2017.05國家飛行檢查（跟蹤檢查）對于現場GMP檢查要求2017.05國家飛行檢查（跟蹤檢查）對于現場GMP檢查要求1議題總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行飛行檢查對倉庫和物料管理要求飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點飛行檢查對生產管理的重點飛行檢查對質量體系管理重點飛行檢查對廠房設施與設備管理重點飛行檢查對人員管理重點飛行檢查常見問題分析議題總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行2總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行《藥品醫療器械飛行檢查辦法》（國家食品藥品監督管局令第14號）解讀：事前監督轉化為事中監管風險處置轉化為風險防控宏觀指揮轉化為微觀參與檢查范圍：藥品和醫療器械研制、生產、經營、使用等環節開展的不預先告知的監督檢查。總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行《藥品醫療器械3總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行有下列情形之一的，將開展飛行檢查：1、投訴舉報或者其他來源的線索表明可能存在質量風險的2、檢驗發現存在質量安全風險的3、出現ADR或者醫療器械不良事件監測提示可能存在質量安全風險的4、對申報資料真實性有疑問的5、涉嫌嚴重違反質量管理規范要求的6、企業有嚴重不守信記錄的7、其他需要開展飛行檢查的情形總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行有下列情形之一4總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行-飛行檢查程序出示證件及檢查證明文件，提出檢查要求，宣布被檢查單位的全力和義務開展現場檢查檢查結束向被檢查單位通報相關情況，聽取被檢查單位的申辯和陳述撰寫檢查報告，并報給派出的機關進行審核向派出的機關申請撤離總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行-飛行檢查程序5總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行范圍重點包括：中藥注射劑產品生化提取類產品中藥產品特殊品種特殊醫療器械產品重點問題生產工藝與注冊工藝不一致物料管理混亂記錄管理混亂實驗室數據完整性存在問題、無審計追蹤系統總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行范圍重點包括：6飛行檢查對倉庫管理要求倉庫現場檢查：倉庫的硬件條件：面積、地面、墻面、頂棚、墊板、窗戶、窗簾、燈具，功能間的布局等。蟲害控制措施初驗和取樣問題，取樣SOP產品的出入庫日志產品標識、合格證、取樣證的核對查看倉庫的溫濕度計的位置和具體溫度標準，查校驗合格證查物料標簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖記錄成品批號、原料批號，查產品的COA取樣間、清潔問題、位置問題不合格品庫的位置取樣工具的位置、維護、清潔問題提供近期的各倉庫的溫度記錄倉庫的衛生飛行檢查對倉庫管理要求倉庫現場檢查：7供應商的評估和批準供應商管理包括：開發新供應商供應商的審計質量協議供應商的變更質量投訴供應商資質管理供應商的審計流程：審計計劃現場審計審計小組，審計分工審計標準審計過程記錄審計報告及缺陷分類審計的問題追蹤供應商的評估和批準供應商的審計流程：8供應商的評估和批準開發新供應商啟動變更，說明變更原因和內容，并討論相關活動的是否適合，時間安排是否合理。注冊部門應給出具體的注冊要求。為新供應商的物料申請試制或驗證的新貨號，然后質量部確定試驗或驗證物料供應商目錄及其質量標準采購一般三批物料進行試驗測試和生產試制并同正常供應商的結果進行對比研究進行供應商評估和審計進行三批工藝驗證，包括可能需要進行加速穩定性及長期穩定性考察。工藝驗證結束后，匯總相關文件進行備案或注冊（如需要）。更新合格供應商清單，關閉變更供應商的評估和批準開發新供應商9供應商的評估和批準供應商的審計供應商的審計流程：審計計劃現場審計審計小組，審計分工審計標準審計過程記錄審計報告及缺陷分類審計的問題追蹤質量部制定供應商年度審計計劃并根據計劃對供應商實施審計，定期追蹤CAPA;如整改措施不能按期或不能完成，則通知采購部門予以協助。重大質量問題的改進措施如不能完成，則立即通知米購部門米取如暫停供貨等措施；若在審計周期內出現嚴重質量問題需要評估是否需要進行臨時審計供應商的評估和批準供應商的審計10供應商的評估和批準質量協議保證整體的質量、安全和成品的功效，必須同供應商簽署質量協議（包括對物料和服務的要求和詳細規定)，通常質量協議包括：供應商必須按照注冊批準的工藝進行生產；供應商需符合的質量標準；供應商必須確保所供應產品的質量符合用戶和法規要求；供應商不得擅自更改生產工藝，對生產工藝所作的任何更改需要及時通知供應商必須按照完善的質量系統管理產品的整個流程；供應商物料的運輸必須符合公司要求；供應商有義務協助進行偏差調查；供應商發生的任何可能影響產品質量的重大偏差必須及時通知；供應商起始物料的來源必須符合協議要求。供應商的評估和批準質量協議11供應商的評估和批準供應商的變更供應商按照質量協議將變更及時通知企業相關人員，質量部會同相關部分對供應商的變更進行評估，并根據評估結果反饋給供應商，批準或拒絕其變更。質量投訴當供應商的物料出現OOS或者由于供應商物料引起產品質量問題時，發現部門應如實記錄相關情況并報相關部門相關部門通知供應商并要求供應商提供調查報告和整改措施，此外應將投訴進行記錄質管部需要對供應商提供的報告和整改措施進行審核，直到供應商的報告和整改措施符合要求供應商的評估和批準供應商的變更12供應商的評估和批準供應商的資質管理對出現下述情況的合格供應商需要考慮暫停供貨，直至采取有效地整改措施：審計發現嚴重問題并且在整改限期內未完成整改；供貨中出現混品種/異物等嚴重質量問題或產品連續出現不合格及其他問題的；供應商績效表現不能滿足要求的；存在重大供應風險；供應商不能履行合同條款包括質量協議的。對出現下述情況的合格供應商需要考慮取消其合格供應商的資質：出現嚴重影響公司正常運行質量事故的（導致召回、退貨）；連續出現混品種/異物等嚴重質量問題的；供應商嚴重違反合同條款包括技術協議的；對于該情況需要及時從合格供應商清單中刪除。供應商的評估和批準供應商的資質管理13物料系統文件核查內容1.培訓/人員的資格確認；2.儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）相應的記錄及驗證數據支持材料；3.代表性樣品的取樣，檢驗或測試應使用恰當的方法并與質量標準相對照，相應的取樣記錄，取樣間使用記錄、清潔記錄；4.關鍵物料供應商的評價系統5.物料，中間體的復驗/復檢6.物料先進先出的原則7.不合格物料的隔離和及時處理8.供應商協議9.執行變更的控制系統10.中間產品，成品的儲存和運輸條件及其驗證；11.產品批銷售記錄12.任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包在質量系統內）13.計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全性14.倉庫的帳卡物一致，財務賬目的檢查物料系統文件核查內容1.培訓/人員的資格確認；14產品回收及溶劑回收產品回收需經預先批準，并對相關的質量風險進行充分評估，根據評估結論決定是否回收。回收應當按照預定的操作規程進行，并有相應記錄。回收處理后的產品應當按照回收處理中最早批次產品的生產日期確定有效期。制劑產品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準，且根據預定、經批準的操作規程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。返工應當有相應記錄。對返工或重新加工或回收合并后生產的成品，質量管理部門應當考慮需要進行額外相關項目的檢驗和穩定性考察。回收溶劑儲存；溶劑回收系統、回收溶劑的批號、溶劑回收的專用系統、回收溶劑和新鮮溶劑COA、質量標準、使用位置。溶劑分裝、清潔SOP、產品批號、尾料批。產品回收及溶劑回收產品回收需經預先批準，并對相關的質量風險15飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性重點內容：原則：數據完整性是制藥質量體系確保藥品質量的基石數據管理體系（Datagovernancesystem)需要融入制藥質量體系中投入到數據管理的精力和資源應與對應產品質量風險相稱數據完整性的要求同時適用于手工（紙質）數據和電子數據建立數據關鍵性和完整性風險評估機制系統化設計確保數據質量和完整性飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性重點內容：16飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性建議方法：在需要記錄時間的地方放置時鐘將記錄放置在生產現場，避免不必要的臨時記錄數據然后事后謄成正式記錄對用于數據記錄的紙質空白模板進行控制用戶權限控制以防止（或審計追蹤）數據篡改采用數據自動采集方式或將打印機連接到設備，例如天平打印機設置在靠近相關活動的位置取樣位置所在區域（例如水系統的取樣位置）的權限控制對原始數據核對的區域進行權限控制飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性建議方法：17法規對數據完整性的要求

FDA數據完整性要求■ALCOA+CCEAAttributable可追溯的Long-lasting(legible)清晰的，易讀的Contemporaneous同步的Original原始的Accurate準確的Complete完全的Consistent—致的Enduring長久的Available可獲得的法規對數據完整性的要求

FDA數據完整性要求■ALCOA18數據完整性要求數據來源的可靠性和完整性：有經過批準的SOP、操作程序等員工經過數據完整性和操作相關的培訓儀器設備經過驗證處于正常可控的狀態儀器處于校驗有效期內（校準和預防維修）設備的使用符合既定的用途（量程、精度等）文件及日常操作與驗證狀態一致所有的偏差和變更應得到有效的控制數據完整性要求數據來源的可靠性和完整性：19飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據完整性數據記錄順序的準確性錯誤的時間順序提前填寫，甚至提前填寫結論關鍵參數應記錄在一份記錄上簽字復核的完整性原始文檔應能被清晰地辨別應記錄所有關鍵參數和步驟記錄應清楚的記錄操作人、記錄人（錄入人）日期等關鍵信息數據的轉移應確保準確性報告格式的信息應完整飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據完整性20飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點記錄的管理記錄是數據的組合空白記錄應受控記錄的版本控制記錄應有連續性：預裝訂的記錄或頁碼受控記錄的發放、或打印時間應有記錄記錄的更換應受控記錄的完整歸檔和保存飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點記錄的管理21飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的修改數據的計算無論采用何種計算方式，計算公式應在程序中明確計算的方式需要經過驗證或確認數據的修約數據的報告記錄的修改、涂改。電子記錄的修改應有備注：臺賬，審計追蹤關鍵參數和結論的修改應有控制飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的修改22飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的復核復核人有相應的資質和經驗數據清晰、合理、完整、同步數據的產生應可追溯關鍵的計算正確正確修改數據有無遺漏結果符合標準權限管理不允許共用賬號同一人執行不同操作應用不同權限的賬號同一賬號不允許同時登陸密碼管理應實行分級管理飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的復核23飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點權限管理不得將系統管理員權限（授權的操作，如數據刪除、數據庫修改或系統配置的修改）分配給數據（數據生成、數據審核或批準）的直接利益方。當由于組織結構原因不可避免時，可采用不同權限的雙用戶帳戶來實現同等水平的控制。使用系統管理員權限進行的所有更改必須在質量體系中被監督和批準。審計追蹤審計追蹤應及時審核。飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點權限管理24飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點手動積分手動積分應有合理的原因，—般不能手動積分應在程序中明確規定什么是可接受的積分飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點手動積分25實驗室控制系統一檢查重點培訓/人員的資格確認樣品管理取樣管理留樣管理穩定性管理（實驗設備及條件，穩定性方案)實驗室的設備，儀器管理分析儀器和設備的計量與維保試劑管理標準品或對照品的管理培養基和檢定菌管理實驗室控制系統一檢查重點培訓/人員的資格確認26實驗室控制系統一檢查重點任何偏差的記錄物料與產品的檢驗OOS結果的處理雜質研究微生物實驗室管理制藥用水檢測實驗室文件管理計算機系統的驗證，數據完整性分析方法驗證，色譜系統的系統適用性委托檢驗實驗室控制系統一檢查重點任何偏差的記錄27飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點生產現場檢查培訓/人員的資格確認生產工藝規程建立與執行工藝變更的控制飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點28飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點（1）關鍵操作的明確和控制關鍵偏差的記錄與調查實際收率與理論收率的比較對于特定生產步驟的生產時限要求質量標準合理性過程控制的執行和記錄過程取樣的控制溶劑的回收和再利用，確定的質量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設備預防交叉污染的措施工藝驗證，包括計算機系統批生產記錄任何偏差的記錄（關鍵偏差的調查在質量系統中涵蓋）飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點（1）29飛行檢查對生產管理的重點生產現場檢查系統和設備專用的問題；生產現場全部內容，與注冊文件的一致性;現場設備的清潔問題；設備的維保記錄；備品備件的位置，模具的管理；軟管的管理現場的管理問題；飛行檢查對生產管理的重點生產現場檢查30飛行檢查對生產管理的重點潔凈區1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現場操作；4.物料的開口和污染的防護；5.干燥設備的檢查；6.粉碎設備檢查；7.清潔間檢查，容器具及衛生工具的檢查;飛行檢查對生產管理的重點潔凈區31生產系統包裝與貼簽檢查重點培訓/人員的資格確認包裝和貼簽的變更控制標簽的儲存（待驗問題）不同產品使用的，外觀相似的標簽的管理包裝的記錄，包括標簽的樣張標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較貼簽后的成品的最終檢查生產系統包裝與貼簽檢查重點培訓/人員的資格確認32生產系統包裝與貼簽檢查重點進廠標簽的檢查標簽數量的核對，包括使用，銷毀和剩余數量與發放數量的比較不同批次產品同時包裝的控制標簽上的有效期和復驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄生產系統包裝與貼簽檢查重點進廠標簽的檢查33飛行檢查對質量體系管理重點產品質量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內容的逐項對比檢查；2)對于具體的變更的回顧，核對變更記錄；3)檢查回顧是否徹底，調查是否充分，是否有最終的結論。飛行檢查對質量體系管理重點產品質量回顧（至少每年一次）34飛行檢查對質量體系管理重點投訴產品投訴：質量與醫療是否有記錄（原始信息的可追溯性）是否做評估是否及時進行了調查是否制定了相應的整改措施是否所有投訴、調查的信息向質量受權人通報飛行檢查對質量體系管理重點投訴35飛行檢查對質量體系管理重點藥品不良反應報告建立藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理；主動收集藥品不良反應；對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理及時采取措施控制可能存在的風險；按照要求向藥品監督管理部門報告飛行檢查對質量體系管理重點藥品不良反應報告36飛行檢查對質量體系管理重點偏差處理1) 查重大偏差的記錄，調查報告，處理結果;2) 穩定性實驗失敗的處理；3) 出現偏差后的整改和預防性措施（CAPA)4) 明確責任人，跟蹤偏差完成。飛行檢查對質量體系管理重點偏差處理37飛行檢查對質量體系管理重點變更控制1)由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制；2)變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。3)已經發生變化，沒有履行變更控制程序。4)公司地址的變更，廠房擴建；平面圖的變更;文件的變更等情況的重視；飛行檢查對質量體系管理重點變更控制38飛行檢查對質量體系管理重點CAPA:CorrectiveAction&PreventiveAction糾正與預防性措施1)CAPA的文件；2)措施采取的結果確認；3)定期對之前采取的CAPA結果的有效性和可能引起的其它問題的評價；飛行檢查對質量體系管理重點CAPA:Corrective39飛行檢查對質量體系管理重點再加工與返工是否經過了：評估、審查批準是否影響：驗證結果穩定性實驗飛行檢查對質量體系管理重點再加工與返工是否經過了：40飛行檢查對質量體系管理重點不合格品是否進行了評估是否調查了相關環節處理措施退貨與銷毀不合格品的定義和范圍是否調查了相關環節是否米取了飛行檢查對質量體系管理重點不合格品41飛行檢查對質量體系管理重點物料與產品的放行放行人員的指定；放行規程的培訓；放行的記錄；飛行檢查對質量體系管理重點物料與產品的放行42飛行檢查對質量體系管理重點驗證需要驗證項目的進展狀態是否對需要驗證的項目做了評估生產工藝驗證檢驗方法驗證飛行檢查對質量體系管理重點驗證43飛行檢查對質量體系管理重點風險管理“風險”是指危害發生的可能性和嚴重性的組合，企業風險管理的目的是按照一個完整有效的風險管理流程，使風險發生的可能和危害降低到可接受程度或者提高風險發生的可預測性飛行檢查對質量體系管理重點風險管理44飛行檢查對質量體系管理重點培訓培訓SOP培訓記錄人員資格飛行檢查對質量體系管理重點培訓45飛行檢查對質量體系管理重點委托生產與委托檢驗簽訂書面合同；明確規定各方責任、委托生產或委托檢驗的內容及相關的技術事項委托生產或委托檢驗的所有活動（包括在技術或其他方面擬采取的任何變更）均應當符合藥品生產許可和注冊的有關要求飛行檢查對質量體系管理重點委托生產與委托檢驗46飛行檢查對質量體系管理重點供應商審計審計SOP;審計計劃；審計報告；審計內容；定期的審計；飛行檢查對質量體系管理重點供應商審計47飛行檢查對質量體系管理重點召回召回規程，分類；產品召回負責人應當獨立于銷售和市場部門；如產品召回負責人不是質量受權人，則應當向質量受權人通報召回處理情況。定期對產品召回系統的有效性進行評估（模擬召回）飛行檢查對質量體系管理重點召回48飛行檢查對質量體系管理重點自檢自檢SOP;自檢計劃；自檢方案；自檢標準；自檢問題的整改；自檢問題的關閉；飛行檢查對質量體系管理重點自檢49飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查批生產記錄；驗證主計劃；工藝驗證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；現場記錄的原料，中間體，成品的批號的C〇A;批號的編制SOP，包括尾料；自檢SOP;成品放行程序；飲用水的COA;關鍵設備的確認（驗證）；設備清潔驗證飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查50飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查原料取樣SOP，水取樣SOP;純化水質量標準，檢驗S〇P;微生物檢驗SOP;(沉降菌的測定，取樣)OOS調查SOP，記錄；空氣過濾器使用，維護記錄；壓縮空氣的確認；滅菌鍋的SOP與驗證；培養基靈g度實驗的SOP，記錄；包材質量標準；預防性維保內容；年度培訓計劃，培訓記錄，培訓時間詢問;內包材的檢驗報告和質量標準；潤滑油的報告（食用級的證明）飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查51飛行檢查對廠房設施與設備管理要求設施系統檢查重點設備系統檢查要求飛行檢查對廠房設施與設備管理要求設施系統檢查重點52設施系統檢查重點設施系統廠房設計，內部環境和功能分區廠房設施清潔和維護設施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用區域或污染控制潔凈區要求：應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。設施系統檢查重點設施系統53設施系統檢查重點潔凈區要求口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照''無菌藥品〃附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位，應當盡可能在生產區外部對其進行維護。潔凈區的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。設施系統檢查重點潔凈區要求54設施系統檢查重點公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節應進行確認并進行恰當的監測水系統（純化水和注射用水系統）照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施執行變更的控制系統廠房的衛生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用培訓和人員資格確認可能影響質量的公用設施與產品接觸：蒸汽，氣體，壓縮空氣,空氣凈化系統應被確認并監控?設計確認（DQ)?安裝確認（IQ)?運行確認（0Q)?性能確認（PQ)當超限時應采取措施設施系統檢查重點公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以55設施系統檢查重點公用系統圖應可獲得足夠的通風，空氣過濾，排氣系統（必要的地方）?以使污染和交叉污染最小化,在生產階段應包括控制空氣壓力、微生物（如果必要）、粉塵、濕度和溫度的設備應有適當的方法控制循環使用的空氣的污染和交叉污染。對于產品的暴露區域應特別引起注意設計和構造應防止污染和交叉污染固定管道應進行標識（內容物名稱、流向)排水應能防止空氣倒虹吸空調凈化系統（HVAC)溫濕度壓差風量相對負壓區域?過濾器（初、中、高效）局部防塵、捕塵設施產塵量大的區域經捕塵處理不能避免交叉污染時，不得利用回風取樣、稱量設施操作環境的空氣潔凈度等級應與生產要求一致設施系統檢查重點公用系統圖應可獲得足夠的通風，空氣過濾，排56設施系統檢查重點飲用水系統：儲罐，清潔記錄，檢驗報告;純化水系統：1.系統驗證；2.系統安裝；平面系統介紹；3.質量標準和分析方法；4.系統的清潔與消毒；5.系統的取樣點位置和盲管，排空點；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP;設施系統檢查重點飲用水系統：儲罐，清潔記錄，檢驗報告;57設備系統檢查要求設備系統適宜的設備安裝，運行，性能確認符合預期用途的恰當的設計，足夠大小以及合適的位置在工藝條件下，設備表面不應因起反應，釋放或者吸收物料而改變物料質量設備（如反應罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應進行適當的標識與設備操作有關的物質（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應與起始物料，中間體，最終的成品以及容器接觸應審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內毒素的污染己被減少到低于按科學方法建立的恰當的水平?設備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和安全?用可追溯到己檢定標準的標準來進行校驗?設備發生變更時的控制系統?任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包含在質量系統內）?培訓和人員資格確認設備系統檢查要求設備系統58設備系統檢查要求校驗應當按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。應當確保生廣和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經過校準，所得出的數據準確、可靠。應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應當符合國家有關規定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識，標明其校準有效期不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應當按照操作規程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應當有相應的記錄。設備系統檢查要求校驗59飛行檢查對人員管理要求人員培訓的要求將培訓體系與風險管理程序相結合：風險識別：人員差距（技能、知識、意識等）風險分析：差距的危害分析風險評定：確定培訓需求和制定培訓計劃風險降低：實施有效的培訓（培訓師、培訓方式方法）結果輸出：培訓記錄、報告風險評價和跟蹤：培訓效果調查和評估通過差距分析和風險評估確定培訓需求：>對照崗位說明書和人員標準，定期核查和評估人員質量：>自我評估>班組負責人評估>QA評估>列出差距，確定哪些是風險最大的人員差距，起草評估報告，歸納出培訓需求。>此外，人員因素導致的偏差，需要通過培訓糾正和預防。>只有來自于第一線的實際培訓需求才能制定有針對性的培訓計劃，并對培訓實際效果進行評估。飛行檢查對人員管理要求人員培訓的要求將培訓體系與風險管理程序60飛行檢查對人員管理重點培訓效果的評估中國10版GMP規定“定期培訓的實際效果”。所以，制藥企業的需要對員工的培訓進行評估，以保證員工的培訓達到了相應的效果。培訓的評估可以針對每次具體的培訓，也可以針對全員的GMP素質。評估可以劃分相應的級別，例如：通過或不合格等，也可以采用具體的分值。無論采取何種評估方式，都需要明確員工是否達到了相應的培訓效果，是否需要再次培訓。員工的培訓情況需要每年進行總結。總結至少包括培訓計劃的完成情況和培訓結果的評估情況。>課堂問答或試卷測試都可以作為評估手段;>可采用實際演練或實際操作評估培訓的有效性;>新員工GMP培訓后，應進行書面測試，測試合格后方能上崗。如沒有通過入司GMP測試，應對相關員工進行再培訓，直至其通過入司GMP測試后方可上崗。飛行檢查對人員管理重點培訓效果的評估61飛行檢查對人員管理重點第一層級：參加培訓的人數和當場反饋第二層級：考試的分數第三層級：培訓后的實際效果第四層級：培訓所創造的效益第五層級：培i)l_業發展哉略J0生存的影響.現以一名新加入實驗室的化驗人員的培訓為例，講解培訓及培訓效果評估的流程：1.入廠GMP基礎知識和安全知識的培訓，如：文件管理、GMP數據記錄、文件保存等；該培訓可以采用課堂形式，以試卷或者問答形式進行考核評估。飛行檢查對人員管理重點62飛行檢查對人員管理重點2.實驗室相關基礎標準操作規規程及基礎操作的培訓，如：實驗室數據的計算、小數點的取舍、實驗室中基本的操作要求，如：稱量、定容等；對于基礎操作規程的培訓可以采用自學形式，以試卷或者問答形式進行考核評估。對于基礎操作的培訓可以采用由培訓者講解和實際演練的結合形式，以培訓后被培訓者操作的形式進行考核評估。3.待加入崗位所涉及的分析方法、分析標準和相關分析設備操作的培訓，如：某原料的含量測試方法、高效液相色譜的操作、維護和簡單故障的維修等；對于基礎操作規程的培訓可以采用自學形式或一對一的講解，以試卷或者問答形式進行考核評估。對于基礎操作的培訓可以采用由培訓者講解和實際演練的結合形式，以培訓后被培訓者操作的形式進行考核評估。飛行檢查對人員管理重點2.實驗室相關基礎標準操作規規程及基礎63飛行檢查對人員管理重點4.同有資質的高級化驗員進行持續一段時間，如三個月的化驗工作，由有資質的化驗員進行日常化驗的室操指導，以對其日常操作標準化及加深理論學習。待有資質的高級化驗員認為該員工的各種操作符合GMP、藥典及標準操作規程的要求后，同意其進行下一步的實踐考核。注意：在該階段該員工不得獨立進行化驗工作、出具檢驗報告、簽字等GMP工作。5.讓該員工進行三批模擬藥品的獨立從制備樣品開始化驗，其測試結果同有資質的員工測試的結果進行對比。.注意：兩個員工的化驗結果必須具備一定的相似度才能認為該員工培訓合格，可以上崗獨立操作，同時給該員工出具崗位資質證明。飛行檢查對人員管理重點4.同有資質的高級化驗員進行持續一段時64飛行檢查常見問題分析飛行檢查常見問題分析65飛行檢查常見問題分析案例物料管理系統常見問題；廠房設施與設備常見問題；生產系統常見問題；包裝與帖簽系統常見問題；QA系統常見問題；QC系統常見問題；各部門數據完整性容易出現的問題飛行檢查常見問題分析案例662017.05國家飛行檢查（跟蹤檢查）對于現場GMP檢查要求2017.05國家飛行檢查（跟蹤檢查）對于現場GMP檢查要求67議題總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行飛行檢查對倉庫和物料管理要求飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點飛行檢查對生產管理的重點飛行檢查對質量體系管理重點飛行檢查對廠房設施與設備管理重點飛行檢查對人員管理重點飛行檢查常見問題分析議題總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行68總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行《藥品醫療器械飛行檢查辦法》（國家食品藥品監督管局令第14號）解讀：事前監督轉化為事中監管風險處置轉化為風險防控宏觀指揮轉化為微觀參與檢查范圍：藥品和醫療器械研制、生產、經營、使用等環節開展的不預先告知的監督檢查。總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行《藥品醫療器械69總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行有下列情形之一的，將開展飛行檢查：1、投訴舉報或者其他來源的線索表明可能存在質量風險的2、檢驗發現存在質量安全風險的3、出現ADR或者醫療器械不良事件監測提示可能存在質量安全風險的4、對申報資料真實性有疑問的5、涉嫌嚴重違反質量管理規范要求的6、企業有嚴重不守信記錄的7、其他需要開展飛行檢查的情形總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行有下列情形之一70總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行-飛行檢查程序出示證件及檢查證明文件，提出檢查要求，宣布被檢查單位的全力和義務開展現場檢查檢查結束向被檢查單位通報相關情況，聽取被檢查單位的申辯和陳述撰寫檢查報告，并報給派出的機關進行審核向派出的機關申請撤離總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行-飛行檢查程序71總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行范圍重點包括：中藥注射劑產品生化提取類產品中藥產品特殊品種特殊醫療器械產品重點問題生產工藝與注冊工藝不一致物料管理混亂記錄管理混亂實驗室數據完整性存在問題、無審計追蹤系統總局對《藥品醫療器械飛翔檢查辦法》的實施與執行范圍重點包括：72飛行檢查對倉庫管理要求倉庫現場檢查：倉庫的硬件條件：面積、地面、墻面、頂棚、墊板、窗戶、窗簾、燈具，功能間的布局等。蟲害控制措施初驗和取樣問題，取樣SOP產品的出入庫日志產品標識、合格證、取樣證的核對查看倉庫的溫濕度計的位置和具體溫度標準，查校驗合格證查物料標簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖記錄成品批號、原料批號，查產品的COA取樣間、清潔問題、位置問題不合格品庫的位置取樣工具的位置、維護、清潔問題提供近期的各倉庫的溫度記錄倉庫的衛生飛行檢查對倉庫管理要求倉庫現場檢查：73供應商的評估和批準供應商管理包括：開發新供應商供應商的審計質量協議供應商的變更質量投訴供應商資質管理供應商的審計流程：審計計劃現場審計審計小組，審計分工審計標準審計過程記錄審計報告及缺陷分類審計的問題追蹤供應商的評估和批準供應商的審計流程：74供應商的評估和批準開發新供應商啟動變更，說明變更原因和內容，并討論相關活動的是否適合，時間安排是否合理。注冊部門應給出具體的注冊要求。為新供應商的物料申請試制或驗證的新貨號，然后質量部確定試驗或驗證物料供應商目錄及其質量標準采購一般三批物料進行試驗測試和生產試制并同正常供應商的結果進行對比研究進行供應商評估和審計進行三批工藝驗證，包括可能需要進行加速穩定性及長期穩定性考察。工藝驗證結束后，匯總相關文件進行備案或注冊（如需要）。更新合格供應商清單，關閉變更供應商的評估和批準開發新供應商75供應商的評估和批準供應商的審計供應商的審計流程：審計計劃現場審計審計小組，審計分工審計標準審計過程記錄審計報告及缺陷分類審計的問題追蹤質量部制定供應商年度審計計劃并根據計劃對供應商實施審計，定期追蹤CAPA;如整改措施不能按期或不能完成，則通知采購部門予以協助。重大質量問題的改進措施如不能完成，則立即通知米購部門米取如暫停供貨等措施；若在審計周期內出現嚴重質量問題需要評估是否需要進行臨時審計供應商的評估和批準供應商的審計76供應商的評估和批準質量協議保證整體的質量、安全和成品的功效，必須同供應商簽署質量協議（包括對物料和服務的要求和詳細規定)，通常質量協議包括：供應商必須按照注冊批準的工藝進行生產；供應商需符合的質量標準；供應商必須確保所供應產品的質量符合用戶和法規要求；供應商不得擅自更改生產工藝，對生產工藝所作的任何更改需要及時通知供應商必須按照完善的質量系統管理產品的整個流程；供應商物料的運輸必須符合公司要求；供應商有義務協助進行偏差調查；供應商發生的任何可能影響產品質量的重大偏差必須及時通知；供應商起始物料的來源必須符合協議要求。供應商的評估和批準質量協議77供應商的評估和批準供應商的變更供應商按照質量協議將變更及時通知企業相關人員，質量部會同相關部分對供應商的變更進行評估，并根據評估結果反饋給供應商，批準或拒絕其變更。質量投訴當供應商的物料出現OOS或者由于供應商物料引起產品質量問題時，發現部門應如實記錄相關情況并報相關部門相關部門通知供應商并要求供應商提供調查報告和整改措施，此外應將投訴進行記錄質管部需要對供應商提供的報告和整改措施進行審核，直到供應商的報告和整改措施符合要求供應商的評估和批準供應商的變更78供應商的評估和批準供應商的資質管理對出現下述情況的合格供應商需要考慮暫停供貨，直至采取有效地整改措施：審計發現嚴重問題并且在整改限期內未完成整改；供貨中出現混品種/異物等嚴重質量問題或產品連續出現不合格及其他問題的；供應商績效表現不能滿足要求的；存在重大供應風險；供應商不能履行合同條款包括質量協議的。對出現下述情況的合格供應商需要考慮取消其合格供應商的資質：出現嚴重影響公司正常運行質量事故的（導致召回、退貨）；連續出現混品種/異物等嚴重質量問題的；供應商嚴重違反合同條款包括技術協議的；對于該情況需要及時從合格供應商清單中刪除。供應商的評估和批準供應商的資質管理79物料系統文件核查內容1.培訓/人員的資格確認；2.儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）相應的記錄及驗證數據支持材料；3.代表性樣品的取樣，檢驗或測試應使用恰當的方法并與質量標準相對照，相應的取樣記錄，取樣間使用記錄、清潔記錄；4.關鍵物料供應商的評價系統5.物料，中間體的復驗/復檢6.物料先進先出的原則7.不合格物料的隔離和及時處理8.供應商協議9.執行變更的控制系統10.中間產品，成品的儲存和運輸條件及其驗證；11.產品批銷售記錄12.任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包在質量系統內）13.計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全性14.倉庫的帳卡物一致，財務賬目的檢查物料系統文件核查內容1.培訓/人員的資格確認；80產品回收及溶劑回收產品回收需經預先批準，并對相關的質量風險進行充分評估，根據評估結論決定是否回收。回收應當按照預定的操作規程進行，并有相應記錄。回收處理后的產品應當按照回收處理中最早批次產品的生產日期確定有效期。制劑產品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準，且根據預定、經批準的操作規程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。返工應當有相應記錄。對返工或重新加工或回收合并后生產的成品，質量管理部門應當考慮需要進行額外相關項目的檢驗和穩定性考察。回收溶劑儲存；溶劑回收系統、回收溶劑的批號、溶劑回收的專用系統、回收溶劑和新鮮溶劑COA、質量標準、使用位置。溶劑分裝、清潔SOP、產品批號、尾料批。產品回收及溶劑回收產品回收需經預先批準，并對相關的質量風險81飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性重點內容：原則：數據完整性是制藥質量體系確保藥品質量的基石數據管理體系（Datagovernancesystem)需要融入制藥質量體系中投入到數據管理的精力和資源應與對應產品質量風險相稱數據完整性的要求同時適用于手工（紙質）數據和電子數據建立數據關鍵性和完整性風險評估機制系統化設計確保數據質量和完整性飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性重點內容：82飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性建議方法：在需要記錄時間的地方放置時鐘將記錄放置在生產現場，避免不必要的臨時記錄數據然后事后謄成正式記錄對用于數據記錄的紙質空白模板進行控制用戶權限控制以防止（或審計追蹤）數據篡改采用數據自動采集方式或將打印機連接到設備，例如天平打印機設置在靠近相關活動的位置取樣位置所在區域（例如水系統的取樣位置）的權限控制對原始數據核對的區域進行權限控制飛行檢查對實驗室管理要求-

實驗室的數據完整性建議方法：83法規對數據完整性的要求

FDA數據完整性要求■ALCOA+CCEAAttributable可追溯的Long-lasting(legible)清晰的，易讀的Contemporaneous同步的Original原始的Accurate準確的Complete完全的Consistent—致的Enduring長久的Available可獲得的法規對數據完整性的要求

FDA數據完整性要求■ALCOA84數據完整性要求數據來源的可靠性和完整性：有經過批準的SOP、操作程序等員工經過數據完整性和操作相關的培訓儀器設備經過驗證處于正常可控的狀態儀器處于校驗有效期內（校準和預防維修）設備的使用符合既定的用途（量程、精度等）文件及日常操作與驗證狀態一致所有的偏差和變更應得到有效的控制數據完整性要求數據來源的可靠性和完整性：85飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據完整性數據記錄順序的準確性錯誤的時間順序提前填寫，甚至提前填寫結論關鍵參數應記錄在一份記錄上簽字復核的完整性原始文檔應能被清晰地辨別應記錄所有關鍵參數和步驟記錄應清楚的記錄操作人、記錄人（錄入人）日期等關鍵信息數據的轉移應確保準確性報告格式的信息應完整飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據完整性86飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點記錄的管理記錄是數據的組合空白記錄應受控記錄的版本控制記錄應有連續性：預裝訂的記錄或頁碼受控記錄的發放、或打印時間應有記錄記錄的更換應受控記錄的完整歸檔和保存飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點記錄的管理87飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的修改數據的計算無論采用何種計算方式，計算公式應在程序中明確計算的方式需要經過驗證或確認數據的修約數據的報告記錄的修改、涂改。電子記錄的修改應有備注：臺賬，審計追蹤關鍵參數和結論的修改應有控制飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的修改88飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的復核復核人有相應的資質和經驗數據清晰、合理、完整、同步數據的產生應可追溯關鍵的計算正確正確修改數據有無遺漏結果符合標準權限管理不允許共用賬號同一人執行不同操作應用不同權限的賬號同一賬號不允許同時登陸密碼管理應實行分級管理飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點數據的復核89飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點權限管理不得將系統管理員權限（授權的操作，如數據刪除、數據庫修改或系統配置的修改）分配給數據（數據生成、數據審核或批準）的直接利益方。當由于組織結構原因不可避免時，可采用不同權限的雙用戶帳戶來實現同等水平的控制。使用系統管理員權限進行的所有更改必須在質量體系中被監督和批準。審計追蹤審計追蹤應及時審核。飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點權限管理90飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點手動積分手動積分應有合理的原因，—般不能手動積分應在程序中明確規定什么是可接受的積分飛行檢查對實驗室數據可靠性管理重點手動積分91實驗室控制系統一檢查重點培訓/人員的資格確認樣品管理取樣管理留樣管理穩定性管理（實驗設備及條件，穩定性方案)實驗室的設備，儀器管理分析儀器和設備的計量與維保試劑管理標準品或對照品的管理培養基和檢定菌管理實驗室控制系統一檢查重點培訓/人員的資格確認92實驗室控制系統一檢查重點任何偏差的記錄物料與產品的檢驗OOS結果的處理雜質研究微生物實驗室管理制藥用水檢測實驗室文件管理計算機系統的驗證，數據完整性分析方法驗證，色譜系統的系統適用性委托檢驗實驗室控制系統一檢查重點任何偏差的記錄93飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點生產現場檢查培訓/人員的資格確認生產工藝規程建立與執行工藝變更的控制飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點94飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點（1）關鍵操作的明確和控制關鍵偏差的記錄與調查實際收率與理論收率的比較對于特定生產步驟的生產時限要求質量標準合理性過程控制的執行和記錄過程取樣的控制溶劑的回收和再利用，確定的質量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設備預防交叉污染的措施工藝驗證，包括計算機系統批生產記錄任何偏差的記錄（關鍵偏差的調查在質量系統中涵蓋）飛行檢查對生產管理的重點生產系統檢查重點（1）95飛行檢查對生產管理的重點生產現場檢查系統和設備專用的問題；生產現場全部內容，與注冊文件的一致性;現場設備的清潔問題；設備的維保記錄；備品備件的位置，模具的管理；軟管的管理現場的管理問題；飛行檢查對生產管理的重點生產現場檢查96飛行檢查對生產管理的重點潔凈區1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現場操作；4.物料的開口和污染的防護；5.干燥設備的檢查；6.粉碎設備檢查；7.清潔間檢查，容器具及衛生工具的檢查;飛行檢查對生產管理的重點潔凈區97生產系統包裝與貼簽檢查重點培訓/人員的資格確認包裝和貼簽的變更控制標簽的儲存（待驗問題）不同產品使用的，外觀相似的標簽的管理包裝的記錄，包括標簽的樣張標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較貼簽后的成品的最終檢查生產系統包裝與貼簽檢查重點培訓/人員的資格確認98生產系統包裝與貼簽檢查重點進廠標簽的檢查標簽數量的核對，包括使用，銷毀和剩余數量與發放數量的比較不同批次產品同時包裝的控制標簽上的有效期和復驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄生產系統包裝與貼簽檢查重點進廠標簽的檢查99飛行檢查對質量體系管理重點產品質量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內容的逐項對比檢查；2)對于具體的變更的回顧，核對變更記錄；3)檢查回顧是否徹底，調查是否充分，是否有最終的結論。飛行檢查對質量體系管理重點產品質量回顧（至少每年一次）100飛行檢查對質量體系管理重點投訴產品投訴：質量與醫療是否有記錄（原始信息的可追溯性）是否做評估是否及時進行了調查是否制定了相應的整改措施是否所有投訴、調查的信息向質量受權人通報飛行檢查對質量體系管理重點投訴101飛行檢查對質量體系管理重點藥品不良反應報告建立藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理；主動收集藥品不良反應；對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理及時采取措施控制可能存在的風險；按照要求向藥品監督管理部門報告飛行檢查對質量體系管理重點藥品不良反應報告102飛行檢查對質量體系管理重點偏差處理1) 查重大偏差的記錄，調查報告，處理結果;2) 穩定性實驗失敗的處理；3) 出現偏差后的整改和預防性措施（CAPA)4) 明確責任人，跟蹤偏差完成。飛行檢查對質量體系管理重點偏差處理103飛行檢查對質量體系管理重點變更控制1)由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制；2)變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。3)已經發生變化，沒有履行變更控制程序。4)公司地址的變更，廠房擴建；平面圖的變更;文件的變更等情況的重視；飛行檢查對質量體系管理重點變更控制104飛行檢查對質量體系管理重點CAPA:CorrectiveAction&PreventiveAction糾正與預防性措施1)CAPA的文件；2)措施采取的結果確認；3)定期對之前采取的CAPA結果的有效性和可能引起的其它問題的評價；飛行檢查對質量體系管理重點CAPA:Corrective105飛行檢查對質量體系管理重點再加工與返工是否經過了：評估、審查批準是否影響：驗證結果穩定性實驗飛行檢查對質量體系管理重點再加工與返工是否經過了：106飛行檢查對質量體系管理重點不合格品是否進行了評估是否調查了相關環節處理措施退貨與銷毀不合格品的定義和范圍是否調查了相關環節是否米取了飛行檢查對質量體系管理重點不合格品107飛行檢查對質量體系管理重點物料與產品的放行放行人員的指定；放行規程的培訓；放行的記錄；飛行檢查對質量體系管理重點物料與產品的放行108飛行檢查對質量體系管理重點驗證需要驗證項目的進展狀態是否對需要驗證的項目做了評估生產工藝驗證檢驗方法驗證飛行檢查對質量體系管理重點驗證109飛行檢查對質量體系管理重點風險管理“風險”是指危害發生的可能性和嚴重性的組合，企業風險管理的目的是按照一個完整有效的風險管理流程，使風險發生的可能和危害降低到可接受程度或者提高風險發生的可預測性飛行檢查對質量體系管理重點風險管理110飛行檢查對質量體系管理重點培訓培訓SOP培訓記錄人員資格飛行檢查對質量體系管理重點培訓111飛行檢查對質量體系管理重點委托生產與委托檢驗簽訂書面合同；明確規定各方責任、委托生產或委托檢驗的內容及相關的技術事項委托生產或委托檢驗的所有活動（包括在技術或其他方面擬采取的任何變更）均應當符合藥品生產許可和注冊的有關要求飛行檢查對質量體系管理重點委托生產與委托檢驗112飛行檢查對質量體系管理重點供應商審計審計SOP;審計計劃；審計報告；審計內容；定期的審計；飛行檢查對質量體系管理重點供應商審計113飛行檢查對質量體系管理重點召回召回規程，分類；產品召回負責人應當獨立于銷售和市場部門；如產品召回負責人不是質量受權人，則應當向質量受權人通報召回處理情況。定期對產品召回系統的有效性進行評估（模擬召回）飛行檢查對質量體系管理重點召回114飛行檢查對質量體系管理重點自檢自檢SOP;自檢計劃；自檢方案；自檢標準；自檢問題的整改；自檢問題的關閉；飛行檢查對質量體系管理重點自檢115飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查批生產記錄；驗證主計劃；工藝驗證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；現場記錄的原料，中間體，成品的批號的C〇A;批號的編制SOP，包括尾料；自檢SOP;成品放行程序；飲用水的COA;關鍵設備的確認（驗證）；設備清潔驗證飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查116飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查原料取樣SOP，水取樣SOP;純化水質量標準，檢驗S〇P;微生物檢驗SOP;(沉降菌的測定，取樣)OOS調查SOP，記錄；空氣過濾器使用，維護記錄；壓縮空氣的確認；滅菌鍋的SOP與驗證；培養基靈g度實驗的SOP，記錄；包材質量標準；預防性維保內容；年度培訓計劃，培訓記錄，培訓時間詢問;內包材的檢驗報告和質量標準；潤滑油的報告（食用級的證明）飛行檢查對質量體系管理重點文件檢查117飛行檢查對廠房設施與設備管理要求設施系統檢查重點設備系統檢查要求飛行檢查對廠房設施與設備管理要求設施系統檢查重點118設施系統檢查重點設施系統廠房設計，內部環境和功能分區廠房設施清潔和維護設施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用區域或污染控制潔凈區要求：應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。設施系統檢查重點設施系統119設施系統檢查重點潔凈區要求口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照''無菌藥品〃附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位，應當盡可能在生產區外部對其進行維護。潔凈區的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。設施系統檢查重點潔凈區要求120設施系統檢查重點公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節應進行確認并進行恰當的監測水系統（純化水和注射用水系統）照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施執行變更的控制系統廠房的衛生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用培訓和人員資格確認可能影響質量的公用設施與產品接觸：蒸汽，氣體，壓縮空氣,空氣凈化系統應被確認并監控?設計確認（DQ)?安裝確認（IQ)?運行確認（0Q)?性能確認（PQ)當超限時應采取措施設施系統檢查重點公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以121設施系統檢查重點公用系統圖應可獲得足夠的通風，空氣過濾，排氣系統（必要的地方）?以使污染和交叉污染最小化,在生產階段應包括控制空氣壓力、微生物（如果必要）、粉塵、濕度和溫度的設備應有適當的方法控制循環使用的空氣的污染和交叉污染。對于產品的暴露區域應特別引起注意設計和構造應防止污染和交叉污染固定管道應進行標識（內容物名稱、流向)排水應能防止空氣倒虹吸空調凈化系統（HVAC)溫濕度壓差風量相對負壓區域?過濾器（初、中、高效）局部防塵、捕塵設施產塵量大的區域經捕塵處理不能避免交叉污染時，不得利用回風取樣、稱量設施操作環境的空氣潔凈度等級應與生產要求一致設施系統檢查重點公用系統圖應可獲得足夠的通風，空氣過濾，排122設施系統檢查重點飲用水系統：儲罐，清潔記錄，檢驗報告;純化水系統：1.系統驗證；2.系統安裝；平面系統介紹；3.質量標準和分析方法；4.系統的清潔與消毒；5.系統的取樣點位置和盲管，排空點；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP;設施系統檢查重點飲用水系統：儲罐，清潔記錄，檢驗報告;123設備系統檢查要求設備系統適宜的設備安裝，運行，性能確認符合預期用途的恰當的設計，足夠大小以及合適的位置在工藝條件下，設備表面不應因起反應