第四章

中樞神經之鎮痛藥Pharmacology

藥理學江西醫學院上饒分院藥理教研室1第四章中樞神經之鎮痛藥Pharmacology

藥理學江西疼痛與止痛疼痛：是許多疾病的癥狀，是機體受到傷害性刺激時的一種保護性反應。與潛在的組織損傷相關的一種不愉快的感覺和情感經歷。

2疼痛與止痛疼痛：是許多疾病的癥狀，是機體受到傷害性刺激時的一疼痛與痛覺傳導通路疼痛：快痛（劇痛）

慢痛（鈍痛）

K+、H+

傷害性刺激痛覺感受器脊髓

BK、PG

邊緣系統大腦皮質情緒反應

疼痛

疼痛3疼痛與痛覺傳導通路疼痛：快痛（劇痛）疼痛3止痛方法：心理、物理、藥物以及各種輔助療法。4止痛方法：心理、物理、藥物以及各種輔助4分類：1.

阿片生物堿類阿片肽

嗎啡、可待因2.

人工合成鎮痛藥哌替啶、曲馬朵、芬太尼3.其他羅通定、奈福泮鎮痛藥（analgesics）是一類作用于中樞神經系統特定部位、能消除或減輕疼痛的藥物。可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。5分類：鎮痛藥（analgesics）是一類作用于中樞神經系統本章介紹的鎮痛藥多屬于麻醉性鎮痛藥特點：↓情緒反應（焦慮、煩躁、恐懼）意識、視、聽、觸等感覺存在多數有依賴性。麻醉藥品：（HabitformingDrug）指連續使用后易產生身體依賴性、能成癮癖的藥品，使用和貯存應嚴格管理。如:阿片類、可卡因、大麻類等。麻醉藥：全麻藥、局麻藥6本章介紹的鎮痛藥多屬于麻醉性鎮痛藥特點：↓情緒反應鎮痛藥的研究和發展

公元前4000年:古巴比倫人使用阿片治療腹瀉1806年：德國的藥師從阿片中提取出嗎啡1817年：從阿片中純化出那可丁1832年：從阿片中純化出可待因1848年：從阿片中純化出罌粟堿1940年：發現烯丙嗎啡有拮抗嗎啡的作用1951年：報道烯丙嗎啡可作為嗎啡中毒的解毒藥1953年：證實烯丙嗎啡可誘發阿片成癮者的戒斷癥狀1962年：證明腦內有嗎啡的特異性作用位點1973年：四位科學家同時證明有嗎啡的受體1975年：發現甲硫氨酸腦啡肽，L-腦啡肽內啡肽7鎮痛藥的研究和發展7第一節阿片類生物堿最早使用的鎮痛藥是來自于罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片（opium）。1806年德國藥師Serturnes從阿片中提取純化得到嗎啡（morphine）。這類鎮痛藥又被稱為麻醉性鎮痛藥，因主要涉及阿片類鎮痛系統，故也稱為阿片類鎮痛藥。8第一節阿片類生物堿最早使用的鎮痛藥是來自于罌粟蒴果漿汁的干阿片受體及阿片肽（一）阿片受體阿片受體可分為幾種亞型，如：μ、κ、σ、δ、ξ等受體，其中中樞神經系統內有:μ（μ1和μ2）δ（δ1和δ2）κ(κ1、κ2和κ3)9阿片受體及阿片肽（一）阿片受體910101962年我國學者鄒岡和張昌紹首次證明嗎啡的鎮痛作用部位在中樞第三腦室周圍灰質。現已證明嗎啡的鎮痛作用是通過激動脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質等部位的阿片受體，主要是μ受體，模擬內源性阿片類對痛覺的調制功能而產生鎮痛作用。111962年我國學者鄒岡和張昌紹首次證明嗎啡的鎮痛作用部位在中阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導水管周圍灰質、藍斑核和脊髓背角區，共同參與對痛覺感受的調節。現在認為，阿片受體和阿片肽（opioidpeptides）共同組成了機體的抗痛系統。

（三）腦內抗痛系統與阿片受體12阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導水管周圍灰質、藍斑核和脊髓背痛覺傳入神經末梢通過釋放谷氨酸(glutamic)、P物質、生長抑素、血管活性腸肽等神經肽(neuropeptide)類遞質而將痛覺沖動傳向中樞。13痛覺傳入神經末梢通過釋放谷氨酸(glutamic)、P物質、內源性阿片肽由特定的神經元釋放后可激動感覺神經突觸前、后膜上的阿片受體通過G-蛋白耦聯機制，抑制腺苷酸環化酶、促進K+外流、減少Ca2+內流使突觸前膜遞質釋放減少、突觸后膜超級化最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產生鎮痛作用。14內源性阿片肽由特定的神經元釋放后可激動感覺神經突觸前、后膜上機制：現已證明嗎啡對疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒的緩解作用和致欣快的藥理作用，與其通過激活中腦邊緣系統和藍斑的阿片受體進而影響多巴胺能神經功能有關。15機制：現已證明嗎啡對疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒的緩解作用一阿片受體激動劑

阿片生物堿按化學結構分類：

（1）菲類：嗎啡、可待因等—鎮痛作用。（2）異喹啉類：罌粟堿等—平滑肌松馳作用。1803年德國藥師從阿片中提取純化得到一種具有阿片樣高度活性的菲類生物堿，并以希臘夢幻之神孟菲斯（morphus）的名字命名為嗎啡（morphine）。16一阿片受體激動劑阿片生物堿按化學結構分類：口服后易自胃腸道吸收，但首關效應顯著，生物利用度低，故常皮下注射給藥。主要代謝產物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的鎮痛活性明顯強于嗎啡。新生兒血腦屏障發育不完全，嗎啡易透入中樞，抑制呼吸，此外，也可通過胎盤進入胎兒體內，故臨產前及哺乳期婦女禁用嗎啡。藥動學17口服后易自胃腸道吸收，但首關效應顯著，生物利用度低，故常皮下1.中樞神經系統藥理作用(1)

鎮痛：嗎啡對各種疼痛均有良效其中對慢性疼痛優于急性銳痛。

5～10mg嗎啡皮下注射后，在不影響其它感覺及意識時，即可明顯減輕或消除各種疼痛，作用持續4～5小時。

鎮痛作用部位：脊髓膠質區、丘腦、中腦導水管。藥理作用181.中樞神經系統藥理作用藥理作用18

(2)鎮靜：鎮靜作用部位在邊緣系統、藍斑核。可消除疼痛引起的焦慮、緊張等情緒反應。有欣快舒適感。對有毒癮者則產生一種強烈愉悅的飄浮感，并能消除焦慮和煩惱，稱作欣快感。對動物則相反，引起興奮，如貓、豬和牛。在外界環境安靜時較易入睡，睡眠較淺19(2)鎮靜：19(3)抑制呼吸：

治療量的嗎啡即可抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，并抑制呼吸調節中樞。使呼吸頻率變慢、潮氣量降低，劑量增大則作用增強。至中毒劑量時，呼吸頻率可減至3～4次/分鐘。

嗎啡急性中毒時，呼吸抑制是死亡的主要原因。

(4)鎮咳：

抑制延髓咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。鎮咳作用較其他鎮痛藥強。作用機制可能與嗎啡激動延髓孤束核阿片受體有關。20(3)抑制呼吸：20

(5)催吐：

興奮延腦催吐化學感受區（CTZ）引起惡心和嘔吐。連續用藥可消失。(6)縮瞳：

作用于中腦蓋前核阿片受體。

嗎啡中毒特征—針尖樣瞳孔(7)其他：

促進抗利尿激素、催乳素和促生長激素釋放；抑制黃體生成素的釋放。

21(5)催吐：212.興奮平滑肌胃腸道：興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，使胃排空和推進性腸蠕動減弱；抑制消化液分泌；抑制中樞，使患者便意遲鈍。引起便秘。膽道：治療量可引起膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內壓升高，引起上腹不適甚至膽絞痛。其他平滑肌：治療量增強子宮平滑肌張力，延長產程，影響分娩；增強膀胱括約肌張力，導致尿潴留；治療量可誘發哮喘，大劑量時可收縮支氣管平滑肌，加重呼吸困難。

222.興奮平滑肌胃腸道：興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，3.心血管系統擴血管，引起體位性低血壓，其降壓作用與嗎啡的促組胺釋放，擴張血管有關；也與嗎啡作用于孤束核阿片受體，使中樞交感神經張力下降有關。抑制呼吸，使體內CO2升高，使腦血管擴張，顱內壓升高。233.心血管系統擴血管，引起體位性低血壓，其降壓作用與嗎啡的4.免疫系統阿片類藥對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。作用于m受體，抑制巨噬細胞的吞噬功能和釋放NO，抑制T細胞增殖。有證據表明長期藥物濫用者機體免疫功能低下，易患感染性疾病。244.免疫系統阿片類藥對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。24【臨床應用】鎮痛：可用于各種疼痛，特別是其他鎮痛藥無效的疼痛，如骨折、晚期癌癥及心肌梗死（止痛、減輕患者焦慮的情緒、減輕心臟負擔）引起的劇痛等，對內臟絞痛與解痙藥阿托品合用。25【臨床應用】鎮痛：25心源性哮喘：

①降低呼吸中樞對CO2敏感性而緩解呼吸困難；②擴張外周血管，降低外周阻力；③消除焦慮情緒（鎮靜），減輕心負荷。(禁用于支氣管哮喘患者)止瀉：用阿片酊/復方樟腦酊，用于急、慢性消耗性腹瀉，若為細菌感染應同時服用抗菌藥。26心源性哮喘：①降低呼吸中樞對CO2敏感性而緩解呼吸困難；②治療量

可引起惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、鼻周圍搔癢、蕁麻疹、呼吸抑制等。耐受性和依賴性

（連續多次用藥）

一般連續用藥不得超過1周。連續反復用藥，形成耐受性。表現為對嗎啡的需求量加大，用藥間隔時間縮短。患者會發生精神依賴性和軀體依賴性。一旦停藥出現戒斷癥狀。【不良反應】27治療量可引起惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、停用后6～10小時開始出現戒斷癥狀，停藥后36～48小時癥狀最嚴重，到第5天大部分癥狀消失，但某些癥狀可持續數日。表現為：煩躁不安、哈欠、流涕、流淚、出汗、失眠。打噴嚏、雞皮疙瘩、瞳孔放大，肌肉關節疼痛；寒戰，高熱，焦慮，恐慌自殺等；震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫甚至可危及生命。成癮性與停用嗎啡后腦內藍斑核放電增加有關。a2受體激動劑可樂定，可抑制藍斑核放電，使戒斷癥狀緩解或消失。28停用后6～10小時開始出現戒斷癥狀，停藥后36～48小時癥狀中毒量嗎啡

出現昏迷、呼吸抑制、針尖樣瞳孔、血壓下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。搶救措施主要為人工呼吸、吸氧、補液等，并可使用納洛酮（0.4～0.8mg

注射）拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，亦可用烯丙嗎啡、尼可剎米等。29中毒量嗎啡29【禁忌癥】嗎啡可通過胎盤或乳汁抑制新生兒和嬰兒的呼吸，同時還能對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程，故禁用分娩止痛和哺乳期婦女止痛。此外，兒童呼吸中樞對嗎啡較敏感，一般也禁用。對支氣管哮喘、肺源性心臟病、顱腦外傷及肝功嚴重減退者也禁用。30【禁忌癥】30可待因

codeine（甲基嗎啡）鎮痛作用為嗎啡的1/5或更低鎮咳作用為1/4鎮靜作用弱抑制呼吸作用輕用于無痰干咳，及劇烈頻繁的咳嗽可致依賴性，不宜持續應用。

31可待因codeine（甲基嗎啡）鎮痛作用為嗎啡的1/5或更阿片受體部分激動藥丁丙諾啡buprenorphine(布諾啡)本藥是蒂巴因的半合成衍生物，屬μ受體部分激動藥。有較強的鎮痛作用，有效鎮痛時間約6-8h，主要在肝臟代謝。臨床用于癌癥、手術后、燒傷后和心肌梗死后疼痛等。32阿片受體部分激動藥丁丙諾啡buprenorphine(布諾

烯丙嗎啡nalorphine（納洛芬）目前認為它是阿片受體的部分激動藥；阻斷μ受體但部分激動δ、κ受體。由于激動κ受體，在鎮痛時出現煩躁不安，無法作為鎮痛藥使用。除本身可產生軀體依賴性外，還可催促嗎啡成癮者的戒斷癥狀。因大劑量導致呼吸抑制，現已被阿片受體阻斷藥納洛酮取代。33烯丙嗎啡nalorphine（納洛芬阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone,narcan）化學結構與嗎啡相似。納洛酮與阿片受體的親和力比嗎啡和腦啡肽都強，但無內在活性。靜脈注射或肌肉注射0.4～0.8mg后。能迅速解除嗎啡的作用，可以解除呼吸抑制并使血壓上升。對阿片類已成癮者，應用納洛酮后能立即出現戒斷癥狀。本品也是阿片受體藥理學研究中的重要工具藥。34阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone,narcan）化學第二節人工合成鎮痛藥一阿片受體激動藥哌替啶（度冷丁）（一）藥動學口服易吸收，生物利用度為52%，故臨床常采用注射給藥。血漿結合率約60%，t1/2約3h。主要在肝臟代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶，去甲哌替啶的t1/2可長達15-20h。35第二節人工合成鎮痛藥一阿片受體激動藥35（二）藥理作用主要興奮受體，作用性質與嗎啡相似，效價強度約為嗎啡的1/10-1/7。有顯著的M受體阻斷作用；其代謝產物去甲哌替啶具有中樞興奮作用，產生幻覺甚至驚厥。36（二）藥理作用主要興奮受體，作用性質與嗎啡相似，效價強度約為

1.中樞神經系統治療劑量具有鎮靜和抑制呼吸作用；興奮CTZ，催吐；無鎮咳作用；可成癮；可增加前庭器官的敏感性，產生眩暈。

2.平滑肌類似嗎啡，但較弱。對胃腸道平滑肌可提高張力，不致便秘，也無止瀉作用。引起膽道平滑肌痙攣，提高膽內壓，比嗎啡弱。對支氣管平滑肌影響小，大劑量可致收縮。不對抗催產素對子宮的作用，不縮短產程。

371.中樞神經系統37

3.心血管系統促組胺釋放，抑制心肌和血管運動中樞，引起血管擴張，但血壓無明顯降低，可能與反射性興奮交感神經有關。對心臟具有負性肌力作用；偶可引起直立性低血壓。383.心血管系統38（三）臨床應用1、鎮痛

對各種疼痛均有效，如創傷性疼痛、手術后疼痛、內臟絞痛、晚期癌痛。新生兒對哌替啶的呼吸抑制非常敏感，故產前2～4h禁用。2、麻醉前給藥及人工冬眠

其鎮靜作用可消除或緩解病人對手術的緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。與氯丙嗪、異丙嗪等組成冬眠合劑。

3、心源性哮喘和肺水腫機制同嗎啡。但療效不如嗎啡。39（三）臨床應用1、鎮痛39（四）不良反應頭暈、出汗、惡心、嘔吐、心悸及體位性低血壓等。可抑制呼吸，升高顱內壓和產生成癮性。反射亢進甚至驚厥等中樞興奮癥狀；對出現中樞興奮癥狀的中毒患者，除應用納洛酮外，還應配合使用巴比妥類藥物。支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷者禁用。40（四）不良反應頭暈、出汗、惡心、嘔吐、心悸及體位性低血壓等。嗎啡哌替啶中樞作用鎮痛、鎮靜呼吸抑制鎮咳縮瞳鎮痛作用弱、鎮靜呼吸抑制無鎮咳作用不引起縮瞳平滑肌引起便秘不引起便秘臨床應用鎮痛心源性哮喘止瀉鎮痛心源性哮喘和肺水腫麻醉前給藥及人工冬眠41嗎啡哌替啶中樞作用鎮痛、鎮靜鎮痛作用弱、鎮靜平滑肌引起便秘不芬太尼為強效鎮痛藥，鎮痛效力是嗎啡的80倍。起效快，持續時間短，t1/2約1~2h。鎮痛劑量時對呼吸抑制作用輕，成癮性小。與氟哌利多合用產生“神經松弛鎮痛”效果，適用于某些小手術或醫療檢查。氟哌利多：1、用于精神分裂癥和躁狂癥興奮狀態。2、本品有神經安定作用及增強鎮痛藥的鎮痛作用，與芬太尼合用靜脈注射時，可使病人產生特殊麻醉狀態，稱為神經安定鎮痛術。

42芬太尼為強效鎮痛藥，鎮痛效力是嗎啡的80倍。42美沙酮

methadone藥理作用性質同嗎啡，但作用持續時間明顯長于嗎啡。鎮痛效價強度與嗎啡相同，但耐受性和成癮性發生緩慢，停藥后戒斷癥狀輕。廣泛用于嗎啡或海洛因成癮者的脫毒治療。適用于創傷、術后、晚期癌痛及多種原因引起的劇烈疼痛。43美沙酮methadone藥理作用性質同嗎啡，但作用持續時間曲馬朵

tramadol為中樞性鎮痛藥。廣泛用于手術后、創傷、晚期腫瘤引起的疼痛，也用于劇烈的關節疼、神經痛、外科及產科引起的疼痛。治療量無呼吸抑制、便秘、欣快感或心血管反應發生。對嗎啡的戒斷癥狀無效，不能作為阿