，同時halichonadinsB和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadinsC對新型隱球菌〔Cryptococcusneoformans〕的半致死濃度〔IC50〕到達0.0625μg/ml。三個部分環化的倍半萜〔26～28〕化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，從海綿Thorectandrasp.中分離得到〔11〕。冷凍的海綿樣品經4℃去離子水浸泡冷凍枯燥后得到的干涸物，隨后用MeOH/CH2Cl2〔1:1〕和MeOH/H2O〔9:1〕的有機溶劑提取獲得粗提物。采取活性追蹤的方式，對粗提物〔IC50=8μg/ml〕進一步分離，將其溶于100mlMeOH/H2O〔9:1〕有機溶劑中，得到1.2g的粗提物參加300ml正己烷，獲得水相部分溶于MeOH/H2O〔7:3〕的溶劑中，再用300mlCH2Cl2提獲得到的部分經活性測定顯示對磷酸酯酶抑制活性最強〔IC50=6μg/ml〕，之后采取反相C-18柱HPLC分離，得到部分環化的倍半萜化合物〔26〕16-oxo-luffariellolide〔12mg,tR=18min〕，化合物〔27〕16-hydroxy-luffariellolide(2.5mg,tR=19min)以及化合物〔28〕luffariellolide(4.20mg,tR=38min)。五種屬于倍半萜類的化合物hyrtiosinsA-E〔29～33〕，從中國海南兩個不同地方的海綿Hyrtioserecta種屬中分離得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione〔34〕,peroxygibberol〔35〕和sinugibberodiol〔36〕從臺灣軟珊瑚Sinulariagibberosa分離得到〔13〕，化合物〔35〕具有較溫和的細胞毒性〔14〕。從珊瑚Euniceasp.中提取的七種倍半萜代謝產品〔37～43〕〔15〕，含有欖烷，桉烷和吉瑪烷骨架構造，研究顯示對Eunicea種屬的瘧原蟲具有輕度的抑制造用。1.3二萜以前很少有從綠藻中分離得到萜類化合物的報道，但是與2004年相比，提取的代謝產品數量有所增長〔16〕。從澳大利亞塔斯馬尼亞收集的綠藻Caulerpabrownii中分離出很多新型二萜類化合物，其中化合物〔44～48〕在沒有分支的綠藻中提獲得到〔17〕，而類酯萜化合物〔49〕是從分支的綠藻中獲得，該研究同時顯示提取的類酯萜化合物對細胞、魚類、微生物均有不同水平的毒性作用〔18〕。日本KoyamaK等人從褐藻Ishigeokamurae來源的未知海洋真菌(MPUC046)中分離到一種新型的二萜類化合物phomactinH〔50〕〔19〕。真菌(MPUC046)經含150g小麥的400ml海水25℃發酵培養31天后，采取CHCl3溶劑提取、硅膠層析及HPLC純化得到phomactinH。該化合物同已發現的phomactinA-G化合物一樣，均屬于血小板活化因子〔PAF〕拮抗劑，能抑制PAF誘導的血小板凝聚，同時揣測此活性與化合物的某個特定骨架構造有關。從法國南部大西洋海濱收集的褐藻Bifurcariabifurcata中分離得到〔51～55〕五種新型的極性非環狀二萜類化合物〔20〕。該褐藻經CHCl3/MeOH〔1:1〕提取，硅膠層析〔洗脫液為不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH〕，經反相C-18柱HPLC純化獲得十二種化合物，其中五種為新型二萜類化合物?；衔铩?1～53〕在Hexane:EtOAc〔2:3〕洗脫液中發現，而化合物〔54〕和〔55〕則從Hexane:EtOAc〔1:4〕洗脫液中獲得。6種新型的Dactylomelane二萜類化合物(56～61)從西班牙特納里夫南部家那利群島收集的紅藻Laurencia中分離得到〔21〕，其構造具有C-6到C-11環化的單環碳新型構造。收集的紅藻經CH2Cl2/MeOH(1:1)有機溶劑提取后，用洗脫液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)進行SephadexLH-20反相色譜分離，結合TLC點樣挑選的部分用洗脫液EtOAc/hexane〔1:4〕進行硅膠柱層析，最后采取硅膠柱進行HPLC純化得到六種新型的單環碳二萜類化合物Dactylomelans。從紅藻L.luzonensis中也分離得到二萜類化合物luzodiol(62)〔9〕。一個溴代二萜類化合物(63)從日本其他紅藻Laurencia物種中分離得到〔22〕。Xenicane二萜類化合物(64～71)從臺灣珊瑚Xeniablumi分離出來，而化合物xeniolactonesA-C(72～74)則是從臺灣Xeniaflorida中分離出來的〔23〕?；衔?64～67),(69),(70)和(72)具有稍微的細胞毒性作用。非Xenicane代謝產品xenibellal(75)對Xeniaumbellata也具有稍微的細胞毒性作用〔24〕?；衔顲onfertdiate(76)是一個四環的二萜類物質，從中國珊瑚Sinulariaconferta中分離得到〔25〕。從史密森尼博物院癌癥研究所采集的?？蟹蛛x得到的二萜類化合物actiniarinsA-C(77～79)能適度抑制人cdc25B磷酸酶重組〔26〕。PericonicinsA,B(80～81)〔27〕是從內生紅樹林真菌Periconiasp.分離得到的二萜類的新化合物，能抑制不同微生物的生長活性，諸如bacillussubtilisATCC6633,StaphylococcusaureusATCC6358p,StaphylococcusepidermisATCC12228等等。南海真菌2492#是從采自香港紅樹林植物Phiagmitesaustrah樣品中分離得到的，從2492#菌株的發酵液中分離得到的兩種二萜類化合物(82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗腫瘤、降壓、調整心率失常，同時降壓調整心率失常的作用在一樣的條件下優于臨床現用的陽性對照物。從中國紅樹林植物Bruguieragymnorrhiza分離出二萜類化合物(84～86)，化合物(86)對小鼠成纖維細胞具有適當的細胞毒活性〔29〕。也從中國紅樹林另一物種Bruguierasexangulavar.rhynchopetala分離出三種二萜類化合物(87～89)〔30〕。與之構造類似的二萜類化合物(90～93)從中國Bruguieragymnorrhiza中分離得到，其中化合物(92)和(93)有稍微的細胞毒活性〔31〕。1.4二倍半萜WillamFenical研究小組從曲霉屬Aspergillus海洋真菌〔菌株編號CNM-713〕分離到一個新的二倍半萜化合物aspergilloxide(94)，該化合物為含有25個碳原子的新骨架，對人的結腸癌細胞HCT-116有微弱的細胞毒活性〔32〕。在這里之前，WillamFenical等人從巴哈馬的紅樹林中的漂浮木中也分離到一株真菌FusariumheterosporumCNC-477，并從中分離得到一系列多羥基二倍半萜類化合物neomangicolsA-C〔95～97〕〔33〕和mangicolsA-G(98～104)〔6〕，它們的構造如以下圖所示。Neomangicols的骨架為25個碳的二倍半萜，是初次從天然物中分離得到。藥理實驗顯示化合物(96)具有和慶大霉素大致相當的對革蘭陽性細菌的抑制能力，化合物(98)和(99)對MPA(phorbolmyristateacetate)誘導的鼠類耳朵水腫有抗炎癥活性。1.5三萜從海洋生物中提獲得到的三萜類化合物重要以三萜皂苷、三萜烯類、三萜糖苷等形式存在。四環三萜皂苷類化合物nobilisidenol(105)和(106)是從中國黑乳海參Holothurianobilis分離得到的〔34〕。收集于福建東山的黑乳海參洗凈切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均勻分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究發現n-BuOH提取物經大孔吸附樹脂、正相硅膠層析、反相C-18硅膠柱層析以及反相C-18柱HPLC分離得到三萜皂苷類化合物nobilisidenol(105)和(106)。易楊華等同時從海參中提取到了其它的三萜糖苷類化合物以及三萜皂苷脫硫衍生物〔35，36〕。三萜烯類化合物intercedensidesD-I〔107-112〕從中國海參Mensamariaintercedens中分離得到，具有細胞毒功能〔37〕。新西蘭海參Australostichopusmollis是單硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosidesA〔113〕,B1〔114〕和B2〔115〕的來源〔38〕。具有細胞溶解作用的三萜類化合物sodwanoneS(116)是從印度洋多毛島收集的海綿Axinellaweltneri中分離得到的〔39〕。三萜苷類化合物sarasinosidesJ-M(117-120)分離自印尼蘇拉威西島收集的海綿Melophlussarassinorum，對B.subtilis和S.cerevisae的細菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2糖苷類化合物從中國海南收集的甲藻A.carterae中分離得到一種不飽和的糖基甘油酯化合物〔121〕〔41〕。甲藻收集于中國海南三亞，經分離挑選得到的A.carterae大規模培養后用甲苯/MeOH〔1:3〕的有機溶劑提取，所得干涸物分別用甲苯、1NNaCl水溶液提取。研究發現有機相提取物經硅膠柱〔洗脫液為不同比例的MeOH/CHCl3〕、反相C-18硅膠柱層析〔洗脫液為MeOH/H2O=9:1〕，最后經反相C-18柱制備型HPLC〔流動相為MeOH/H2O=95:5〕分離純化得到25mg不飽和的糖基甘油酯化合物〔121〕。從多米尼克普次矛斯收集的綠藻Avrainvilleanigricans中能夠分離出一個甘油酯avrainvilloside〔122〕，該化合物含有6-脫氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。兩個甘油一酯化合物homaxinolin〔123〕和〔124〕，磷脂酰膽堿homaxinolin〔125〕以及能抑制細胞生長的脂肪酸〔126〕是從韓國海綿Homaxinellasp.中分離得到的〔43〕。從紅海收集的海綿Eryluslendenfeldi分離得到的兩個甾體糖苷類化合物erylosidesK〔127〕和L〔128〕能選擇性的抑制酵母菌株的rad50芽體，rad50能修復協調受損的雙鏈DNA〔44〕。海參Stichopusjaponicus是五種糖苷化合物SJC-1〔129〕，SJC-2〔130〕,SJC-3〔131〕,SJC-4〔132〕和SJC-5〔133〕的重要來源〔45〕。五種化合物均從弱極性CHCl3/MeOH部分分離出來，其中SJC-1〔129〕,SJC-2〔130〕,SJC-3〔131〕是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖腦苷脂類化合物，含有羥基化或非羥基化的脂肪酰基構造。SJC-4〔132〕和SJC-5〔133〕也含有羥基化的脂肪?；鶚嬙?，但是含有獨特的鞘甘醇基團，是兩種新型的葡萄糖腦苷脂類化合物。LinckiacerebrosideA〔134〕是從日本海星Linckialaevigata分離出的一種新型糖苷脂化合物〔46〕。甾體糖苷孕甾-5,20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃巖藻糖苷〔135〕和孕甾-5,20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷〔136〕從中國短足軟珊瑚Cladiellasp.中分離得到〔47〕。將新鮮的軟珊瑚干質量1.6kg用乙醇在室溫下浸泡3次,合并提取液,減壓濃縮后得到深褐色浸膏166.5g用30%的甲醇溶解后,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,石油醚提取液經減壓濃縮后得棕黑色膠狀物62.5g，將此提取物硅膠柱減壓層析,用石油醚乙酸乙酯溶劑體系梯度洗脫,從石油醚/乙酸乙酯〔20:80〕洗脫液中所得的洗脫部分在反相C-18柱上進行HPLC分離,用MeOH洗脫得到化合物60mg〔135〕和3mg〔136〕，該類化合物具有抗早孕和抑制腫瘤細胞生長活性。四種甾體糖苷化合物〔137-140〕是從中國珊瑚JunceellajunceaEtOH/CH2Cl2提取液中分離得到〔48〕。3結束語當前，從海洋生物中發現的萜類和糖苷類天然化合物的數量最近幾年呈現逐步增長的趨勢，有些化合物的活性確切而且活性作用強烈是很有希望的一些藥物先導化合物，但是用于臨床研究的化合物還相對較少，因而開發更多新的天然化合物是有需要的。其次，從海洋生物中發現的活性化合物也存在著活性較低或毒性較大等問題,能夠通過對其構造進行修飾，使其活性到達最佳效果。除此之外，從海洋生物中提取的活性化合物含量通常較低，而且化合物在提取經過中遭到提取試劑、方法等外界因素的影響，所以采取化學合成的方法進行化合物的半合成或者全合成解決化合物在提取經過中構造易變、試劑耗量大等缺點。例如從海洋真菌中發現的構造新穎，有抗菌、抗癌和神經心血管活性的物質頭孢菌素C，就是從海洋真菌中分離得到的，這是一大類半合成的廣為人知的抗生素，它已廣泛用于臨床〔49〕。所以采取合成或半合成的方法解決活性化合物作為藥源的大量生產方式是通行的。我們等待著這些藥物先導化合物在藥物開發方面發揮主要作用。生物制藥專業論文我也是這個專業的本科生，已經畢業。請問你是寫本科論文吧。據我了解，本科論文是需要進行實驗的，不能僅僅僅是調研性質的論文，不知道你們學校詳細要求是如何〕生物制藥新制劑的研究和生物制藥新方法的研究，比較好寫。類似于一個綜述，但似乎不太符合畢業論文的要求。糖類藥物，脂類藥物，氨基酸類藥物，維生素類藥物，動植物類藥物的分離與提取，這類事屬于分離純化，但太廣泛了一些，而且牽涉的種類過多了，最好就其中某一類中的某幾種展開。生物制品類藥物細胞因子類藥物，基因工程類藥物，這一類題目還是很貼切的，比較好。生物檢驗制劑盒的研究，這個研究意義不大。希望對你有幫助找了一篇已經發到你郵箱了張愛華的代表性論文張愛華，閉蘭，王志友等。系列鼠抗CD分子單克隆抗體輕、重鏈可變區基因的克隆和序列分析。中國生物制品學雜志，2002：15〔2〕：65-68張愛華，閉蘭，端義坤等。采取基因拼接方法構建人源特異性抗乙型肝炎病毒外表抗原Fab噬菌體抗體庫。中國生物制品學雜志，2004：17〔5〕：257-260張愛華，端義坤，閉蘭等。噬菌體展現抗乙型肝炎病毒外表抗原Fab抗體分子的挑選和序列分析。中國生物制品學雜志，2005：18〔1〕：1-4張愛華，彭夫望，閉蘭等。抗轉鐵蛋白受體鼠源性單鏈抗體基因的構建、表達及初步鑒定。中國生物制品學雜志，2005：18〔2〕：81-84閉蘭，張愛華，彭祥兵等。從半合成噬菌體抗體庫挑選抗狂犬病毒人單鏈抗體。中國生物制品學雜志，2004：17〔2〕：65-67閉蘭，朱蓉，張愛華等。人源抗狂犬病毒G蛋白單鏈抗體的生物學鑒定及其小鼠體內中和活性測定。中國人獸共患病雜志，2005：21〔5〕：397-399閉蘭，張愛華，孫可芳等。人源抗狂犬病毒G蛋白單鏈抗體的表達和鑒定。中國生物制品學雜志，2005：18〔6〕：1張囡，王志友，張愛華等?？筍ARS冠狀病毒單克隆抗體的制備和鑒定。中國生物制品學雜志，2006：19〔2〕：187-190黃仕和，彭祥兵，張愛華等。抗人乙型肝炎病毒外表抗原的IgG全抗體表達載體的構建。中國生物制品學雜志，2007，20〔3〕：170-460-173。*．孫可芳，肖建，閉蘭等。熒光標記CD3/CD4/CD8單克隆抗體的質量控制。中國生物制品學雜志，2007：20〔10〕750-753*．孫可芳，杜雯，張囡等。流式分析WuTac與IL-2R的飽和度及其對健康人外周血淋巴細胞亞群的影響。中國生物制品學雜志，2009：22〔6〕*．趙亞杰，閉蘭，孫可芳等。熒光染料R-藻紅蛋白標記小鼠抗人CD4單克隆抗體。微生物學免疫學進展，2006，34〔2〕，pp32-34。*．張囡，李茜，郭長福等。雙抗體夾心定量ELISA檢測WuTac血藥濃度方法的建立及臨床應用。中國生物制品學雜志，2009：22〔5〕*．郭長福，張囡，李茜等。定性檢測人血清中抗鼠抗體間接ELISA法的建立及臨床應用。中國生物制品學雜志，2009：22〔5〕備注：帶*的文章張愛華作為通訊作者。生物制藥技術的發展趨勢的論文3000-5000現代生物技術制藥研究及瞻望生物技術藥物(biotechdrugs)或稱生物藥物(biopharmaceutics)是集生物學、醫學、藥學的先進技術為一體，以組合化學、藥學基因〔功能抗原學、生物信息學等高技術為依托，以分子遺傳學、分子生物、生物物理等基礎學科的突破為后盾構成的產業。如今，世界生物制藥技術的產業化已進入投資收獲期，生物技術藥品已應用和浸透到醫藥、保健食品和日化產品等各個領域，尤其在新藥研究、開發、生產和改造傳統制藥工業中得到日益廣泛的應用，生物制藥產業已成為最活潑踴躍、進展最快的產業之一。有些學者以為，20世紀的科學技術是以物理學和化學的成就占主導地位，而21世紀的科學技術是以生物學的成就占主導地位。無論這種說法能否得到普遍的認同，生物技術是當今高技術中發展最快的領域似乎是不爭的事實。科學家預測，生命科學到2015年會獲得革命性進展。這些進展能夠幫助人類解決許多當前無法醫治的疾病的治療問題，徹底消除營養不良，改善食品的生產方式，消除各種污染，延長人類壽命，提升生命質量，為社會安全和刑偵提供新的手段。有些結果還能夠幫助人類加速植物和動物的人工進化以及改善生態環境對人類的影響等。產生新的有機生命的研究也會獲得進展。1.生物制藥現在狀況當前生物制藥重要集中在下面幾個方向：1腫瘤在全世界腫瘤死亡率居首位，美國每年診斷為腫瘤的患者為100萬，死于腫瘤者達54.7萬。用于腫瘤的治療費用1020億美圓。腫瘤是多機制的復雜疾病，當前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10年抗腫瘤生物藥物會急劇增長。如應用基因工程抗體抑制腫瘤，應用導向IL-2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤，應用基因治療法治療腫瘤(如應用γ-干擾素基因治療骨髓瘤)?；|金屬蛋白酶抑制劑(TNMPs)可抑制腫瘤血管生長，阻攔腫瘤生長與轉移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3種化合物進入臨床試驗。2神經退化性疾病老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風及脊椎外傷的生物技術藥物治療，胰島素生長因子rhIGF-1已進入Ⅲ期臨床。神經生長因子(NGF)和BDNF(腦源神經營養因子)用于治療末稍神經炎，肌萎縮硬化癥，均已進入Ⅲ期臨床。美國每年有中風患者60萬，死于中風的人數達15萬。中風癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，Cerestal已證明對中風患者的腦力能有明顯改善和穩定作用，現已進入Ⅲ期臨床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重組tPA)用于中風患者治療，能夠消除癥狀30%。3本身免疫性疾病很多炎癥由本身免疫缺陷引起，如哮喘、風濕性關節炎、多發性硬化癥、紅斑狼瘡等。風濕性關節炎患者多于4000萬，每年醫療費達上千億美圓，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Genentech公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E用于治療哮喘，已進入Ⅱ期臨床;Cetor′s公司研制一種TNF-α抗體用于治療風濕性關節炎，有效率達80%。Chiron公司的β-干擾素用于治療多發性硬化病。還有的公司在應用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因導入患者的皮膚細胞，再將細胞注入人體，使工程細胞產生全程胰島素供給。4冠心病美國有100萬人死于冠心病，每年治療費用高于1170億美圓。今后10年，防治冠心病的藥物將是制藥工業的主要增加點。Centocor′sReopro公司應用單克隆抗體治療冠心病的心絞痛和恢復心臟功能獲得成功，這標記著一種新型冠心病治療藥物的延生。基因組科學的建立與基因操作技術的日益成熟，使基因治療與基因測序技術的商業化成為可能，正在到達將來治療學的新高度。轉基因技術用于構造轉基因植物和轉基因動物，已逐步進入產業階段，用轉基因綿羊生產蛋白酶抑制劑ATT，用于治療肺氣腫和囊性纖維變性，已進入Ⅱ，Ⅲ期臨床。大量的研究結果表示清楚轉基因動、植物將成為將來制藥工業的另一個主要發展領域。2.生物制藥瞻望今后10年生物技術將對現代重大疾病治療劑創造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫學領域構成新領域。當前熱門的藥物生物技術如下：表1熱門藥物生物技術疫苗62組織纖溶酶原激活劑4基因治療28凝血因子3白介素11集落細胞刺激因子3干擾素10促紅細胞生成素2生長因子10SOD1重組可溶性受體6其他56反義藥物6總數284生物學的革命不僅依靠于生物科學和生物技術的本身發展，而且依靠于許多相關領域的技術走向，例如微機電系統、材料科學、圖像處理、傳感器和信息技術等。雖然生物技術的高速發展使人們難以作出精確的預測，但是基因組圖譜、克隆技術、遺傳修改技術、生物醫學工程、疾病療法和藥物開發方面的進展正在加快。除了遺傳學之外，生物技術還能夠繼續改良預防和治療疾病的療法。這些新療法能夠封鎖病原體進入人體并進行傳播的能力，使病原體變得愈加軟弱而且使人的免疫功能對新的病原體作出反應。這些方法能夠克制病原體對抗生素的耐受性越來越強的不良趨勢，對感染構成新的攻勢。除了解決傳統的細菌和病毒問題之外，人們正在開發解決化學不平衡和化學成分積累的新療法。例如，正在開發之中的抗體能夠攻擊體內的可卡因，將來能夠用于治療成癮問題。這種方法不僅有助于改善癮君子的狀態，而且對于解決全球性非法毒品貿易問題具有重大影響。各種新技術的出現有助于新藥物的開發。計算機模仿和分子圖像處理技術(例如原子力顯微鏡、質量分光儀和掃描探測顯微鏡)相結合能夠繼續提升設計具有特定功能特性的分子的能力，成為藥物研究和藥物設計的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統互相作用的模仿在理解藥效和藥物安全方面會成為越來越有用的工具。例如，美國食品藥物管理局(FDA)在藥物審批的經過中利用DennisNoble的虛擬心臟模仿系統了解心臟藥物的機理和臨床試驗觀測結果的意義。這種方法到2015年可能會成為心臟等系統臨床藥物試驗的主流方法，而復雜系統(例如大腦)的藥物臨床試驗需要對這些系統的功能和生物學進行更為深切進入的研究。到下世紀初生物技術藥物的種類數目尚不會跨越一般藥物的總數，但生物技術制藥公司總數將跨越前10年的6倍。當前重要生物技術公司多分布在美國，如Amgen,Geneticsinstitute,Genzyme,Genentech和Chiron，還有Biogen也發展較快。1987年尚沒有一種重組DNA藥物進入世界藥品銷售額排名前列表，但到1996年已有多種生物工程藥物榜上有名。經上市的生物技術藥物重要含3大類，即重組治療蛋白質、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體。藥物的研究開發成本當前已經高到難以為繼的水平，每種藥物投放市場前的平均成本大約為6億美圓。這樣高的成本會迫使醫藥工業對技術的進步進行宏大的投資，以加強醫藥工業的長期生存能力。綜合利用遺傳圖譜、基于表現型的定制藥物開發、化學模仿程序和工程程序以及藥物試驗模仿等技術已經使藥物開發從嘗試型方法改變為定制型開發，即根據服藥群體對藥物反應的深切進入了解會設計、試驗和使用新的藥物。這種方法還能夠拯救過去在臨床試驗中被少數患者排擠但有可能被多數患者承受的藥物。這種方法能夠改善成功率、降低試驗成本、為適用范圍較窄的藥物開拓新的市場、使藥物愈加合適適用對癥群體的需要。假如這種技術趨于成熟，能夠對制藥工業和健康保險業產生重大影響。值得留意的是，制藥工業的知識產權保衛在世界各地是不平衡的。某些地區(例如亞洲)會繼續以生產專利過期藥物為主，有些地區(如美國和歐洲)除了繼續生產低利潤的藥物外會不斷開發新的藥物?？傊C合多學科的努力，通過新技術的創立能夠大大拓寬發明新藥的空間，增長發明新藥的機遇與速度。由于這些手段能夠尋找快速鑒定藥物作用的靶，更有效地發現更多新的先導物化學實體，進而為發明新藥提供愈加廣闊的前景。僅供參考，請自借鑒希望對您有幫助王鳴的發表的論文王鳴(通訊作者)2008年廣州市乙型病毒性肝炎病毒易感人群特征研究.疾病監測.2010,25(7):528-530.12.王鳴(通訊作者)廣州市1992-2007年乙肝疫苗接種率與發病趨勢分析.中國生物制品學雜志.2010(23):730-733.13.王鳴(通訊作者)廣州市2009年新出現登革3型病毒的分子流行病學分析.雜志.2010,31(7):804-807.14.王鳴(通訊作者)廣州市甲型H1N1流感裂解疫苗人群免疫效果觀察.中華流行病學雜志2010,31(5):587-588.15.王鳴(通訊作者)廣州市1992—2007年出生新生兒接種乙肝疫苗免疫效果觀察.微生物學免疫學進展2010,38(1):46-49.16.王鳴(通訊作者)廣州市新生兒乙肝疫苗首針及時接種率及其影響因素分析.華南預防醫學2010,36(2):11-14.17.王鳴(通訊作者)菜市場H5N1流感禽間爆發與人群感染風險評估.中國公共衛生2010,26(4):389-390.18.王鳴(通訊作者)一起由寄生蠹蟲的球腹蒲螨引發的幼兒園皮炎爆發調查.中華流行病學雜志.2010,31(4):478-479.19.王鳴(通訊作者)2008年廣州市乙型肝炎病毒外表抗原陽性的流行病學調查.雜志.2010,44(3):276-278.20.王鳴廣州市乙型肝炎流行病學研究.中華流行病學雜志.2009,30(12):1309-1310.21.王鳴(通訊作者)廣州市公眾對流感大流行相關信息需求的調查.中華流行病學雜志.2009,30(11):1117-1120.22.王鳴(通訊作者)廣州市禽類從業人群禽流感病毒感染特征分析.中華流行病學雜志.2009,27(11):1111-1113.23.王鳴當前甲型H1N1流感疫情的防控形勢與對策討論.中國預防醫學雜志.2009,(10):881-882.24.王鳴(通訊作者)我們國家首例重癥甲型H1N1流感病例流行病學調查分析.中國預防醫學雜志.2009,(10):887-889.25.王鳴(通訊作者)首起社區甲型H1N1流行性感冒伴季節性流行性感冒爆發的調查分析.中華預防醫學雜志.2009,43(10):852-855.26.王鳴(通訊作者)中國內地首宗二代甲型H1N1流感病例分析.中華醫學雜志.2009,89(30):2160.27.王鳴(通訊作者)一起水禽H5N1疫情爆發后人群感染風險評估.中華預防醫學雜志.2009,43(1):41-44.28.王鳴(通訊作者)公共衛生危機信息媒體監測平臺的建立與運用.疾病監測.2009,24(8):559-562.29.王鳴(通訊作者)廣州市不同地區10歲下面兒童乙型肝炎疫苗免疫效果評價.中國生物制品學雜志.2008,21(3):235-236.30.王鳴(通訊作者)地震災后四川江油市衛生防疫需求及應對辦法.華南預防醫學雜志.2008,(8):13-15.31.王鳴(通訊作者)地震災后兒童群體性免疫預防施行情況分析.熱帶醫學雜志2008,(8):833-835.32.王鳴(通訊作者)中文版艾滋病感染者/患者認知評定量表信度與效度的評價.中華預防醫學雜志.2008,42(8):588-591.33.王鳴四川“5.12〞大地震災后居民安設點焦慮狀態及影響因素調查.中華流行病學雜志.2008,29(9):887-890.34.王鳴地震災禍的重要公共衛生問題與應急工作策略.中華預防醫學雜志.2008,42(9):621-623.35.王鳴(通訊作者)江油市402名地震災后帳篷臨時寓居者焦慮狀態調查.中華預防醫學雜志.2008,42(9):628-630.36.王鳴(通訊作者)震后帳篷寓居人民性生活狀態與焦慮關系.中國公共衛生.2008,24(10):115737.王鳴(通訊作者)唐家山堰塞湖泄洪水影響地區居民井水消毒狀態調查.中國公共衛生.2008,24(10):1154-1155.39.王鳴(通訊作者)一起城市人禽流感病例疫情分析.中華預防醫學雜志.2008,42(4):372-37340.王鳴(通訊作者)人禽流感患者實驗室早期快速診斷方法的比較.中華預防醫學雜志.2008,42(2):143-14441.王鳴(通訊作者)O139群霍亂弧菌分子流行病學研究.中國人獸共患病學報.2007,23(6):583-58642.王鳴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