1第20章解熱鎮痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs河北醫科大學藥理教研室2阿片類鎮痛藥

代表藥：阿片生物堿類及其合成代用品2.解熱鎮痛抗炎藥代表藥：阿司匹林3.麻醉藥

鎮痛藥分類3抗炎藥分類解熱鎮痛藥糖皮質激素（甾體抗炎藥）抗風濕病藥抗痛風藥H1受體拮抗藥4解熱鎮痛藥是一類具有解熱、鎮痛，而且大多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。此類藥物也稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故此類藥物也稱“阿司匹林類藥物”。概述5

公元前1千多年古埃及的“theEberspapyrus”和我國的“神農本草經”觀察到柳樹皮有明顯止痛效果：柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷可治牙痛；1828年法國藥學家HenriLeroux和意大利化學家RaffaelePiria從柳樹皮中提取水楊苷(salicin,salicylicacid，水楊酸）。1897年乙酰水楊酸（Aspirin）由德國化學家霍夫曼合成。1899年Aspirin應用于臨床，為德國Bayer公司的百年老藥。A:乙酰基（Acetyl）；spir:繡線菊（spirea)；in：藥名結尾概述1960年百種的NSAIDs逐步發展和上市

1971年NSAIDs機理：抑制前列腺素合成酶的學說1991-1995環氧化酶兩種異構體COX-1和COX-2的發現和COX概念形成近年來COX-2抑制劑在臨床上應用推動了這一重要概念的進展

7概述"fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstances"TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1982SuneK.Bergstr?m

SwedenBengtI.Samuelsson

SwedenJohnR.Vane

UnitedKingdom10前列腺素（

PG）作用機理通過抑制環氧酶（PG合成酶）發揮作用共同作用機制通過抑制環氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2

COX-1COX-2

結構型誘導型生成固有的，存在于誘導產生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能

血管：血管舒縮、血小板聚集強的致炎、

胃：維持血管完整性，致痛、

抑制胃酸分泌，促進粘液分泌升高體溫調定點

腎：維持正常功能抑制不良反應治療作用COX-1和COX-2的特性比較1415

COX-1

COX-2藥物對COX1/2的選擇性COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結合傳統

NSAID的羧基端與COX-1和COX-2在120位的精氨酸結合花生四烯酸花生四烯酸傳統

NSAID:無選擇性抑制

COX-1和

COX-2COX-2親水的“側袋”N-端C-端活性片斷

CSI親水的磺胺基與“側袋”內的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI結構中的苯基與疏水的“通道”結合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側鏈與親水“側袋”緊密結合特異性COX-2抑制劑與COX-2COX-1C-端活性片段花生四烯酸前列腺素化學結構中較大的磺胺側鏈阻礙CSI進入COX-1的通道化學結構沒有可以與120位精氨酸結合的羧基

特異性COX-2抑制劑與COX-1阿司匹林:不可逆性抑制（乙酰化）其它NSAIDs：可逆性抑制NSAIDs對COX1/2抑制的可逆性共同作用解熱作用鎮痛作用抗炎抗風濕作用1.

解熱作用（AntipyreticEffect)

特點：降低發熱者體溫，對正常者體溫無影響機理：抑制PGs合成（PGs是致熱物質）

解熱鎮痛藥抗炎藥共同的藥理作用戰栗肌緊張肌肉運動內分泌腺活動基礎代謝糖類蛋白脂類不感蒸發出汗皮膚血流體表面積環境條件傳導、輻射蒸發3637383935產熱散熱24體溫調節的生理基礎①溫感溫感受器溫感N體溫調節中樞血管擴張發汗散熱↑②冷感冷感受器冷感N

體溫調節中樞血管收縮散熱↓肌肉顫動產熱

36-37℃體溫調定點升高體溫調節中樞發熱前列腺素PGs中性粒細胞或其它細胞病原體內毒素及其它中樞神經系統內熱原（細胞因子，如IL-6、IL-1β、IFN-α、IFN-β

及TNF-α

）

解熱鎮痛藥的解熱機制NSAID抑制環氧酶，減少PG合成，發揮解熱作用27氯丙嗪阿司匹林藥物類別抗精神病藥解熱鎮痛抗炎藥效應抑制體溫調節解熱機制直接抑制體溫調節中樞抑制PG的合成和釋放特點環境溫度低-降溫,可降發熱、正常體溫;高溫環境-升溫只降發熱體溫,不降正常體溫用途人工冬眠療法發熱發熱放大疼痛疼痛機制:組織損傷或炎癥時，局部釋放炎癥介質PG緩激肽組胺

刺激痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏鎮痛機制：解熱鎮痛藥抑制局部PG的合成產生鎮痛作用2.鎮痛作用手機號碼點：

1.為非麻醉性(非成癮性)鎮痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮痛強度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有效,對創傷性劇痛、內臟絞痛無效。3.鎮痛作用部位主要在外周。4.鎮痛機制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。

Q:與嗎啡鎮痛作用的區別Aspirin和Morphine

在鎮痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機制抑制COX抑制PG合成激動阿片受體抑制SP釋放效能中等強大臨床應用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應欣快癥罕見易產生呼吸抑制依賴性3.抗炎作用作用機制

NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關。除此之外，可能尚有其他作用機制參與。NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的原理：對COX-1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮痛效果就越顯著。水楊酸類阿司匹林(aspirin)COOHOCOCH3非選擇性環氧酶抑制藥

水楊酸（SalicylicAcid）阿司匹林（Aspirin,乙酰水楊酸）代謝:

水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄；

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)

Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大劑量治療風濕、類風濕時應根據患者的反應及血藥濃度監測確定給藥的劑量及間隔時間體內過程排泄:

尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內過程38解熱鎮痛作用

具有明顯的解熱鎮痛作用，常與其他解熱鎮痛藥配成復方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、關節痛、痛經及感冒發熱等的治療。抗炎抗風濕作用大劑量（3-5g/日，為最大耐受劑量）有明顯抗炎抗風濕作用，用于急性風濕熱診斷和治療，使急性風濕熱患者癥狀緩解，是臨床首選藥之一；明顯減輕風濕和類風濕性關節炎炎癥和疼痛。

【藥理作用和臨床應用】3940抗血栓作用小劑量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，減少血栓素（TXA2）的產生，而不影響血管內皮COX活性，不干擾前列環素（PGI2）的產生大劑量阿司匹林對COX的抑制作用沒有選擇性臨床應用：小劑量用于防止血栓形成，預防血栓栓塞性疾病。

【藥理作用和臨床應用】41血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導物,PGI2與

TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高抑制血小板中的COX-1小劑量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細胞中COX-1大劑量促進血栓形成前列環素(PGI2)↓44【不良反應和注意事項】1.胃腸道反應

2.對血液系統影響3.過敏反應4.水楊酸反應5.阿斯匹林哮喘6.瑞夷綜合征發生率高，表現為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量或長期服用易誘發胃炎、胃潰瘍及胃出血。

①對胃粘膜的直接刺激作用

②濃度高時興奮延髓催吐化學感受區(CTZ)引起嘔吐

③抑制了PG(如PGE2)對胃粘膜的保護作用機制可能的1.胃腸道反應措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。2.凝血障礙一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間較大劑量或長期應用還可造成出血傾向

嚴重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用臨產前不宜應用；術前一周應停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管內皮可合成COX3.水楊酸反應用量過大時可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應,稱為水楊酸反應嚴重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷治療：促進排泄:靜滴碳酸氫鈉堿化尿液可加速其排泄

對癥支持治療抑制環氧酶PG合成受阻4.過敏反應蕁麻疹,血管神經性水腫,過敏性休克(少數)

某些可誘發阿司匹林哮喘發生機理：

經脂氧酶的代謝產物LT相對增多誘發哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用5.瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴發熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發生嚴重的肝衰合并腦病的表現表現為驚厥、譫妄及昏迷等反應死亡率較高少見但預后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用6.對腎臟的影響對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現發生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足52【藥物相互作用】與血漿蛋白結合率高的藥物合用，可競爭血漿蛋白結合；與口服抗凝血藥合用易引起出血；與腎上腺皮質激素合用，有協同藥理作用，但誘發潰瘍和出血的傾向增加；與磺酰脲類口服降糖藥合用，可引起低血糖反應。

二、苯胺類對乙酰基氨基酚（acetaminophen）,又名撲熱息痛（paracetamol）

非那西丁

對乙酰基氨基酚55【體內過程】口服易吸收，主要在肝代謝為無活性代謝物，極少部分代謝為對肝有毒的羥化物。56【藥理作用及應用】解熱鎮痛作用，無抗炎、抗風濕作用。臨床用于感冒發燒、頭痛、神經肌肉痛。【不良反應】常用劑量較安全，劑量過大或伴肝功能不良患者應用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死；非那西丁過量可引起高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。57保泰松【體內過程】

【藥理作用及應用】【不良反應和注意事項】口服吸收快而完全，血漿蛋白結合率高達98%；關節組織濃度可達血濃度的50%；可誘導肝藥酶，主要經肝臟代謝生成羥基保泰松和γ-羥基保泰松，γ-羥基保泰松無活性，但可促尿酸排泄。抗炎抗風濕作用較強，解熱鎮痛作用弱。主要用于風濕及類風濕性關節炎。因不良反應多，現已少用。胃腸道反應；水鈉潴留；過敏反應；肝腎損害；甲狀腺腫大、粘液性水腫（抑制碘攝取）58吲哚美辛（Indomethacin），消炎痛【體內過程】【藥理作用及應用】【不良反應和注意事項】口服吸收快而完全；血漿蛋白結合率90%；經肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。具有顯著的抗炎抗風濕和解熱鎮痛作用，是最強的PG合成酶抑制劑之一，主要用于急性風濕性、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、骨關節炎的治療，尚可用于急性痛風、癌性發熱。但不良反應限制了其臨床應用。胃腸道反應；中樞神經系統反應；抑制造血系統（粒細胞↓、血小板↓、再生障礙性貧血）；過敏反應舒林酸（Sulindac）吲哚美辛的前體藥物；代謝物抑制COX作用較舒林酸強而持久；胃腸道反應輕（因胃、腸粘膜未直接暴露于高濃度的活性藥物下）適應癥:風濕性關節炎，骨關節炎，強直性脊椎炎和急性痛風。不良反應與吲哚美辛相似，但較輕。鄰氨基苯甲酸類代表藥：雙氯芬酸

有解熱、鎮痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林強，臨床主要用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、頭痛、牙痛、神經痛等的治療。扶他林：雙氯芬酸芳基烷酸類代表藥：布洛芬、萘普生等解熱鎮痛抗炎作用強，主要用于風濕及類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎的治療。不良反應較輕，易耐受，常用。

芬必得——布洛芬緩釋膠囊，鎮痛效果比阿司匹林強，退熱效果比阿司匹林更持久，對阿司匹林不能耐受的人可選用芬必得解熱。芬必得可引起阿司匹林哮喘，有阿司匹林哮喘病史者禁用。時間（分）有臨床意義疼痛緩解的患者比例安慰劑撲熱息痛布洛芬

在緊張性頭痛治療中，布洛芬服藥至有臨床意義的頭痛緩解中位時間明顯短于撲熱息痛布洛芬緩解疼痛的起效時間明顯短于撲熱息痛疼痛緩解中位時間%布洛芬有效緩解關節炎患者的疼痛關節炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強度（VAS評分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時間（天）疼痛強度（mm）*P<0.05,**P<0.005吡羅昔康piroxicam（炎痛喜康

）

具有鎮痛、抗炎及解熱作用，用于緩解各種關節炎及軟組織病變的疼痛和腫脹的對癥治療。半衰期長，胃腸道反應較常見。美洛昔康meloxicam對COX-2具有一定的選擇性。口服吸收快,主治