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X-射線晶體學在醫藥學中的應用1微量化合物或全未知化合物的分子結構測定2以共晶方式存在的混合物分子結構測定3絕對構型測定4構象分析5氫鍵、鹽鍵、配位鍵等的計算與分子排列規律6原料藥中溶劑分子的確定7生物大分子結構分析8為計算機輔助藥物分子設計提供起始三維結構數據。X-射線晶體學在醫藥學中的應用1微量化合物或全未知化合物的11微量化合物或全未知化合物的分子結構測定隨著分離、提取等分析技術的飛速發展,從天然產物中可獲得低含量的化合物,單晶X射線衍射分析只需要一顆單晶體(約1/4~1/6mg量),就可直接使用單晶X射線分析技術獨立完成所需的化合物的全部結構測定工作,而一般不再需要借助其它譜學(NMR、MS等)信息。1微量化合物或全未知化合物的分子結構測定隨著分離、提取等分22以共晶方式存在的混合物分子結構測定共晶在固體藥物樣品中是常見的現象,最簡單的例子是藥物分子與溶劑或結晶水分子以共晶方式存在。共晶分子結構可以由異構體形成,也可以由不同結構分子形成。在藥物研究中確切地了解共晶樣品的組成成分,以及它們實際存在的比例是至關重要的。單晶X射線衍射分析技術對藥物中的共晶樣品可以給出準確、定量的分析結果。2以共晶方式存在的混合物分子結構測定共晶在固體藥物樣品中是3Chemical&PharmaceuticalBulletin(2008),56(4),439-442.DifferentconfigurationChemical&PharmaceuticalBull4DifferentStructureDifferentStructure53分子絕對構型的測定如無特別說明,單晶X射線分析給出的是分子的相對構型。應用單晶X射線分析方法可獲得藥物分子的絕對構型。測定藥物分子絕對構型常用的方法有以下幾種。應用反常散射法測定分子絕對構型:利用分子中所含原子(特別是重原子)的X射線反常散射(色散)效應,可以準確地測定分子構型。3分子絕對構型的測定如無特別說明,單晶X射線分析給出的是6PrincipleofX-rayanomalousdispersionmethod

反常散射法測定天然產物絕對構型的原理PrincipleofX-rayanomalousd7正常條件下結構因子F(hkl)=fjexp[2i(hxj+kyj+lzj)]

(f為原子散射因子)當原子上的電子被看成自由電子時,對X-射線的散射因子為f0,散射波與入射波的相角差為固定值。當分子中只有輕原子時,原子上的電子可被看成自由電子,衍射點的分布遵守Friedel’s定律,即

Ihkl=I-h-k-l,hkl=-h-k-l,Fhkl2=F-h-k-l

2Fhkl為結構因子;“Ihkl”為衍射強度.正常條件下結構因子F(hkl)=fjexp[2i(hxj8反常散射不同原子對電子的束縛能力不同,重原子對電子的束縛能力強,導致了其對X-射線的散射能力與自由電子有所不同,散射相角也發生一定漂移,稱為反常散射。反常散射不同原子對電子的束縛能力不同,重原子對電子的束縛能力9在重原子存在的條件下Ihkl

≠I-h-k-l,hkl

≠-h-k-l,Fhkl2≠F-h-k-l

2Fhkl2=(1-x)Fhkl2+xF-h-k-l

2式中x即為絕對構型因子(Flackparameter);當x趨近于0時,式中右邊第二項趨近于0,此時所得的分子模型即為化合物的絕對構型;當x趨近于1時,式中右邊第一項趨近于0,此時所得的分子模型即為化合物絕對構型的反型。Cu靶輻射的反常散射能力強,而Mo靶輻射的反常散射能力弱測定絕對構型因子即可獲得分子的絕對構型

在重原子存在的條件下Ihkl≠I-h-k-l,h10單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的應用方法單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的應用方法11當分子中含有重原子時(原子序數大于硅原子)采用Cuk或Mok輻射,均可獲得具有顯著意義的絕對構型因子,從而可判斷分子的決對構型,例如:cycloartan-3,29-diol-23-one3,29-disodiumsulfateJiang,R.W.;etal.J.Nat.Prod.

2008,71,1616-1619.Flackparameter0.05(3)(3S,4R,5R,8S,9S,10R,13R,14S,17R,20R)當分子中含有重原子時(原子序數大于硅原子)采用Cuk或Mo12當分子中不含重原子時1)大多數天然產物分子由碳、氫、氮、氧組成,不含重原子,采用反常散射能力較強的Cuk輻射(可將氮、氧看成較重原子),對于大部分結構,仍然可以計算出正確的絕對構型,例如:19-norbufenolideATianetal.Chem.AEur.J.

2010,16,10989-10993.當分子中不含重原子時1)大多數天然產物分子由碳、氫、氮、氧132)與已知構型分子如酒石酸、枸櫞酸共結晶橘櫞酸托瑞米芬Jiang,etal.ZhongguoYaowuHuaxueZazhi.1999,9,32-35.

2)與已知構型分子如酒石酸、枸櫞酸共結晶橘櫞酸托瑞米芬Ji14Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,P.P.H.;Mak,T.C.W.J.Nat.Prod.2001,64,1266-1272.3)利用分子中已確認的局部構型信息確定分子絕對構型Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,154)向天然產物中引入已知構型片段(S)-2-methoxy-2-(1-naphthyl)propionicesterofPF1140Fujita,etal.J.Antibiot.

2005,58(6):425–427.4)向天然產物中引入已知構型片段(S)-2-methoxy165)引入重原子向天然產物中引入重原子,常用的方法有形成生物堿的鹽酸鹽,氫溴酸鹽或氫碘酸鹽,或進行對溴苯甲酰化反應等,例如:5)引入重原子向天然產物中引入重原子,常用的方法有形成生物堿17例如:absoluteconfigurationofneostenine,空間群P212121NeostenineisanalkaloidisolatedfromtheroottubersofStemonatuberosaLour.

Flackparameterx=1(2)Flackparameterx=0(2)Mok輻射例如:absoluteconfigurationof18引入重原子Jiang,etal.J.Mol.Struct.

2010,966(1-3),18-22.引入重原子Jiang,etal.J.Mol.Str19中間產物2的絕對構型分析Flackparameterx=-3(2)Flackparameterx=4(2)中間產物2的絕對構型分析Flackparameterx=20產物3的絕對構型分析Flackparameterx=0.04(1)

產物3的絕對構型分析Flackparameterx=021產物4的絕對構型分析Flackparameterx=-0.03(0.066)絕對構型與產物3一致產物4的絕對構型分析Flackparameterx=-22AbsoluteconfigurationofstenineC1SC9RC9aRC10RC11RC12RC13SJiang,etal.J.Mol.Struct.

2010,966(1-3),18-22.Absoluteconfigurationofsten23單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的局限性1、能否得到合用的單晶(制約環節)

單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的局限性1、能否得到合用242)如晶體屬于含對稱中心和對稱面的空間群,不能測定絕對構型,例如:三斜:P-1;單斜:P21/c;C2/c正交:PbcaP-1外消旋體Jiao,etal.J.Nat.Prod.2010,73(2),167-171.

需要折分2)如晶體屬于含對稱中心和對稱面的空間群,不能測定絕對構型,253)部分Cuk輻射數據,其最終絕對構型因子大于0.3,或偏差較大,難以判斷其絕對構型。可能原因有:含氮、氧比例低,測定時沒有用低溫。解決方法:可用前面的引入局部已知構型、引入重原子或與手性試劑共結晶等方法,也可降低衍射數據收集時的溫度。3)部分Cuk輻射數據,其最終絕對構型因子大于0.3,或264構象分析從單晶X射線衍射分析所得分子的立體結構中,可以準確地計算出被測化合物的構象信息:即組成藥物分子骨架各環的船或椅式構象、環與環間的順反聯接方式、環自身的平面性質、環與環間的扭轉角、側鏈的相對取向位置、大環構象等。TetrahedronLetters2002,43,2415-24184構象分析從單晶X射線衍射分析所得分子的立體結構中,可以準275氫鍵、鹽鍵、配位鍵等的計算與分子排列規律氫鍵、鹽鍵、配位鍵等是研究藥物分子生物活性中的重要信息。利用單晶X射線衍射分析結果,可以準確地計算出藥物分子的氫鍵、鹽鍵、配位鍵的成鍵方式和數值。特別是分子內與分子間氫鍵的關系,將影響晶態下分子在空間形成確定排列方式,由此可獲得分子在空間的層狀、螺旋、隧道或空穴等各種排列關系,這些重要信息將有助于了解和解釋藥物分子的作用機理。5氫鍵、鹽鍵、配位鍵等的計算與分子排列規律氫鍵、鹽鍵、配位286原料藥中溶劑分子的確定在新藥與制藥研究中,原料藥中是否含有結晶水分子或溶劑分子?特別是當重結晶過程中使用過對人體有害的溶劑時,它們是否進入晶格?其含量是多少?單晶X射線衍射分析可以準確地回答這些問題。6原料藥中溶劑分子的確定在新藥與制藥研究中,原料藥中是否含29失碳香茶菜二萜與水的包結物相對構型圖與立體結構投影圖失碳香茶菜二萜與水的包結物相對構型圖與立體結構投影圖30射線衍射在藥學中應用課件31Li,GuoQiang;Li,YaoLan;Wang,GuoCai;Liang,ZhiHong;Jiang,RenWang.ActaCrystallographica,SectionE:StructureReportsOnline2011,E67(8),o2192Li,GuoQiang;Li,YaoLan;Wa32射線衍射在藥學中應用課件337生物大分子及其復合物的結構測定天然產物中的水溶部分多含有蛋白質、多肽、多糖類等化合物,這類物質的生物活性一直是藥物化學家關注的內容。現有波譜分析方法,除NMR對多肽、蛋白質等分子量低于5萬,且有同源性質的分子結構取得進展外,欲得到更大分子的準確三維結構,還只能借助于單晶X射線衍射分析方法。我國晶體學家早在20世紀70年代就完成了結晶豬胰島素的X射線晶體結構測定工作。7生物大分子及其復合物的結構測定天然產物中的水溶部分多含有34DNA雙螺旋模型

1953年3月,沃森(JamesWatson)和克里克(FrancisCrick)在X-射線衍射實驗的基礎上發現了DNA雙螺旋模型,從而揭開了分子生物學的新篇章。

沃森、克里克、威爾金斯因發現核酸的分子結構及其對生命物質信息傳遞的重要性分享了1962年的諾貝爾生理醫學獎。DNA雙螺旋模型1953年3月,沃森(Jame35

英國生物化學家肯德魯(JohnCowderyKendrew)和佩魯茲(MaxFerdinandPerutz),用X-射線衍射分析法研究血紅蛋白和肌紅蛋白,而且共同研究X-射線衍射晶體照相術,以及蛋白質和核酸的結構與功能。

1960年,他們把一些蛋白質分子和衍射X-射線效率特別高的大質量原子(如金或汞的原子)結合起來,首次精確地測定了蛋白質晶體的結構。肯德魯和佩魯茨分享了1962年的諾貝爾化學獎。血紅蛋白和肌紅蛋白英國生物化學家肯德魯(JohnCowde36維生素B12

英國女化學家霍奇金(DorothyMaryCrowfootHodgkin)研究了數以百計固醇類物質的結構,其中包括維生素D2

(鈣化甾醇)和碘化膽固醇。她在運用X-射線衍射技術測定復雜晶體和大分子的空間結構的研究中取得了巨大成就。1949年她測定出青霉素的結構,促進了青霉素的大規模生產。1957年又成功測定出了抗惡性貧血的有效藥物——維生素B12的巨大分子結構,使合成維生素B12成為可能。由于霍奇金這兩項成果意義重大,影響深遠,她于1964年獲諾貝爾化學獎。維生素B12英國女化學家霍奇金(Dorot37胰島素分子結構

1955年,英國生物化學家桑格(FrederickSanger)研究確定了牛胰島素的化學結構,從而奠定了合成胰島素的基礎,并促進了對蛋白質分子結構的研究。

22年后,桑格借助于X-射線分析法與美國生物化學家吉爾伯特(WalterGilbert)、伯格(PaulBerg)確定了胰島素分子結構和DNA核苷酸順序以及基因結構而共獲得1980年諾貝爾化學獎。胰島素分子結構1955年,英國生物化學家桑38水通道蛋白

2000年,美國科學家阿格雷(PeterAgre)與其他研究人員應用場發射電子源的電子衍射方法得到分辨率為3.8埃的AQPl水通道電子密度圖,發現了一種被稱為水通道蛋白的細胞膜蛋白就是人們尋找已久的水通道,并公布了世界第一張水通道蛋白的高清晰度立體照片。阿格雷和麥金農因為對膜蛋白分子和離子通道開創性的研究,而共同分享了2003年的諾貝爾化學獎。水通道蛋白2000年,美國科學家阿格雷(Pe39DNA的復制過程

美國科學家科恩伯格(RogerKornberg)從20世紀70年代開始使用X-射線衍射技術結合放射自顯影技術,在美國斯坦福直線加速器中心的同步輻射裝置SSRL上進行實驗,研究遺傳信息最初復制到RNA中的過程,對此過程中各個階段的DNA、RNA和聚合酶的復合體進行結晶,用X-射線拍下各個階段的復合體的照片,并第一個成功地將DNA的復制過程捕捉下來,從而揭示了真核生物體內的細胞如何利用基因內存儲的信息生產蛋白質。科恩伯格被授予2006年諾貝爾化學獎。DNA的復制過程美國科學家科恩伯格(Roge40

2003年7月,中國科學家成功解析了SARS冠狀病毒主要蛋白酶的三維結構,這是世界上首次解析出SARS冠狀病毒蛋白酶的晶體結構,為研制抗“非典”藥物奠定了重要的結構基礎。研究在同步輻射國家實驗室,利用多波長反常衍射實驗技術,測定了該酶在四種不同條件下的三維空間結構,并詳細闡述了該酶在底物結合區域的精確構象。SARS冠狀病毒主要蛋白酶2003年7月,中國科學家成功解析了SARS41受體大分子與藥物分子的相互作用為發現和了解受體大分子與藥物分子的結合部位與活性部位,通常對受體分子與藥物分子作用后形成的復合物培養單晶體,再應用單晶X射線衍射分析方法測定復合物的分子結構,為藥物分子的改造和新藥設計提供合理的建議。受體大分子與藥物分子的相互作用為發現和了解受體大分子與藥物分428計算機輔助藥物分子設計計算機輔助藥物分子設計是20世紀90年代藥學研究領域中的熱點,因它可以為藥物的改造和修飾,以及藥物的合成等提供一定的參考信息。計算機輔助藥物設計的計算軟件是以分子力學、熱力學、量子化學與藥理學等為基礎的。對于化學藥物中的小分子,起始計算依據是化合物分子的三維結構數據。8計算機輔助藥物分子設計計算機輔助藥物分子設計是20世紀43X-射線晶體學在醫藥學中的應用1微量化合物或全未知化合物的分子結構測定2以共晶方式存在的混合物分子結構測定3絕對構型測定4構象分析5氫鍵、鹽鍵、配位鍵等的計算與分子排列規律6原料藥中溶劑分子的確定7生物大分子結構分析8為計算機輔助藥物分子設計提供起始三維結構數據。X-射線晶體學在醫藥學中的應用1微量化合物或全未知化合物的441微量化合物或全未知化合物的分子結構測定隨著分離、提取等分析技術的飛速發展,從天然產物中可獲得低含量的化合物,單晶X射線衍射分析只需要一顆單晶體(約1/4~1/6mg量),就可直接使用單晶X射線分析技術獨立完成所需的化合物的全部結構測定工作,而一般不再需要借助其它譜學(NMR、MS等)信息。1微量化合物或全未知化合物的分子結構測定隨著分離、提取等分452以共晶方式存在的混合物分子結構測定共晶在固體藥物樣品中是常見的現象,最簡單的例子是藥物分子與溶劑或結晶水分子以共晶方式存在。共晶分子結構可以由異構體形成,也可以由不同結構分子形成。在藥物研究中確切地了解共晶樣品的組成成分,以及它們實際存在的比例是至關重要的。單晶X射線衍射分析技術對藥物中的共晶樣品可以給出準確、定量的分析結果。2以共晶方式存在的混合物分子結構測定共晶在固體藥物樣品中是46Chemical&PharmaceuticalBulletin(2008),56(4),439-442.DifferentconfigurationChemical&PharmaceuticalBull47DifferentStructureDifferentStructure483分子絕對構型的測定如無特別說明,單晶X射線分析給出的是分子的相對構型。應用單晶X射線分析方法可獲得藥物分子的絕對構型。測定藥物分子絕對構型常用的方法有以下幾種。應用反常散射法測定分子絕對構型:利用分子中所含原子(特別是重原子)的X射線反常散射(色散)效應,可以準確地測定分子構型。3分子絕對構型的測定如無特別說明,單晶X射線分析給出的是49PrincipleofX-rayanomalousdispersionmethod

反常散射法測定天然產物絕對構型的原理PrincipleofX-rayanomalousd50正常條件下結構因子F(hkl)=fjexp[2i(hxj+kyj+lzj)]

(f為原子散射因子)當原子上的電子被看成自由電子時,對X-射線的散射因子為f0,散射波與入射波的相角差為固定值。當分子中只有輕原子時,原子上的電子可被看成自由電子,衍射點的分布遵守Friedel’s定律,即

Ihkl=I-h-k-l,hkl=-h-k-l,Fhkl2=F-h-k-l

2Fhkl為結構因子;“Ihkl”為衍射強度.正常條件下結構因子F(hkl)=fjexp[2i(hxj51反常散射不同原子對電子的束縛能力不同,重原子對電子的束縛能力強,導致了其對X-射線的散射能力與自由電子有所不同,散射相角也發生一定漂移,稱為反常散射。反常散射不同原子對電子的束縛能力不同,重原子對電子的束縛能力52在重原子存在的條件下Ihkl

≠I-h-k-l,hkl

≠-h-k-l,Fhkl2≠F-h-k-l

2Fhkl2=(1-x)Fhkl2+xF-h-k-l

2式中x即為絕對構型因子(Flackparameter);當x趨近于0時,式中右邊第二項趨近于0,此時所得的分子模型即為化合物的絕對構型;當x趨近于1時,式中右邊第一項趨近于0,此時所得的分子模型即為化合物絕對構型的反型。Cu靶輻射的反常散射能力強,而Mo靶輻射的反常散射能力弱測定絕對構型因子即可獲得分子的絕對構型

在重原子存在的條件下Ihkl≠I-h-k-l,h53單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的應用方法單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的應用方法54當分子中含有重原子時(原子序數大于硅原子)采用Cuk或Mok輻射,均可獲得具有顯著意義的絕對構型因子,從而可判斷分子的決對構型,例如:cycloartan-3,29-diol-23-one3,29-disodiumsulfateJiang,R.W.;etal.J.Nat.Prod.

2008,71,1616-1619.Flackparameter0.05(3)(3S,4R,5R,8S,9S,10R,13R,14S,17R,20R)當分子中含有重原子時(原子序數大于硅原子)采用Cuk或Mo55當分子中不含重原子時1)大多數天然產物分子由碳、氫、氮、氧組成,不含重原子,采用反常散射能力較強的Cuk輻射(可將氮、氧看成較重原子),對于大部分結構,仍然可以計算出正確的絕對構型,例如:19-norbufenolideATianetal.Chem.AEur.J.

2010,16,10989-10993.當分子中不含重原子時1)大多數天然產物分子由碳、氫、氮、氧562)與已知構型分子如酒石酸、枸櫞酸共結晶橘櫞酸托瑞米芬Jiang,etal.ZhongguoYaowuHuaxueZazhi.1999,9,32-35.

2)與已知構型分子如酒石酸、枸櫞酸共結晶橘櫞酸托瑞米芬Ji57Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,P.P.H.;Mak,T.C.W.J.Nat.Prod.2001,64,1266-1272.3)利用分子中已確認的局部構型信息確定分子絕對構型Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,584)向天然產物中引入已知構型片段(S)-2-methoxy-2-(1-naphthyl)propionicesterofPF1140Fujita,etal.J.Antibiot.

2005,58(6):425–427.4)向天然產物中引入已知構型片段(S)-2-methoxy595)引入重原子向天然產物中引入重原子,常用的方法有形成生物堿的鹽酸鹽,氫溴酸鹽或氫碘酸鹽,或進行對溴苯甲酰化反應等,例如:5)引入重原子向天然產物中引入重原子,常用的方法有形成生物堿60例如:absoluteconfigurationofneostenine,空間群P212121NeostenineisanalkaloidisolatedfromtheroottubersofStemonatuberosaLour.

Flackparameterx=1(2)Flackparameterx=0(2)Mok輻射例如:absoluteconfigurationof61引入重原子Jiang,etal.J.Mol.Struct.

2010,966(1-3),18-22.引入重原子Jiang,etal.J.Mol.Str62中間產物2的絕對構型分析Flackparameterx=-3(2)Flackparameterx=4(2)中間產物2的絕對構型分析Flackparameterx=63產物3的絕對構型分析Flackparameterx=0.04(1)

產物3的絕對構型分析Flackparameterx=064產物4的絕對構型分析Flackparameterx=-0.03(0.066)絕對構型與產物3一致產物4的絕對構型分析Flackparameterx=-65AbsoluteconfigurationofstenineC1SC9RC9aRC10RC11RC12RC13SJiang,etal.J.Mol.Struct.

2010,966(1-3),18-22.Absoluteconfigurationofsten66單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的局限性1、能否得到合用的單晶(制約環節)

單晶X-射線衍射測定天然產物絕對構型的局限性1、能否得到合用672)如晶體屬于含對稱中心和對稱面的空間群,不能測定絕對構型,例如:三斜:P-1;單斜:P21/c;C2/c正交:PbcaP-1外消旋體Jiao,etal.J.Nat.Prod.2010,73(2),167-171.

需要折分2)如晶體屬于含對稱中心和對稱面的空間群,不能測定絕對構型,683)部分Cuk輻射數據,其最終絕對構型因子大于0.3,或偏差較大,難以判斷其絕對構型。可能原因有:含氮、氧比例低,測定時沒有用低溫。解決方法:可用前面的引入局部已知構型、引入重原子或與手性試劑共結晶等方法,也可降低衍射數據收集時的溫度。3)部分Cuk輻射數據,其最終絕對構型因子大于0.3,或694構象分析從單晶X射線衍射分析所得分子的立體結構中,可以準確地計算出被測化合物的構象信息:即組成藥物分子骨架各環的船或椅式構象、環與環間的順反聯接方式、環自身的平面性質、環與環間的扭轉角、側鏈的相對取向位置、大環構象等。TetrahedronLetters2002,43,2415-24184構象分析從單晶X射線衍射分析所得分子的立體結構中,可以準705氫鍵、鹽鍵、配位鍵等的計算與分子排列規律氫鍵、鹽鍵、配位鍵等是研究藥物分子生物活性中的重要信息。利用單晶X射線衍射分析結果,可以準確地計算出藥物分子的氫鍵、鹽鍵、配位鍵的成鍵方式和數值。特別是分子內與分子間氫鍵的關系,將影響晶態下分子在空間形成確定排列方式,由此可獲得分子在空間的層狀、螺旋、隧道或空穴等各種排列關系,這些重要信息將有助于了解和解釋藥物分子的作用機理。5氫鍵、鹽鍵、配位鍵等的計算與分子排列規律氫鍵、鹽鍵、配位716原料藥中溶劑分子的確定在新藥與制藥研究中,原料藥中是否含有結晶水分子或溶劑分子?特別是當重結晶過程中使用過對人體有害的溶劑時,它們是否進入晶格?其含量是多少?單晶X射線衍射分析可以準確地回答這些問題。6原料藥中溶劑分子的確定在新藥與制藥研究中,原料藥中是否含72失碳香茶菜二萜與水的包結物相對構型圖與立體結構投影圖失碳香茶菜二萜與水的包結物相對構型圖與立體結構投影圖73射線衍射在藥學中應用課件74Li,GuoQiang;Li,YaoLan;Wang,GuoCai;Liang,ZhiHong;Jiang,RenWang.ActaCrystallographica,SectionE:StructureReportsOnline2011,E67(8),o2192Li,GuoQiang;Li,YaoLan;Wa75射線衍射在藥學中應用課件767生物大分子及其復合物的結構測定天然產物中的水溶部分多含有蛋白質、多肽、多糖類等化合物,這類物質的生物活性一直是藥物化學家關注的內容。現有波譜分析方法,除NMR對多肽、蛋白質等分子量低于5萬,且有同源性質的分子結構取得進展外,欲得到更大分子的準確三維結構,還只能借助于單晶X射線衍射分析方法。我國晶體學家早在20世紀70年代就完成了結晶豬胰島素的X射線晶體結構測定工作。7生物大分子及其復合物的結構測定天然產物中的水溶部分多含有77DNA雙螺旋模型

1953年3月,沃森(JamesWatson)和克里克(FrancisCrick)在X-射線衍射實驗的基礎上發現了DNA雙螺旋模型,從而揭開了分子生物學的新篇章。

沃森、克里克、威爾金斯因發現核酸的分子結構及其對生命物質信息傳遞的重要性分享了1962年的諾貝爾生理醫學獎。DNA雙螺旋模型1953年3月,沃森(Jame78

英國生物化學家肯德魯(JohnCowderyKendrew)和佩魯茲(MaxFerdinandPerutz),用X-射線衍射分析法研究血紅蛋白和肌紅蛋白,而且共同研究X-射線衍射晶體照相術,以及蛋白質和核酸的結構與功能。

1960年,他們把一些蛋白質分子和衍射X-射線效率特別高的大質量原子(如金或汞的原子)結合起來,首次精確地測定了蛋白質晶體的結構。肯德魯和佩魯茨分享了1962年的諾貝爾化學獎。血紅蛋白和肌紅蛋白英國生物化學家肯德魯(JohnCowde79維生素B12

英國女化學家霍奇金(DorothyMaryCrowfootHodgkin)研究了數以百計固醇類物質的結構,其中包括維生素D2

(鈣化甾醇)和碘化膽固醇。她在運用X-射線衍射技術測定復雜晶體和大分子的空間結構的研究中取得了巨大成就。1949年她測定出青霉素的結構,促進了青霉素的大規模生產。1957年又成功測定出了抗惡性貧血的有效藥

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