自身炎癥綜合征

AutoinflammatorySyndrome一組疾病的統稱，青少年多見共同表現：反復發作的發熱，常伴腹痛、皮疹或關節炎等炎癥癥狀實驗室檢查：嚴重的急性期反應包括ESR、CRP增快、白細胞增多和促炎因子升高可完全或部分自然緩解，無癥狀的間歇期常有亞臨床炎癥（PFAPA例外）無典型的自身免疫現象，如自身抗體可致臟器功能衰竭：長期慢性炎癥所致，如淀粉樣變自身炎癥性疾病

autoinflammatorydisease，AID自身炎癥綜合征，如TRAPS等克隆氏病痛風白塞病Still病（部分）強直性脊柱炎？等自身炎癥性疾病

autoinflammatorydisease，AID自身免疫病和自身炎癥性疾病

自身免疫病

自身炎癥性疾病免疫系統

適應性免疫

固有免疫臨床表現

任何年齡

青少年為主

持續加重

反復發作實驗室檢查

自身抗體

無自身抗體易感基因

多基因為主

單基因為主，可以多基因

主要累及適應性免疫

主要累及炎癥通路

相關的基因（MHC等）

和抗原識別

治療

抑制或清楚T和B細胞

抗中性粒細胞

和抗細胞因子典型疾病 RA，SLE等 TRAPS、克隆氏病

痛風、白塞病等自身炎癥發熱綜合征（autoinflammatoryfeversyndromes）遺傳性周期性發熱（hereditaryperiodicfever，HRF）單基因自身炎癥性疾病（monogenicautoinflammatorydiseases）自身炎癥綜合征

autoinflammatorysyndrome，AIS由于基因突變使其編碼蛋白（主要是炎癥小體)發生改變，導致固有免疫失調而引起全身性炎癥性疾病固有免疫系：白細胞（中性粒細胞、樹突細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞）、前炎癥信號蛋白（細胞因子）以及補體系統組成。IL-1、IL-6和TNFα是固有免疫系統中最常見和最重要的前炎癥細胞因子AIS相關的基因突變導致固有免疫炎癥信號失調，引起前炎癥狀態改變，導致炎性體（inflammasome）活化

自身炎癥綜合征：我們為何關注？疑難病例－一旦認識，診斷不難已有特效治療手段，能夠改善預后的淀粉樣變提供認識炎癥過程的新思路對更常見炎性疾病的發病機制和治療策略有啟發炎性體（inflammasome）自身炎癥綜合征的分類主要疾病的臨床表現主要疾病的治療細胞質中的蛋白復合體功能：轉化細胞因子前體為活性的細胞因子（IL-1b，IL-18）目前4種：NALP1、NLRP3、AIM2和IPAF什么是炎性體（inflammasome）？炎性體痛風：自身炎癥性疾病（多基因+環境）自身炎癥綜合征（基因突變，遺傳病）自身炎癥綜合征：CAPS（冷誘發自身炎癥綜合征）NLRP3炎性體基因突變編碼不同蛋白的基因突變炎性體（inflammasome）

自身炎癥綜合征的分類主要疾病的臨床表現主要疾病的治療根據臨床主要特征分為4大組疾病：周期性發熱隱熱蛋白相關周期性綜合征（cryopyrin-associatedperiodicsyndromes，CAPS）肉芽腫性疾病化膿性疾病周期性發熱家族性地中海熱（FamilialMediterraneanfever，FMF）甲羥戊酸激酶缺乏癥（mevalonate-kinasedeficiency，MKD）高IgD綜合征（HyperimmunoglobulinemiaDandperiodicfeversyndrome，HIDS）腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征（tumournecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）周期性發熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodicfeveraccompaniedbyaphthousstomatitis,pharyngitis,

andcervicaladenitissyndrome,PFAPAS

）隱熱蛋白相關周期綜合征（CAPS）家族性寒冷誘導性自身炎癥綜合征（Familialcoldautoinflammatory

syndrome,FCAS)

Muckle-Wells綜合征（MWS）新生兒發病的多系統炎癥/慢性嬰兒神經皮膚關節綜合征（Neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease/chronicinfantileneurologiccutaneousandarticularsyndrome，NOMID/CINCA）肉芽腫性疾病Blau綜合征化膿性疾病化膿性無菌性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡（pyogenicsterilearthritis,pyoderma

gangrenosumandacne，PAPA綜合征）慢性復發性多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO，

Majeed綜合征）IL-1受體拮抗劑缺乏癥（deficiencyoftheinterleukin-1receptorantagonist，DIRA）

炎性體（inflammasome）自身炎癥綜合征的分類

主要疾病的臨床表現主要疾病的治療共同臨床表現：周期性發熱：常常大于39度，一般為2-8天或2-4周，伴有乏力常見器官有：皮膚、胃腸、肌肉關節炎癥發作的頻率和病程各不相同（不同病人、同一病人的不同病期）可完全或部分自然緩解，除PFAPA外間歇期存有亞臨床炎癥（長期可以導致淀粉樣變等）誘因不明顯：疫苗接種、冷刺激、輕微感染或固有炎癥（牙周炎等）、情緒等周期性發熱家族性地中海熱（FamilialMediterraneanfever，FMF）甲羥戊酸激酶缺乏癥（mevalonate-kinasedeficiency，MKD）腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征（tumournecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）家族性地中海熱（FMF）含有cryopyrin的炎癥小體活化炎性刺激半胱天東酶1活化（IL-1β轉化酶）產生IL-1β炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷pyrin（FMF）炎癥小體常隱遺傳，編碼pyrin蛋白的MEFV基因突變，最常見的AIS流行病學：地中海地區，北歐猶太人，5-15歲發病，20%20歲后發病臨床表現：發熱：38.5～40℃，1～3天/周～月，自發完全緩解胸膜炎/心包炎：單側，少量積液或胸膜肥厚，突發突止關節炎/肌痛：單個下肢大關節，紅熱明顯，1～2天達峰皮膚：下肢痛性水腫性紅斑，邊界清（“丹毒”樣皮疹）腹痛：劇烈，部分疑似闌尾炎手術。彌漫性，伴肌緊張、嘔吐、腹瀉，1～2天緩解，可繼發腸梗阻。陰囊鞘膜積液：單側，紅腫痛，數小時～4天緩解淀粉樣變：神經病變家族性地中海熱皮疹化驗：急性炎癥指標增高，蛋白尿（淀粉樣變）治療：NSAIDs：秋水仙堿：減緩WBC趨化和炎性因子產生，預防淀粉樣變神經病變IL-1拮抗劑預后：≤1個基因突變：治療反應良好H478YMEFVvariant：秋水仙堿無效M694V突變：易淀粉樣變腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（TRAPS）TRAPS常顯遺傳，TNFRSF1A基因突變，又稱家族性愛爾蘭熱臨床表現：3歲后至20歲前發病發作性：1-3周/5~6周，應激或外傷誘發發熱：＞38℃，＞3天皮疹：肌痛區的離心性、游走性、痛性紅斑，假性蜂窩織炎肌痛：單個區域深部肌肉痛性游走性痙攣，CK正常腹痛：伴嘔吐、便秘、腸梗阻，劇烈，約半數人因此手術結膜炎及眶周水腫陰囊睪丸痛繼發淀粉樣變TRAPS化驗：ESR、CRP、Fbg、鐵蛋白增高多克隆高球蛋白血癥治療：NSAIDS：緩解發熱激素：減輕癥狀依那西普：適用于各種突變型TRAPSIL-1拮抗劑秋水仙堿無效MKD（高IgD綜合征，HIDS）炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1β轉化酶）產生IL-1β炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin類異戊二烯代謝MVK(甲羥戊酸激酶)（HIDS）MKD常隱遺傳，MVK酶基因突變臨床表現：出生6個月即起病，持續終生，疫苗注射、手術、外傷、應激誘發。個別成人起病發熱：每4～6天，弛張高熱，伴寒戰皮疹：紅斑、丘疹、結節、蕁麻疹（掌趾紅斑）。活檢：血管炎關節炎：非侵蝕性大關節炎淋巴結腫大：腹痛：伴嘔吐、腹瀉頭痛：漿膜炎及口腔、外陰潰瘍化驗：炎癥指標：WBC、ESR、CRPsIgD＞100U/ml×2次，間隔＞1月（＜3歲除外）血清膽固醇下降：MVK參與膽固醇合成尿中MV（甲羥丙二酸）排泄增多：甲羥丙二酸尿癥治療：激素有效（3-5天），秋水仙堿無效TNFa拮抗劑和IL-1拮抗劑部分有效MKDPFAPA綜合征周期性發熱口炎、咽炎頸淋巴結炎綜合征

目前病因不清首次發作多在5歲以內，也可見于成人周期性發熱（可精確到小時）、口瘡性口腔炎、咽炎、頸淋巴結炎，此外可有頭痛、厭食、吞咽困難、腹痛和寒戰等發熱特點：體溫高于39℃，持續5天左右，間隔約4周單劑激素有效Thomas等于1989年提出診斷標準：5歲以前開始的周期性發熱沒有上呼吸道感染，而出現口腔潰瘍、頸淋巴結炎、咽炎之一除外周期性中性粒細胞減少癥發作間歇期完全無癥狀生長發育正常隱熱蛋白相關周期綜合征（CAPS）家族性寒冷誘導性自身炎癥綜合征（Familialcoldautoinflammatory

syndrome,FCAS)

Muckle-Wells綜合征（MWS）新生兒發病的多系統炎癥/慢性嬰兒神經皮膚關節綜合征（Neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease/chronicinfantileneurologiccutaneousandarticularsyndrome，NOMID/CINCA）Cryopyrin相關周期綜合征（CAPS）炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1β轉化酶）產生IL-1β炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin類異戊二烯代謝突變cryopyrin作用：尚未完全闡明降低炎癥活化的閾值，使炎癥觸發更加敏感炎癥的啟動正常，但炎癥的關閉被干擾CAPS臨床分型和疾病譜輕度表型中度表型重度表型FCAS

寒冷誘發的蕁麻疹發熱關節痛MWS

蕁麻疹低熱關節炎淀粉樣變耳聾NOMID

新生兒起病的蕁麻疹發熱關節病，可變形淀粉樣變中樞神經系統表現腦膜炎視力障礙NLRP3炎性體基因突變FCAS：家族性寒冷性自身炎癥綜合征常顯遺傳臨床表現：發熱：寒冷誘發，30min～6h后出現，伴寒戰風團樣蕁麻疹關節腫痛神經淀粉樣變：少見化驗：WBC、ESR增高家族性寒冷性蕁麻疹皮疹常顯遺傳又稱蕁麻疹－進行性感音性耳聾－淀粉樣變綜合征臨床表現：嬰兒期發病低熱非搔癢性蕁麻疹關節炎結膜炎感音神經性耳聾：青春期起病，耳蝸神經萎縮，Corti氏器缺如）腎臟淀粉樣變化驗：WBC、ESR增高Muckle-Wells綜合征出生即發病，持續終生臨床三聯征：非搔癢性游走性蕁麻疹：真皮血管周單核細胞浸潤，輕度炎癥慢性無菌性腦膜炎關節病變：關節痛、一過性腫脹、嚴重者關節變形其它臨床表現：發熱淋巴結腫大、肝脾腫大CNS病變、顱骨病變、視力缺陷生長遲緩手指短，杵狀指手/足掌皮膚皺紋明顯肢體過長、畸形化驗：WBC增高NOMID/CINCA：CINCA綜合征皮疹CIAS-1的突變類型不能預測臨床表型所有突變均發生于同一基因區突變類型與臨床表型無關女性，20歲，因反復皮疹20余年、頭痛伴發熱13年，雙耳聽力減退5年于2012年1月到上海仁濟醫院診治。患者在出生后不久即反復發作蕁麻疹樣皮疹，7歲時開始出現反復頭痛，為間歇性脹痛，時輕時重，通常夜間2、3點發作，持續1小時至1日不等，隔日發作1次，發作期間皮疹明顯，伴瘙癢，疹褪后頭痛緩解，9歲時曾因反復皮疹、頭痛在我院兒科住院，當時查血沉（ESR46mm/hr）、C反應蛋白升高(CRP40g/L)，外周血白細胞升高（11.4X109/L），肌肉皮膚活檢示血管周圍中性粒細胞和少量淋巴細胞浸潤；在診斷性抗癆無效的基礎上，按照未分化結締組織病處理。患者服用強的松10mgBid及氯喹治療后，大部分癥狀有改善，但皮疹、頭痛并未完全緩解。激素減量后癥狀又有反復。10歲后患者停用激素，改用間斷中藥治療。15歲開始出現聽力下降，電測聽診斷為：雙耳感覺神經性耳聾（中重度）。患者女，19歲，因“間斷發熱伴皮疹19年”于2012年10月入院。患者出生后3天即開始反復發熱，每次持續10余天，體溫最高39℃，予抗生素及地塞米松可退熱，相隔4周再次發熱。發熱時伴全身蕁麻疹樣皮疹。常腹瀉。5歲聽力下降。學齡期發育遲緩，智力低下。10歲開始右踝及雙腕腫痛。近1年多次癲癇大發作。發熱期查血沉（ESR）及C反應蛋白（CRP）顯著升高，發熱間期較前下降，但仍高于正常。家族史無殊。查體：T：37.8℃，走路蹣跚，攙扶入室，頭顱小，前額突出，鼻梁低平，眼間距寬，聽力下降，智力差，蒙特利爾認知評估10分（正常≥26分），計算力、記憶力低下，反應遲鈍。全身泛發淡紅色丘疹，皮膚劃痕征（+）。雙腕背屈受限。雙側Babinski征（+）。診治經過：血常規：白細胞（WBC）15.3×109/L，血紅蛋白（Hb）78g/L，血小板（PLT）535×109/L；ESR96mm/h，超敏CRP（hsCRP）125.39mg/L；腰穿：腦脊液壓力>300mmH2O，常規正常，葡萄糖2.3mmol/L，氯化物116mmol/L，蛋白2.23g/L，腦脊液IgG：0.912g/L（0.01~0.04）；頭顱MRI：腦萎縮，間質性腦水腫；腹部超聲：脾大；眼底檢查：眼部血管白鞘、血管閉塞；雙耳電測聽：雙耳極重度感音神經性聽力下降。診斷：慢性嬰兒神經皮膚關節綜合征（chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome，CINCA）。予非甾類抗炎藥（NSAIDS）及腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑（依那西普）25mg皮下注射，每周二次，3天后癥狀明顯改善

患者女，19歲，診斷CINCA。頭顱MRI：腦室系統增寬，腦萎縮，雙側腦室旁長T2，間質性腦水腫

以往的CAPS治療策略療效欠佳大劑量激素CsAMMF沙利度胺證實無效抗組胺藥NSAIDs秋水仙堿氨苯砜AZACTXIVIGIL-1阻滯劑治療CAPS炎性刺激含有隱熱蛋白的炎癥小體活化半胱天東酶1活化（IL-1β轉化酶）產生IL-1β炎癥免疫細胞活化組織損傷炎癥小體IL-1阻滯劑

Anakinra：IL-1ra拮抗劑

Canakinumab：IL-1β單抗

Rilonacept：IL-1TrapIL-1阻滯劑治療CAPS肉芽腫性疾病Blau綜合征（兒童肉芽腫性關節炎，PGA）BLAU綜合征常顯遺傳，NOD2/CARD基因突變又稱：家族性PGA又稱Blau綜合征，散發性PGA又稱新生兒結節病NOD基因突變→NF-κB活化→IL-1β產生臨床表現：典型者：三聯征非干酪樣肉芽腫性葡萄膜炎關節炎，顯著的腱鞘炎皮疹不典型：血管炎、腎炎、ILD、肺栓塞、心肌病、肝脾肉芽腫治療：反應不一：IL-1和TNF-α拮抗劑、激素、免疫抑制劑（MTX、CyA）沙利度胺：抑制NF-κB的產生BLAU綜合征診斷：確定診斷可以通過皮膚、滑膜或結膜的活檢，也可以通過遺傳學檢測組織病理學改變存在滑膜增生，伴有非干酪樣改變的巨細胞肉芽腫，類似于成人的結節病肉芽腫可以發現于受累皮膚的真皮內和結膜內皮膚滑膜活檢病理學改變多個多核巨細胞形成肉芽腫北京兒童醫院分析了10例病人及父母的CARD15基因，8例有該基因位點的突變R334W、R334Q和M513T以前國外有報道，E383D、R471C、C494R和R587C四個位點是新的突變位點，國外未見報道有家族史的患者，其父也有同一位點的突變，說明患者的突變基因來自其父化膿性疾病化膿性無菌性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡（pyogenicsterilearthritis,pyoderma

gangrenosumandacne，PAPA綜合征）慢性復發性多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO，

Majeed綜合征）IL-1受體拮抗劑缺乏癥（deficiencyoftheinterleukin-1receptorantagonist，DIRA）

PAPA綜合征炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化半胱天東酶1活化（IL-1β轉化酶）產生IL-1β炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin類異戊二烯代謝PSPSTPIP1(PAPA)常顯遺傳基因突變→PSTPIP-1蛋白過度磷酸化→與pyrin結合力增強→pyrin抑制炎癥活性減弱臨床表現：青春期起病PA：無菌性化膿性關節炎（PyogenicArthritis）P：壞疽性膿皮病（Pyoderma

GangrenosumAcne）A：痤瘡和無菌性皮膚膿腫（Acne）治療：IL-1和TNF-α拮抗劑、激素有效皮膚滑膜活檢病理學改變多個多核巨細胞形成肉芽腫AIS診斷思路反復發作，多在兒童起病發熱皮疹關節炎多系統表現炎癥指標增高炎性體（inflammasome）自身炎癥綜合征的分類主要疾病的臨床表現主要疾病的治療NSAIDS免疫抑制劑糖皮質激素生物制劑其他預后PFAPA可用2mg/kg,st西咪替丁:20mg/kg,bid-tid自限性無后遺癥報道MVD可用環孢素可用依那西普沙利度胺、免疫球蛋白、秋水仙堿可有終身周期性發熱TRAPS1mg/kg.d,逐減依那西普:25mg/次,連用三天IL-1拮抗劑主要取決于腎臟淀粉樣變性是否存在CINCA可用可用IL-1拮抗劑FMF對多發性漿膜炎和關節炎無效秋水仙堿：初始劑量為1