5/5無菌工藝的概述及工藝驗證無菌工藝

無菌生產(AsepticProcessing)是指以防止污染為目的，在無菌系統環境下，通過除菌過濾法或無菌生產工藝，消除導致污染的各種可能性來保證無菌水平。按照去除微生物的時機和方法不同，無菌生產工藝可以分為最終滅菌工藝和非最終滅菌。采用最終滅菌生產工藝一般為大容量注射劑，其灌裝和配制過程可在非無菌環境中生產，在產品灌裝完成后，最終需通過滅菌措施來達到無菌的要求。而無菌生產工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要，但不能進行終端滅菌的小容量注射劑。一般是不耐熱且不能成品滅菌的藥品。所以必須強調生產過程的無菌操作。

無菌生產工藝和最終滅菌工藝具有不同的系統要求，不同的除菌方法會有不同的無菌保證結果，這是由于無菌生產工藝對環境系統的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌工藝就是在潔凈環境下將各種無菌組分、產品進行配制組合。

目前評價無菌生產工藝是否有效，更多注重無菌生產工藝的設計是否合理，所用的設備與工藝是否經過充分的驗證，在此基礎上，切實按照驗證后的工藝進行生產，以保證滅菌(無菌)工藝的可靠性。無菌藥品的生產須滿足其質量要求和保證藥品效力的前提下，在生產過程中要最大限度的防止微生物、各種微粒和熱原污染。對于注射劑來說，由于它可以快速進入血液，更快的發揮作用，如果產品本身不是菌的，病人的生命就會受到威脅，因此必須要保證無菌。

如何達到無菌的要求呢？

非最終滅菌工藝是在無菌系統環境下，通過無菌操作法或除菌過濾法，以防止污染為目的，消除導致污染的所有可能來保證無菌水平。其關鍵的操作步驟灌裝和密封在極高質量的環境（B級背景中的A級）中進行。

對于最終滅菌工藝來說，最終滅菌工藝是在控制各工序生物負荷的基礎上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌等方式除菌。其關鍵的操作步驟灌裝和密封在高質量的環境（如C級背影下的A級）中進行；常用加熱法或輻射法對裝在最終容器中的產品進行滅菌。這些方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。

常用“無菌保證水平”（SAL）來評價無菌工藝效果，SAL是指產品經滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該數值越小，表明產品中微生物存在的概率越小。

無菌制劑工藝設計，無菌制劑產品釆用何種工藝生產，是由產品特質決定的。基于“質量源于設計”的理念，在產品研發和擴大生產過程中積累的對產品和工藝的理解，最終體現在商品化生產的工藝設計之中。

最終滅菌工藝

應根據產品耐熱特性，確定產品能否采用最終滅菌工藝。鑒于最終滅菌工藝的無菌保障水平遠高于無菌生產工藝，法規監管機構要求注射劑盡可能采用最終滅菌工藝。上圖是EMA推薦的溶液劑型產品除菌工藝決策樹

從圖中可以看出，過度殺滅法是首選的滅菌方法，其無菌保證水平最高。除了產品的耐熱性以外，產品的其他特性，如是否具有毒性、致敏性、能否促進微生物的生長等，也應該充分考慮。每種特性都對無菌制劑產品的工藝設計有著重大影響。此外產品的劑型和包裝形式也會對工藝設計產生較大的影響。

質量風險管理在無菌藥品生產中的應用，隨著現代制藥行業中質量風險管理的發展，風險評估被廣泛應用在制藥行業的各個領域和各個階段。從工藝設計到性能確認、持續的維護改進，從原料藥生產到無菌制劑，到處都可以看到風險評估的應用，我們依據質量風險管理工具，通過風險識別找到產生污染的風險點和最差條件，依據風險分析得出風險發生的嚴重性、可能性和可檢測性，通過，風險評價定義出優先級別。并制定控制措施以使風險降低到可接受的程度。例如關鍵生產區域的操作人數，這是一個較大的風險點，如果人數過多，會影響到區域的粒子數和潔凈度水平，因此我們在無菌工藝模擬的時候應進行最大操作人數的一個模擬，通過驗證我們可以得出一個很安全的操作人數限值。并在大生產中對最多的進入關鍵區域人數更行一個規定。

無菌生產工藝的驗證不是一個簡單的檢驗過程，而是根據GMP原則進行的一系列活動，用以證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果。要保證藥品質量，預防與控制遠比事后處理更加重要。在藥品生產前，對藥品的生產工藝進行系統規范的驗證，可以從根本上保證藥品的穩定性及有效性等。

“質量源于設計”（QbD）是一種系統的研究方法，即產品研發以預先設定目標為起始，根據合理的科學方法和質量風險管理，強調對產品和生產過程的認識。質量保證是建立在設計基礎上，而不是通過對產品的檢驗得出來的，這個認識已經越來越被國際藥品監管機構和藥品生產企業所接受。

無菌制劑工藝驗證是一項復雜的系統工程。全面的工藝驗證既包括廠房設施、公用工程和工藝設備等“硬件”的確認，又包括人員培訓、時限控制、無菌檢測等“軟件”的確認。其內部各系統之間有著科學、合理的邏輯聯系。

要進行驗證工作，就必須按照驗證生命周期設計出一套完整的驗證計劃。驗證活動