藥物化學MedicinalChemistry課程內容包括：第一章緒論第二章化學結構與理化性質第三章化學結構與藥物代謝第四章新藥研究概論第五章鎮靜催眠藥第六章麻醉藥第七章抗帕金森病藥第八章心血管藥物第九章抗腫瘤藥物第十章抗菌藥等第十一章抗病毒藥等第一章緒論Introduction本章主要內容：藥物化學的研究對象和任務藥物的分類和名稱藥物化學的歷史藥物化學的學習內容和學習方法（一）藥物：通常是低相對分子質量（100~500）的化學制品，可與生物體內的大分子靶點結合而產生相應的生物學效應。具有預防、診斷、治療、調節機體功能的作用。一、藥物化學的研究對象和任務：（二）藥物化學：是一門發現與發明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規律的綜合性學科。特點：綜合性、邊緣性、交叉性，專業基礎課。藥物化學與其他學科的關系相關學科在藥物化學發展史上所起的作用

藥物化學的建立是以近代化學和化學工業的建立為基礎，而其發展則受益于生物化學，生物物理理論有機化學及藥理學的發展,特別是近年來分子生物學、分子藥理學、量子生物化學取得的一系列成果,使人們對機體的認識從宏觀進入到微觀的“分子水平”在藥物化學的發展史中,相關學科的影響是多方面的。1.化學化學藥物的出現是藥物化學發展史上的一大進步,而化學藥物之所以出現,又是由于染料化學和其他化學工業的發展。通過借鑒或直接應用有機化學結構理論和反應機理,可以很好地解釋藥物分子同體內生物大分子間的相互作用以及分析其構效關系用量子化學的方法計算藥物分子的軌道參數能量和電荷密度,用物理化學和物理有機化學的方法分析能量過程和分子的軌道參數,這些都已成為藥物分子的化學結構的重要表達方式。2.醫學研究的基礎科學藥理學毒理學和藥物代謝動力學對評價藥物的活性安全性和在體內的處置過程,提供了動物模型

分子藥理學和分子生物化學,則從分子水平上研究藥物的作用與過程,解析藥物與受體部位的相互作用。生理學和病理學的研究提示了正常組織與器官同病態的組織器官之間的結構與功能的變化和差異,這種差異為合理地設計新藥,尤其是研制具有特異性選擇作用的新藥,提供了依據。3.計算機技術應用各種理論計算方法和分子圖形模擬技術進行計算機輔助藥物設計,可將構效關系的研究和藥物設計提高到新的水平

。X-線結晶學計算化學和計算機圖形學相結合,可以反映藥物分子與受體分子在三維空間中的相互位置和作用,為研究藥物分子的藥效構象誘導契合和與受體作用的動態過程,提供了方便而直觀的手段。

4.現代生物技術建立在分子生物學基礎上的現代生物學技術在醫藥領域中的應用。幫助人們從整體水平到分子水平的各個層次上認識機體的生理和病理本質,研究藥物分子怎樣與機體內的生物大分子相互作用。隨著受體學說的證實,藥物作用的確切靶位日益明確,由此來指導藥物的結構和功能研究,不僅幫助克服了化學模式的缺陷,而且為化學理論和技術在藥學領域中的應用開辟了廣闊的天地。

（三）藥物化學的研究內容研究藥物的化學結構、制備原理、合成路線及物理化學特性、穩定性研究化學藥物進入體內后的運行方式研究化學藥物與生物體相互作用的方式研究化學藥物的構效關系、構代、構毒關系設計新的活性化合物分子尋求和發現新藥

（四）藥物化學的任務：

②為生產化學藥物提供經濟合理的方法和工藝。

“化學制藥工藝學”③尋求優良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法。

“新藥設計”創新藥→生產化學藥物→臨床用藥研究①為有效利用現有藥物提供理論基礎。

“臨床藥物化學”PharmaceuticalchemistryMedicinolchemistry二、藥物的分類和名稱：（一）藥物的分類方法：按照來源分類：天然藥物、化學合成藥、抗生素、基因工程藥物等按照藥理作用分類：鎮痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統用藥、麻醉藥等按療效分類：按照化學結構分類：（二）藥物的名稱包括：商品名，通用名，化學名藥物的商品名是藥物作為商品在市場上銷售受所使用的名稱，由制藥企業自行選擇，可進行注冊和申請專利保護，代表著制藥企業的形象和產品的聲譽。藥品商品名在選用時不得暗示藥物的療效和用途，且應簡易順口。

又稱國際非專利藥名(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)

，是世界衛生組織推薦使用的。國家藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱（CADN）

》是依據INN結合我國情況制定的中文藥品命名。中國藥典收載藥物的英文通用名采用國際非專利藥名(INN)，中文通用名采用CADN。

INN由新藥開發者在新藥申請過程中向WHO提出，由WHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護。

INN不能和已有的名稱（包括商品名）相同，

INN中對同一類藥物常采用同一詞干，

CADN對這種詞干規定了相應的中文譯文。藥物的通用名藥物的化學名藥物的化學名準確的反映出藥物的化學結構，作為藥師應掌握藥品的化學命名方法。中文的藥品化學名是根據中國化學會公布的《有機化學命名原則》命名，母體的選定與美國《化學文摘》(ChemicalAbstract,CA)系統一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標出。（注意：取代基的先后順序與英文命名不同）舉例：藥物化學名的組成：取代基的位置+取代基+母體+官能團2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物

舉例：化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：對乙酰氨基酚、撲熱息痛、Paracetamol商品名：泰諾林、百服寧、必理通如：鹽酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽三、藥物化學的歷史：發現階段：19世紀末~20世紀30年代。其特征是從動植物體內分離、純制和測定許多天然產物，如生物堿、苷類等化合物。發展階段：20世紀30年代~60年代。合成藥物大量涌現，抗生素的發現。藥物研究的重心轉向了在許多具有相同藥理活性的化合物中尋找其產生效應的共同基本結構，進而應用藥物化學的一些基本原理來改變基本結構上的取代基團。獲得了許多有效的藥物。設計階段：20世紀70年代以后。多學科交叉融合形成的新興學科，其特點是多學科性和綜合性。由定性研究發展到定量研究，合理藥物設計（rationaldrugdesign)的概念出現，進入了科學的、合理的設計階段。藥物化學的歷史與現狀藥物化學的起源近現代的藥物化學一、藥物化學的歷史回顧（一）藥物化學的起源煉丹術、煉金術對藥物化學的貢獻中國的煉丹術

在中國的奴隸社會轉入封建社會的時期，生產普遍獲得了發展，其中釀造、制陶、采礦、冶金等工業都迅速發展起來。由于生產的發展，統治階級不僅希望提高物質享受，而且希望長生不死。在這樣的時代背景下，煉丹術就應運而生了。據史書記載，早在公元前四世紀的戰國時期，我國就有煉丹土方，秦、漢時，煉丹術得到進一步發展。秦始皇統一六國之后，曾派人到海上求仙人不死之藥。漢武帝本人就熱衷于神仙和長生不死之藥。這時煉丹術興起來了，不僅是尋找自然界的長生不死之藥，而且要煉制長生不死之藥。到了東漢煉丹術得到進一步發展，出現了著名的煉丹術家魏伯陽，著書《周易參同契》以闡明長生不死之說。他說"巨勝（胡麻）尚延年，還丹可入口。金性不敗朽，故為萬物寶。術士取食之，壽命保長久"。繼后，晉代煉丹述家陶弘景著書《真誥》。到了唐代，煉丹術跟道教結合起來而進入全盛時期，這時煉丹術家孫思邈，著作《丹房訣要》。這些煉丹術著作都有不少化學知識，據統計共有化學藥物六十多種，還有許多關于化學變化的記載。阿拉伯的煉金術唐代的絲綢之路將中國的煉丹術帶入阿拉伯帝國，與古希臘傳來的煉金術相融合，從而形成了阿拉伯的煉金術。伊斯蘭煉金術繼承了古代東方的煉金術傳統，主要是以亞力山大為中心的赫爾墨斯神智學和中國的煉金術。穆斯林最早的煉金術是倭麥亞王子哈立德·伊本·葉基德。

歐洲的煉金術（alchemy）

西方的煉金術可追溯到希臘化時期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大約生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在著一種物質，它能魔術般地使金屬出現人所企望的變化。

煉金術的意義煉金術經過現代科學證明是錯誤的。但作為近代化學的先驅在化學發展史上起到了一定的積極作用。通過煉金術，人們積累了化學操作的經驗，發明了多種實驗器具，認識了許多天然礦物。煉金術在歐洲成為近代化學產生和發展的基礎.（二）近現代的藥物化學發現階段(discovery)發展階段(development)設計階段(design)1.發現階段19世紀，有機化學工業從無到有發展很快。人們在煤焦油中分離出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化學家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個人工合成的染料。以后化學家又合成了一系列染料，發現了藥物和香料。19世紀發現的具有藥效的生物堿有10余種

1817年，從吐根中提得吐根堿;

1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿;

1820年，從金雞納樹皮中分離出奎寧、辛可寧;從秋水仙種子中分離出秋水仙堿1821年，從咖啡豆中得到咖啡因;1828年，從煙草中提取出尼古丁;1832年，從鴉片中分離出那塞因與可待因;1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿;1871年，從山道年篙中得到山道年堿;1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。

古柯堿－苯佐卡因－優卡因－普魯卡因1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿。1865年，化學家洛遜(Lossen)將古柯堿完全水解，得到三種成分:愛康寧(托品環)、苯甲酸和甲醇。1890年，化學家制得結構較為簡單的對－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發現也有局麻作用，此藥被稱作麻因。1897年，化學家哈里斯(Harris)合成了優卡因，這是一種帶有托品環的芳香酸酯類衍生物，發現其麻醉作用優于古柯堿。化學家艾因霍恩在總結局麻藥的化學結構時說:“所有的芳香酸酯都可能產生局麻作用”

1904年，他在芳香酸酯基團上引入二氨基，合成了優良的局麻藥－普魯卡因。以上這一系列化學實驗給化學家一種啟示:藥物分子中有一些特殊的結構，包括特殊基團，是發揮藥效必需的，具有相同結構的物質會產生相同的治療效應。1859年，化學家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水楊酸，1875年發現了它的解熱鎮痛作用，但由于它對胃有強烈的刺激作用，因此被擱置了近20年，直到1893年，化學家霍夫曼將其制成乙酰水楊酸—阿司匹林，經過六年臨床試驗后大量生產。目前發現其有治療心臟病的作用，并可以抗乳腺癌、腸癌。1884年，化學家克諾爾(L.Knorr)在研究奎寧時偶然合成了氨基比林，1886年，發現其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一個染料廠被合成出來。1886年，發現染料中間體苯胺及乙酰苯胺(退熱冰)有解熱鎮痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥PaulEhrlich（德）是體液免疫的倡導者。由此認為抗體的形成是機體的一種免疫應答現象，主要是體液中產生了相應抗體，從而確立了體液免疫學說。他和梅契尼可夫以關于抗體形成的側鏈學說共獲1908年的諾貝爾生理和醫學獎。通過構效關系的研究發現撲瘧奎、阿的平等合成抗瘧藥。606抗病毒。進一步發展了對受體結合理論，認為在哺乳動物細胞中存在受體，藥物與受體結合后才能發揮藥效。Paul

Ehrlich2.發展階段百浪多息磺胺復方磺胺甲惡唑片磺胺嘧啶甾體激素類藥物如腎上腺皮質激素和性激素的廣泛研究和應用,對調整內分泌失調起重要作用。以青霉素為代表的抗生素的出現和半合成抗生素的研究、神經系統藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學治療等都顯示出很大的進步。從藥物化學的角度看,這一階段的成就同有機化學的理論和實驗技術的發展有密切的關系。3.設計階段20世紀60年代至今在這期間，惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性等疾病的藥物研究與開發遇到了困難，按以前的方法與途徑研究開發,成效并不令人滿意。物理化學和物理有機化學,生物化學和分子生物化學的發展,精密的分析測試技術如色譜法、放射免疫測定、質譜、核磁共振和X-線結晶學的進步,以及電子計算機的廣泛應用,為闡明作用機理和深入解析構效關系準備了堅實的理論和強有力的實驗技術,使藥物化學的理論與藥物設計的方法和技術不斷地升華和完善。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時提出了定量構效關系的研究方法,成為藥物化學發展的新的里程碑.此外,用計算機輔助研究藥物在體內的過程,從整體水平上為研究設計新藥提供了新的方法和參數,體內微量內源性物質如花生四烯酸及其代謝物,以及受體激動劑和拮抗劑的設計與合成,離子通道的激動劑和阻滯劑的發現,前藥原理和軟藥原理的廣泛應用等,都在一定程度上把藥物化學提到了新的水平。前藥原理和軟藥原理前藥：是指一些無藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內經過代謝的生物轉化，被轉化為有活性的藥物。如：百浪多息硬藥：是指具有發揮藥物作用所必需的結構特征的化合物，該化合物在生物體內不發生代謝或轉化，可避免產生某些毒性代謝產物。軟藥是本身具有治療作用的藥物，在生物體內作用后常轉變成無活性和無毒性的化合物。由于硬藥不能發生代謝失活，因此很難從生物體內消除而產生不良反應，很少直接應用，常將其進行化學改造而制成軟藥后使用。

二、我國藥物化學的發展現狀

自改革開放以來，我國醫藥工業發展速度加快，以每年約20％的發展速度遞增，醫藥工業總產值由1978年的64億元增加到2000年的2330億元。我國大中小規模的化學制藥廠4

000余家，可以生產24大類原料藥1400余種，制劑4000余種。我國的化學藥物品種比較齊全，可滿足臨床需要，原料藥出口在國際市場也占到了相當的比重。但與發達國家相比，我國的醫藥總產值還相當低，亟待發展。

化學合成藥物研究的現狀

①科研經費嚴重不足

醫藥工業規模太小，中小企業居多，大多企業無優勢品種，生產利潤低微，一般掙扎在盈虧平衡線上。因此根本無力創建自己的研發體系。大多數企業由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術落后，根本不具備仿制國外專利藥品的能力。

②

科研人才水平低，創新人才匱乏

大專院校，科研院所和一些較大的醫藥企業盡管有自己的研發體系，也致力于合成新藥的研究。但在化學合成藥物的研究上，幾乎全部走仿制國外專利藥品（到期和未到期的）之路。

③合成藥物研究選題立項水平差，重復審報頻率高

大多醫藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國內首家申報合成藥物新品種，只要臨床前的研究資料一上報，則有數家單位蜂擁而上，爭先恐后申報，導致即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷的競爭之中。

④

制劑研制水平低

劑型單一，技術落后，輔料品種數量和質量上遠遠落后于國外先進企業，競爭力差，難以進入國際市場。而先進國家的醫藥總產值則主要來源其制劑產品的全球銷售。

取得的成就平陽霉素、創新霉素牛胰島素聯苯雙脂青蒿素四、藥物化學課程內容和學習方法：

根據藥學專業本科生培養目標，本課程主要討論以下內容：各類藥物的發展討論藥物分類或化學結構類型藥物化學結構與理化性質的關系藥物化學結構與生物活性的關系各類藥物中選擇典型藥物討論其化學結構、化學名、合成路線、理化性質及應用特點藥物研究與開發的途徑和方法第二章化學結構與藥理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity概述

藥物從給藥到產生藥效是一個非常復雜的過程,要想跨越這個過程建立藥物化學結構和藥理活性的直接聯系是非常困難的.

藥物從給藥到產生藥效可分為三個階段：

藥劑相:主要涉及到藥物的釋放.

藥物動力相:主要涉及到藥物的吸收、分布、輸運和消除.

藥效相:主要涉及到藥物-受體在靶組織的相互作用.

過程分類藥劑相藥動相藥效相發生的過程藥物的釋放吸收分布代謝和排泄藥物-受體的相互作用研究目的優化處方和給藥途徑優化生物利用度優化所需的生物效應藥物以其化學結構為基礎，由此表現一定的理化性質，從而決定藥物的藥動學行為；藥物轉運至作用部位，藥物作為配體以其藥效團與受體大分子發生相互作用，產生藥效。因此，藥物化學的研究范疇與藥動相及藥效相密切相關。第一節化學結構與理化性質一、藥物的分配系數是評價藥物親脂性或親水性大小的標準，即藥物在生物非水相中物質的量濃度Corg與在水相中物質濃度Cw之比。常用其對數lgP表示巴比妥類最適lgP在2左右Corg表示藥物在生物非水相或正辛醇中的濃度Cw表示藥物在水相的濃度p是藥物對生物相和水相親合力的度量.分配系數大,藥物的脂溶性高,容易進入通過組織和器官的膜進入到作用部位,分配系數小,水溶性高,容易被輸運.藥物的分配系數取決于它們的化學結構.由于藥物的化學結構可看成各取代基按一定的方式的組合π>0,表示取代基具有疏水性，

π＜0，表示取代基具有親水性π值具有加和性，化合物分子的分配系數等于各母體的分配系數與各取代基π值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen為例1苯+6甲基+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47二、藥物的解離度1.酸堿性官能團一個分子可能有多個官能團，因而具有酸和堿的雙重性質。Pka表達了有機官能團的相對酸堿強度，而且還用于計算某給定pH時，藥物的分子與離子個數之比。2相對酸性強度PKa強酸和強堿能在水中完全的給予或接受一個質子，并生成相對應的共軛酸和共軛堿。但是，中等的或弱的酸和堿不能全部給予或接受質子，它們的分子和離子達到某種平衡。以PKa表示。3藥物的解離度很多藥物是弱有機酸和弱有機堿,這些藥物在體液中可以以非解離形式[脂溶性的]和解離形式存在[水溶性的].由于消化道上皮細胞具有脂質膜的功能,只允許脂溶性的有機酸或有機堿通過,所以有機酸和有機堿類藥物的吸收并不取決于它們的總濃度,而與它們的解離度有關.

酸性藥物的解離HA+H2O?A—+H3O解離常數Ka，為對其進行推導得，所以，對酸性藥物而言，環境pH越小（酸性越強），則未解離藥物[HA]濃度越高同理，對于堿性藥物所以，對堿性藥物而言，環境pH越大（堿性越強），則未解離藥物[B]濃度越高藥物的解離常數可以決定藥物在胃和腸道中的吸收。弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。弱堿性藥物易在腸道中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。強堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。三藥物的水溶性1氫鍵羥基和亞胺基團；可生成的氫鍵越多，分子的水溶性越大。2解離離子-偶極鍵3水溶性的預測

（1）經驗法有機功能基的碳增溶勢

（2）分配系數分析法

分配系數也能預測藥物的水溶性。藥典關于水溶度的定義，溶解度大于3.3%為溶解，相當于lgP指0.5。因此以0.5為基準，小于0.5的為水溶性，大于0.5的為水不溶性的。關于溶解度的預測不應僅看作數學計算，它有助于從中對分子溶解行為的理解，也有助于理解藥物分子在動力相和藥效相的行為。在動力相，藥物分子的疏水性及電離狀態影響它通過膜和吸收等方面能力，影響它的血漿蛋白結合；在藥效相，影響它與受體的相互作用。第二節藥物動力相的構效關系

一、藥物的轉運

除從靜脈注射外,其他的給藥途徑都有吸收多少的問題.此外,藥物隨血液循環流經各組織器官時,會在血液和各組織器官間達到一個動態分布平衡;藥物隨血液流經腎膽時,會有部分藥物隨膽汁和尿排出,當然還有一部分藥物也可能經腎小管和肝腸循環重新進入血液循環.經過這樣的轉運過程,最終只有一部分藥物到達作用部位,與靶組織的受體相互作用產生藥效.因此了解藥物在體內的轉運過程對于認識藥物的構效關系,進而從各種途徑優化藥物的生物利用度,滿足治療對藥物的各種要求有很大的意義.藥物血液藥物游離型結合型組織作用部位肌肉或皮下注射靜脈注射口服肝消化道代謝排泄重吸收分布

蛋白結合吸收腸胃道、皮下、肌肉等部位尿、膽汁、肺等部位腎小管、肝腸循環藥物在體內的轉運過程二、影響藥物到達作用部位的因素主要受兩大因素的制約.一是藥物分子因素,即藥物的化學結構及由化學結構所決定的理化性質,如溶解度、分配系數、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團之間的距離和立體化學.二是藥物在其中運行的生物學因素,包括藥物分子與細胞間及細胞內體液和與生物聚合物等的相互作用,這種相互作用決定了藥物的吸收,分布和消除特征,決定了藥物的生物利用度.（一）藥物吸收1.親脂性的影響2解離度的影響（二）藥物向生物作用部位的分布藥物進入血液后,必然要找到一條道路到達生物作用部位.身體是由各種各樣的組織組成,藥物與各種組織的親合力不同,因此藥物的組織分布對其生物活性必然產生巨大影響.藥物在體內各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質,如藥物在中樞神經系統的分布取決于藥物的脂溶性和解離常數,藥物在血漿和脂肪之間的分布取決于藥物的脂水分配系數.這種分布影響藥物作用的強度和持續時間,如果藥物作用部位與藥物的親合力很強,則很低的血藥水平就能滿足治療,相反,如果藥物分布的部分離作用部位很遠,則作用部位的血藥水平就難以達到所需的治療濃度.

（三）藥物的蛋白結合藥物蛋白結合分為可逆和不可逆。在不可逆反應中，藥物通過共價鍵和蛋白結合。大多數藥物與蛋白的結合時可逆過程，藥物以氫鍵，范德華力，疏水鍵和離子鍵與蛋白結合。影響藥物作用的強度。（藥理作用強弱取決于游離藥物濃度）影響藥物作用的持續時間。（四）藥物從體內的消除1、藥物的腎排泄腎小球過濾：游離藥物腎小管重新吸收：親脂性藥物腎小管的分泌：極性大的和離子型藥物2.藥物的膽汁排泄

主要為消除一些有機陰離子和陽離子3.藥物的肺排泄

揮發性和氣態的藥物4.生物轉化三、構效關系就藥物分子因素而言,其化學結構決定理化性質,從而決定其藥物動力學行為,對藥物的吸收,分布和代謝等產生影響,所以藥物的化學結構可能與藥物動力學的某些環節存在構效關系。

第三節藥效相的構效關系

藥物按作用方式可分為兩大類:結構非特異性藥和結構特異性藥,前者產生藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用,如全身吸入性麻醉藥,而后者則相反,是與特定受體發生相互作用產生藥效。結構特異性藥物的生物活性是化學結構的特異性，藥物分子通過與特異性受體相互作用形成復合物，產生藥理活性。化學結構的微小變化，可能導致生物活性的強烈改變。臨床上使用的大多數藥物屬此類。結構非特異性藥物的生物活性，主要取決于藥物分子的理化性質，對化學結構無特異性要求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。一、藥物-受體的相互作用藥物分子必須要滿足兩個條件:1.到達體內受體。2.與受體發生特定的相互作用。親和力和內在活性1.藥物-受體的親和力

R+Dk1k2k3EK=k1/k2R為受體，D為藥物，[RD]為藥物-受體復合物k1為復合物締合速度常數K2為復合物解離速度常數K3為內在活性常數K為藥物-受體的親和力△G=-RTlnK[RD]受體為體內的一些生物大分子，包括蛋白質、酶、核酸等。如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應，藥物與受體通過形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復合物。衡量二者相互作用強弱的指標。就化學本質而言，可以用藥物和受體相互作用的鍵的類型來評估親合力的強弱。主要的相互作用類型包括偶極鍵,氫鍵和疏水作用。偶極作用包括偶極-偶極作用和離子-偶極作用；氫鍵也是一種偶極作用，由于有方向性，氫鍵在受體和配體相互識別上有特別重要的作用，疏水作用是指藥物和受體的非極性基團相互靠攏，排開各自界面上的極性液體，發生締合使總界面變小，釋放能量，這種作用就是疏水作用。

2.藥物的內在活性激動劑k1＞k2k3較大無活性物k1＜k2拮抗劑k1＞k2k3＝0部分激動劑k1＞k2k3較小3.影響藥效強弱的因素分析藥物-受體的相互作用方式有兩種,一種是構象誘導,藥物使受體的三級結構發生構象變化,激發細胞級連效應,如果藥物和受體發生完全結合,則可以產生這種結構改變;另一種刺激受體的方式是構象選擇,在這種情況下,受體可以以兩種可互變的形式互存,并達到平衡,其中只有一種受體形式能引起生理刺激并產生藥效。藥效強弱與親和力并不成正比，必須要考慮藥物分子內在活性。

藥效強弱除了與內在活性有關外，還與受體數量有關，這對內在活性較低的激動劑的影響更顯著。

藥物作用的靶和機理膜和受體神經遞質、激素和自體有效物質的受體肽能受體離子通道和膜免疫系統的淋巴因子和細胞因子酶和其他分子耙酶代謝過程細胞壁核酸

1.H2受體和H2受體拮抗劑這類藥物由三部分組成：堿性芳雜環，易曲繞四原子鏈，平面的極性基團（1）堿性基團或堿性芳雜環取代。（2）平面的極性基團。（3）上述組成部分是通過易曲繞旋轉的柔性原子鏈連接鏈的長度與拮抗性有關。2.作用于離子通道和膜的藥物普魯卡因利多卡因作用于神經細胞膜的Na+通道，減少Na+離子的內流，阻斷神經傳導作用于心肌細胞膜，減緩膜靜息電位的去極化3.黃嘌呤氧化酶及其抑制：別嘌呤醇4.作用于細胞壁的藥物：肽聚糖二、化學結構與藥理活性（一）藥效團

在藥物-受體相互作用生成復合物的過程中,第一步就是藥物與受體的識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結合所需的性質,這種特征化的三維結構要素的組合就被成為藥效團。藥效團是藥物分子中的部分結構，他們具有特定的理化性質和空間結構，與受體活性位點直接作用并賦予藥物預期的生物活性。藥效團有兩種類型,一類是具有相同藥理作用的類似物,它們具有某種基本結構,另一類是一組化學結構完全不同的分子,但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合,產生相同的藥理作用。藥效團學說告訴我們,受體所選擇的不是配體分子的化學結構本身,它選擇的是與受體相互作用相關的配體的理化性質,既分子上官能團的靜電,疏水和大小等性質以及官能團在三度空間的位置和方向,這些性質對受體鍵合至關重要.也就是說這種相互作用是理化性質的亞分子排列,這給藥物設計提供了很大的想象空間.（二）立體因素對藥理活性的影響許多藥物可看作是生命體系中外來的化合物,既生物異源物質.它們的立體因素對活性的影響主要表現在藥物動力相和藥效相兩個方面,前者主要是選擇性生物轉化和選擇性排泄,.藥物的立體因素對藥效相有較大的影響,這些立體因素主要包括光學異構,幾何異構和構象異構.

1.光學異構對藥理活性的影響具有等同的藥理活性和強度（異丙嗪、丙胺卡因）一個有活性，一個沒有活性（L-左旋多巴）產生相反活性（依托唑啉）產生不同類型的藥理活性（丙氧芬右旋鎮痛、左旋鎮咳）影響分四類官能團間的距離對藥效的影響

反式己烯雌酚兩個羥基中氧原子間的距離與雌二醇分子中兩個氧原子間的空間長度一致，均為1.45nm。反式己烯雌酚具有較強的雌激素活性。順式己烯雌酚兩個氧原子間距離較反式小(0.72nm)，活性很低,順試異構體的活性僅為反式的十分之一。2.幾何構型對藥理活性的影響

一對幾何異構體，由于基團間空間距離不同，如果一個能與受體的立體結構相適應，另一個異構體則不能與受體相適應。例如：反式己烯雌酚可與受體相適應，具雌激素活性。順式己烯雌酚活性很弱。抗精神病藥氯普噻噸（泰爾登）順式作用強于反式。

3.構象異構對生物活性的影響分子構象是指由于單鍵旋轉而形成的原子的空間不同排列狀態。分子中各原子和基團間的空間排列，因單鍵旋轉而發生的立體異構現象稱為構象異構。柔性分子存在無數構象異構體，并處于快速平衡狀態，不能分離為單一化合物。藥物與受體分子的作用是一種構象動態匹配過程，藥物和受體分子都進行了一系列重要構象變化。能被受體識別并與受體結構互補的構象，才產生特定的藥理效應，稱為藥效構象。藥效構象未必是能量最低的優勢構象。生物電子等排和藥理活性生物電子等排是指電子結構相似的原子,游離基,基團和分子具有相似的理化性質。生物電子等排所述及的基團或分子稱為生物電子等排體，是具有相同或相反生理效應的基團或分子。

1．經典的電子等排體：最外層電子數相等的原子、離子或分子都可認為是電子等排體。

例如：降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價電子等排體-NH2,-CH3,Cl間相互取代的結果。2．生物電子等排體（非經典的電子等排體）分子或基團的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認為是生物電子等排體，或稱為非經典的電子等排體。例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代謝物尿嘧啶結構中5位上的H原子，得到的抗代謝抗腫瘤藥。F與H外層電子數不同，但原子半徑相近，為非經典的電子等排體。抗潰瘍藥西咪替丁和雷尼替丁是生物電子等排體

定量構效關系作為一種非常重要的藥物設計方法,已經在藥物開發中得到了廣泛的應用，主要用于先導化合物的優化，已成為藥物結構改造的一個有力工具。第四節定量構效關系

找出這些藥物分子結構性質與它們的活性之間的數學關系，就有可能預測出活性高的藥物分子結構，這種方法就是所謂的定量結構－活性關系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)。通常把這種藥物設計方法稱為基于配體（小分子）的設計方法。定量構效關系方法大體可以分為兩類:二維定量構效關系(2DQSAR)方法和三維定量構效關系(3DQSAR)方法定量構效關系是借助化合物的理化參數或結構參數，以一種數學模型表示有機小分子與生物大分子間相互的情況，QSAR方程的一般形式為：生物效應=f（結構性質）?化合物的結構參數化?生物活性的定量化或半定量化?結構與生物活性相關連的數學模型出現了3個模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子連接性法；Free-Wilson模型一、Hansch分析（一）基本操作步驟1、從先導化合物出發，根據藥物化學原理和一定的規則，設計選擇首批化合物并加以合成；2、用離體或活體的生物系統，定量地測定和評價合成的諸化合物的活性；3、測定或計算化合物的物理化學參數或取代基常數；4、計算機驅動多重回歸分析程序，用逐步展開或逐步回歸方法，求出某個或幾個物理化學參數與生物活性呈顯著相關的hansch方程；定量表示化合物的結構特征

–電性參數

–立體參數

–疏水參數（脂水分配參數）

–生物活性強度化學結構參數一、電性參數1、Hammettσ常數σ常數常用于有機化學中表示化合物的推拉電子作用。Hammett用兩個參數σ和ρ描述化學結構與反應速率常數或平衡常數的相關關系。σ是基團對苯環上取代基的吸引或排斥電子能力的量度，表示取代基通過誘導效應和共軛效應對苯環上間位或對位電性的影響。ρ是所考察的反應特征值，表示該類反應堆取代基電性變化的敏感程度。log=ρσlog=ρσk和k0分別代表有取代的化合物和母體飽和穩定反應速率常數；K和K0代表有取代的和母體化合物的反應平衡常數。kk0KK0二、疏水參數lgP=lgPH+∑Λ=1nπχ常用的疏水參數有分配系數lgP和疏水常數π三、立體參數

立體參數Es反映所代表基團的大小及它對有機物-受體位相互作用接近的影響。最經典的是TaftEs值，用酸性介質中酯的水解速率常數反映立體因素的影響。氫的Es值為零，基團越大，Es值越負。四、生物活性強度是指在規定時間內達到同樣效應的藥物濃度或劑量。log(1/C)=aπ2+bπ+ρσ+δEs+Cπ為取代基的疏水常數；ρ是Hansch方程取代基電性常數；Es

是Taft基團立體常數C為常數（二）Hansch-藤田方程的導出是從熱力學原理出發，考察藥物作用的條件和狀況，認為復雜結構的藥物分子為呈現生物活性，同作用部位的某些細胞成分發生相互作用。機體從給藥開始到生物效應的總過程包含有轉運和藥物－受體相互作用，是由許多個單位速率過程和平衡過程所構成。在瞬間時間產生的生物效應（速率）為d效應/dt=BKkCC是摩爾濃度或給藥部位的初始劑量；K是相繼發生的一系列平衡的總平衡常數k是全過程中限速步驟的速率常數B是比例因子。若其過程是基于穩態學說構成，則效應＝BkC若生物評價是用離體組織或器官，藥物直接加到組織或器官所處的介質中，轉運過程比較快效應＝BKC生物活性強度常常是用在一定的時間內達到同樣效應時的濃度或劑量表示，如半數有效濃度EC50半數抑制濃度IC50半數致死量LD50最低抑制濃度MIC在測定整個系列化合物的活性時，B為常數，上式可變為：log1/C=logk+常數Clog1/C=logK+常數CC為等效濃度或等效劑量；1/C或log1/C是藥物的生物活性的量度生物活性值log1/C值是自由能相關的生物學參數。藥物的分配系數、電性參數及立體參數的改變，直接影響藥物的轉運和與受體作用的變化。Hansch因此提出線性自由能相關方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ρσ+δEs+C對于系列化合物，若只改變基本結構上的取代基，方程變為：log(1/C)=aπ

2+bπ+ρσ+δEs+ClogP為分配系數；π為取代基的疏水常數；ρ是Hansch方程取代基電性常數；Es

是Taft基團立體常數C為常數二、

三維定量構效關系(3D-QSAR)以藥物分子和（或）受體分子的三維結構特征為基礎，以處理分子的內能和(或)分子間相互作用的能量變化為依據，分析生物活性間的定量關系。目前最常用的方法有：Hopfinger的分子形狀分析法（Molecularshapeanalysis，MSA）；Cripper的距離幾何學方法(Distaancegeometry，DG)；Cramer的比較分子場分析法(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)。其中最常用的是比較分子場分析法。3D-QSAR技術從2D-QSAR發展而來,不但繼承了2D-QSAR優點,而且考慮了化合物三維空間的問題,比2D-QSAR更形象化。隨著計算機技術以及新算法的不斷出現,3D-QSAR技術也被不斷完善(比如出現4D-QSAR)。在抗HIV藥物的研究應用中,3D-QSAR建立的模型越來越準確可靠,對藥物的設計和先導物的優化起到了非常重要的指導作用。相信隨著人們對3D-QSAR越來越重視并結合其他的分子模擬技術,在藥物研究領域會發揮越來越重要的作用。三藥物效應的量效關系藥物效應的強弱與其劑量或濃度大小成一定關系，簡稱量效關系(dose-effectrelationship)。劑量-反應曲線或量效曲線通常以藥物的效應為縱坐標，藥物的濃度為橫坐標，通過作圖來表示。在量效關系中效應有兩類表達法，一類是“量反應”，即在個體上反映的效應強度并以數量的分級來表示，如血壓升降以mmHg表示，尿量增減以ml表示等，其量效曲線稱“量反應”量效曲線。另一類是“質反應”，即在一群體中某一效應（如死亡、生存、驚厥、睡眠等）的出現，以陽性反應出現頻率或百分比表示，其量效曲線稱“質反應”量效曲線。（一）、量反應量效曲線以效應強度為縱坐標，劑量或濃度為橫坐標作圖可得直方雙曲線；若將藥物劑量或濃度改為以對數劑量或對數濃度表示，則量反應的量效曲線(gradeddose-responsecurve)呈對稱的S型曲線。從量效曲線中可知，能引起藥理效應的最小劑量（或濃度），稱為最小有效量(minimaleffectivedose)或閾劑量(thresholddose)。隨著劑量或濃度的增加，效應強度也隨之增加，但其速率不一。當效應增強到最大程度后，再增加劑量或濃度，效應也不再增強，此時的最大效應(maximaleffect,Emax)稱為效能(efficacy)。每個藥物由于化學結構的不同，因而具有獨特的量反應量效曲線。藥物的化學結構、作用機制相似的，其量效曲線的形態也相似。我們可以通過量效曲線以及效能或等效劑量來比較各藥作用的強弱。當同類藥物比較，等效時的劑量稱為效價強度(potency)。（二）、質反應的量效曲線質反應指藥理效應以陽性或陰性的形式來表示，其量效曲線稱為質反應的量效曲線(quantaldose-responecurve)。若藥物反應以在某一小樣本群體中出現的頻數為縱坐標，以劑量為橫坐標作圖，質反應的量效曲線呈常態分布曲線；若以累積頻數或其百分率為縱坐標，則質反應呈長尾S型量效曲線。對50%個體有效的劑量稱為半數有效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效應是中毒，稱為半數中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效應為死亡，則稱為半數致死量(medianlethaldose)，用LD50表示。通常以治療指數的大小來衡量藥物的安全性，治療指數(therapeuticindex,TI)是指藥物半數致死量和藥物半數有效量的比值，常以LD50/ED50表示。考慮到治療作用和致死作用兩者量效曲線的位置關系，TI數值較大并不能說明其安全性較大，所以必須參考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之間距離來綜合作出評價。臨床用藥有嚴格的劑量規定，每種藥物都有其常規的治療量(therapeuticdose)。劇毒藥有極量(maximaldose)的限制，這是由國家藥典明確規定的。醫生用藥不應超過極量。化學結構與理化性質分配系數解離度：酸堿性，解離度水溶性：氫鍵、離子-偶極鍵藥動相的構效關系藥物轉運影響轉運因素：藥物吸收（親脂性、解離度）藥物向生物作用部位的分布藥物的蛋白結合藥物從體內的消除本章小結藥效相的構效關系藥物與受體的相互作用：親和力和內在活性藥物作用的靶類型：1神經遞質、激素和自體有效物質的受體的激動劑或拮抗劑2作用于離子通道和膜的藥物3酶抑制劑4作用于細胞壁的藥物藥物的化學結構問題藥效團立體結構：光學異構、幾何異構、構象異構生物電子等排第三章化學結構與藥物代謝ChemicalStructureandMetabolism第一節概述藥物代謝定義：指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉變為極性分子，再通過人體的正常系統排除體外。藥物的生物轉化（DrugBiotransformation）轉化在體內酶的作用下進行代謝的意義能把外源性的物質（Xenobiolic），進行化學處理

–包括藥物和毒物

–失活，并使排出體外在長期的進化過程中，機體發展出一定的自我保護能力

–避免機體受到毒物的傷害代謝反應的分類官能團化反應

–第I相反應(PhaseI)結合反應

–第Ⅱ相反應（PhaseⅡ）官能團化反應進行氧化、還原、水解等化學反應

–在酶的催化下使產生極性較大的官能團

–如羥基、羧基、氨基和巰基等代謝產物的極性增大利于結合反應結合反應與內源性的小分子結合

–藥物或代謝產物的極性基團

–在酶的作用下

–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸，等

–以酯、酰胺或苷的方式結合物都有極好的水溶性可通過腎臟經尿排出體外藥物代謝有較大的甚至決定性的影響

–藥物的作用、副作用、毒性

–給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時間

–藥物的相互作用等一、細胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的藥物代謝酶系其催化的總反應是:存在于肝臟及其它肝臟外組織的內質網中主要是通過活化分子氧，是其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。第二節藥物代謝的酶CYP-450屬于體內的氧化還原酶系，除了催化上述氧化反應外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺。CYP-450是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。二、還原酶系主要是催化藥物在體內進行還原反應（包括得到電子，加氫反應，脫氧反應）的酶系，通常是使藥物結構中的羰基轉變為羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第II相的結合反應而排出體外。另一個重要的酶系是醛酮還原酶。一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇脫氫生成醛、酮。三、過氧化物酶和其它單加氧酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常是對雜原子進行氧化和1.4-二氫吡啶的芳構化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。四、水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多數存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發生水解。包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內肽酯酶。通常酰胺類化合物比脂類化合物比脂類化合物穩定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排除。第三節第Ⅰ相的生物轉化是官能團化反應，是在體內多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。一、氧化反應包括失去電子、氧化反應、脫氫反應等；碳原子上形成羥基或羧基；氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物；藥物代謝中最常見的反應；

–大多數藥物都可能被氧化（一）芳環及碳-碳不飽和鍵的氧化1.含芳環藥物的代謝主要是在CYP-450酶系催化下進行。引入羥基，得相應的酚類，發生在芳環的對位。芳環氧化的歷程芳環取代基的影響有吸電子取代基，羥基化反應就不易發生

–芳環的電子云密度減小

–如含羧基的丙磺舒的苯環不被氧化兩個芳環存在，反應多發生在電子云密度較大的芳環上

–地西泮（Diazepam）的氧化代謝發生在5位的苯環上，得4-OH-地西泮

–不發生在含氯取代的并合的苯環上環氧化物與毒性親電反應性活潑的代謝中間體可與DNA、RNA的親核基團以共價鍵結合對機體產生毒性2.含烯烴和炔烴藥物的代謝生成環氧化物中間體中間體的反應性較小不與生物大分子結合進一步代謝生成反式二醇化合物酶可以按照它們催化的反應類型分為六大類：脫氫酶、轉移酶、水解酶、裂解酶、異構酶和合成酶。（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環和非脂環結構的藥物的氧化烷烴類藥物主要為羥基化，再進行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環結構的藥物易在環上羥基化醋磺己脲自由基，因其能夠引發許多疾病和加速衰老而“臭名遠揚”。那么何謂自由基？簡單的說，就是在我們這個由原子組成的世界中，有一個特別的法則，只要有兩個以上的原子組合在一起，它的外圍電子就一定要配對，如果不配對，它們就要去尋找另一個電子，使自己變成穩定的元素。科學家們把這種有著不成對的電子的原子或分子叫做自由基。當一個穩定的原子的原有結構被外力打破，而導致這個原子缺少了一個電子時，自由基就產生了。它非常活躍，強烈的渴望尋找到能夠與自己結合的另一個電子，有時甚至去搶別人的電子，也就容易與其他物質發生化學反應。當它與其他物質結合的過程中得到或失去一個電子時，就會恢復平衡，變成穩定結構。這種電子得失的活動是自由基讓細胞失去正常的生理功能，從而導致疾病的產生根本原因。一般情況下，每個人的身體內都免不了會產生自由基，因為人體要新陳代謝，身體每時每刻都從里到外的運動，每一瞬間都在燃燒著能量，而負責傳遞能量的搬運工就是自由基。當這些幫助能量轉換的自由基被封閉在細胞里時，它們對生命是無害的。而且人體內有一套抗氧化的免疫系統與物質可以消除自由基，借助充足的營養，這套系統可以維持正常運轉。但如果自由基的活動失去“控制”，超過一定的量，生命的正常秩序就會被破壞，疾病可能就會隨之而來。自由基對細胞和組織的損傷是其致病的基礎，由于人體是由各種各樣不同功能的細胞組成，因而自由基對不同細胞的損傷可導致表面看起來毫無關聯的疾病。如：當產生自由基大于清除自由基時候，就會攻擊細胞:當自由基攻擊細胞膜時，就會引起心血管疾病，使不飽和脂肪酸變成飽和脂肪酸,使得細胞不能從外部吸收營養，也排泄不出細胞內的代謝廢物，并喪失了對細菌和病毒的抵御能力；當自由基攻擊細胞質時，就會產生多種炎癥，導致細胞衰老；當自由基攻擊細胞核時會攻擊正在復制中的基因，甚至會破壞細胞內的DNA，加速人體的衰老，并導致癌癥的產生。自由基導致衰老的加速，衰老又使得人體在“控制”自由基方面的功能減弱，自由基和衰老使得人體的健康陷入了一個惡性循環；自由基侵蝕眼睛晶狀體組織會引起白內障。研究發現，老年人易患白內障與體抗自由基能力降低有關，老年性白內障患者眼液（包括眼水和玻璃狀體液）中自由基比正人要高2-3倍。檢查發現，自由基過氧產物在白內障患者眼液中明顯升高，而且褐色白內障比黃色白內障含量高，說明自由基或自由基過氧物在白內障形成過程中，具有重要作用。自由基侵蝕胰臟細胞引起糖尿病。糖尿病的病因是由于胰臟分泌胰島素絕對或相對不足，導致糖、脂肪、蛋白質代謝和水，解質紊亂，出現血糖升高，尿糖陽性。糖尿病臨床表現為“三多一少”，即多飲、多食、多尿和體重減輕。自由基可以引發冠心病。冠狀動脈硬性心臟病是由冠狀動脈粥樣硬引起一種心臟病，簡稱冠心病。研究表明，動脈粥樣硬患者血漿中脂質過氧物含量增加，與膽固醇和甘油三脂含量呈正相關。這些都證明動脈粥樣硬發生發展某些特定病理過程和環節與脂質過氧損傷有關，而脂過氧則由自由基所引發。一方面，自由基和脂質過氧物可引起血管內皮細胞腫脹和破損，從而導致動脈硬發生。另一方面，低密度脂蛋白受到自由基作用，形成過氧低密度脂蛋白，大量沉積于血管內皮細胞，最終形成動脈粥樣硬。此外，過氧低密度脂蛋白可以吸引血小板聚集，促使自由基大量產生，從而加速動脈粥樣硬發展。研究表明，自由基是肝臟疾病一個重要因素。動物實驗證實，毒性物質可引起體內自由基明顯升高，肝內自由基過氧物明顯增多，肝細胞大量壞死，血清谷丙轉氨酶含量增加，因此，肝性疾病發生與肝臟內自由基或自由基過氧物對肝細胞損傷有關。肝臟是體內最大分泌器官，參與食物消，另外，肝臟又是一個解毒器官，許多有害物質，包括藥物，學物質等，都要在肝臟內轉成對體害物質，這個過程中會產生大量自由基，當自由基產生超過清除能力時，就會出現肝臟疾病。自由基極易與膜蛋白、酶蛋白結合，降低細胞中抗氧物和蛋白含量，使細胞器中酶性及膜功能降低，影響物質在肝臟中代謝。毒性物質在肝臟內直接轉為高度反應活性自由基，后者極易與膜不飽和脂肪酸結合，破壞肝細胞結構，導致肝細胞壞死，肝功能降低，血清中出現肝細胞內某些酶科學家們發現損害人體健康的自由基幾乎都與那些活性較強的含氧物質有關，他們把與這些物質相結合的自由基叫作活性氧自由基。活性氧自由基對人體的損害實際上是一種氧化過程。因此，要降低自由基的損害，就要從抗氧化做起。既然自由基不僅存在于人體內，也來自于人體外，那么，降低自由基危害的途徑也有兩條：一是，利用內源性自由基清除系統清除體內多余自由基；二是發掘外源性抗氧化劑——自由基清除劑，阻斷自由基對人體的入侵。大量研究已經證實，人體內本身就具有清除多余自由基的能力，這主要是靠內源性自由基清除系統，它包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等一些酶和維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、β-胡蘿卜素和硒等一些抗氧化劑。酶類物質可以使體內的活性氧自由基變為活性較低的物質，從而削弱它們對肌體的攻擊力。酶的防御作用僅限于細胞內，而抗氧化劑有些作用于細胞膜，有些則是在細胞外就可起到防御作用。這些物質就深藏于我們體內，只要保持它們的量和活力它們就會發揮清除多余自由基的能力，使我們體內的自由基保持平衡。（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環和非脂環結構的藥物的氧化烷烴類藥物主要為羥基化，再進行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環結構的藥物易在環上羥基化醋磺己脲噴他佐新的氧化代謝烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化芐位碳易氧化

2.和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化3.其他結構非芳香雜環化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發生氧化，先生成羥基化合物，進而會進一步氧化生成羰基化合物。（三）含氮化合物的氧化主要發生在兩個部位：

--在和氮原子相連接的碳原子上發生N-脫烷基化和脫氮反應

--N-氧化反應1.N-脫烷基化和脫氨反應與氮原子相連的烷基氮原子應有氫原子，該氫原子被氧化成羥基，生成的羥基胺是不穩定的中間體，會發生自動裂解。生成相應的伯胺和仲胺叔胺脫烷基的速度較快

利多卡因氧化常得到脫一個烴基的代謝物再脫一個烴基就較困難2.N-氧化反應含α-氫的藥物

--與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基

--生成的α-羥基胺不穩定，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物

--發生碳-氮鍵斷裂無α-氫的藥物

--不發生氧化脫烴反應和脫氨基反應

--氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物（四）含氧化合物的氧化1.醚類：氧化O－脫烷基化生成醇、酚及羰基等。如鎮咳藥可待因脫甲基后生成嗎啡產生成癮性。吲哚美辛脫甲基失活。2.醇類：氧化為醛、酮，醛再氧化為酸.3.酮類：還原為醇，有時產生光學異構體.（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脫烷基：如6－甲基巰嘌呤脫甲基得6－巰基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反應：氧化為亞砜和砜，如阿苯達唑代謝活化為亞砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：如塞替哌體內脫硫代謝活化生成替哌，硫噴妥氧化脫硫成戊巴比妥。4.亞砜類藥物的代謝：氧化為砜或還原為硫醚，如舒林酸代謝活化為硫醚化合物后發揮作用。氧化為砜則無活性。（六）醇和醛的氧化含醇羥基藥物在體內醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應的羰基化合物；大部分伯醇在體內很容易被氧化生成醛，但醛不穩定，在體內醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸；仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不經氧化而和叔醇一樣經結合反應后直接排出體外。二、還原反應（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合物（一）羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應的醇

–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結合

–易于排泄（二）硝基化合物的還原

硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物（三）偶氮化合物的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。三、脫鹵素反應常為氧化脫鹵素（常見）和還原脫鹵素代謝。氯霉素中的二氯乙酰基代謝氧化為酰氯，產生毒性。氯霉素四、水解反應含酯和酰胺結構易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

--也可在體內的酸催化下進行產物的極性較其母體藥物強立體位阻對水解速度的影響

阿托品（Atropine）有較大位阻

–在體內約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄

–剩余部分也未進行酯水解代謝

酰胺水解反應的速度較酯慢

普魯卡因在體內可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出利用酯和酰胺在體內可進行水解代謝的性質，可將含具有刺激作用的羧基，不穩定的酚基或醇基設計成酯的前藥，在體內經水解，釋放出具有治療活性的藥物。這樣，可減少藥物刺激性，增加穩定性，或延長釋放時間，延長療效；也可用來減少藥物的苦味，改善藥物的味覺。第四節第II相的生物轉化藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產物中的極性基團，如羥基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下與內源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合，形成水溶性的代謝物。這一過程稱為結合反應，又稱第Ⅱ相生物結合。

一、葡萄糖醛酸軛合與葡萄糖醛酸的結合反應

–最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四種類型具可離解的羧基（pKa3.2）和多個羥基

–通常成半縮醛

–無生物活性，易溶于水能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結合

–成O-、N-、S-苷

葡萄糖醛酸結合物的過程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸

–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微體中UDP-葡醛酸轉移酶的作用下，生成結合物

含有羥基的藥物成O-葡萄糖苷酸的結合物是最常見的形式

–含羥基、羧基的藥物較多（可通過官能團代謝得到羥基和羧基）

–體內的葡萄糖醛酸的來源豐富含氨基、硫基的藥物可與葡萄糖醛酸結合形成

–N-葡萄糖醛酸苷

–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）結合物的排泄形成的葡萄糖醛酸結合物主要由尿排泄經膽汁排泄

–當結合物的分子量大于300時腸肝循環（enterohepaticcirculation）

–在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結合物在腸內易發生酶促水解

–游離出的藥物又可被腸重吸收

–使藥物在體內保持的時間較長二、硫酸酯化軛合含酚羥基的內源性化合物（代謝物）的一個重要的代謝途經

–如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素不如與葡萄糖醛酸結合普遍

–機體的硫酸源較少

–硫酸酯酶的活性強形成的硫酸結合物易分解

硫酸軛合藥物的結構特點類似甾類激素的藥物類似兒茶酚的藥物

–沙丁胺醇（Salbufamol）異丙腎上腺素（Koprenaline）三、氨基酸軛合含有羧基的藥物(代謝物)可與體內氨基酸形成結合代謝物

–如甘氨酸、谷氨酰胺等溴苯那敏的代謝四、谷胱甘肽軛合半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用形成S-取代的谷胱甘肽結合物

–與帶強親電基團的結合正常細胞中的親核基團的物質如蛋白質、核酸等起保護作用巰基尿酸結合谷胱甘肽在結合物可直接從尿液、膽汁中排泄也可繼續代謝

--脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙酰基轉移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巰基尿酸排出體外

谷胱甘肽-S-轉移酶的特異性谷胱甘肽-S-芳基轉移酶

--催化含有鹵素和硝基芳香化合物谷胱甘肽-S-烴基轉移酶

--催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內酯等化合物谷胱甘肽-S-環氧化物轉移酶

--催化含有環氧化物大劑量對乙酰氨基酚中毒導致肝中毒

--代謝物與谷胱甘肽的結合為主要的代謝途徑

..體內供結合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡

--但當肝臟內谷胱甘肽的消耗無供應時，會使代謝物N-乙酰對苯醌亞胺在體內蓄積

--親核性的代謝物可與細胞內大分子共價結合五、乙酰化軛合水溶性降低，一般是體內外來物的去活化反應芳伯胺藥物在代謝時大都被乙酰化結合

–酰胺類藥物在水解后，芳硝基類藥物在還原后形成的氨基

–都可能進行乙酰化結合對堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反應通常進行的很少，但大多數芳香伯胺由于其堿性中等極易進行乙酰化反應有效的解毒途徑一般藥物經N-乙酰化代謝后，生成無活性或毒性較小的產物N-乙酰化種族差異N-乙酰化轉移酶的活性受遺傳因素的影響較大

故有些藥物的療效、毒性和作用時間在不同民族的人群中有種族差異六、甲基化軛合除生成季銨鹽外一般水溶性降低，不是用于體內外來物的結合排泄，而是降低這些物質的生物活性。如兒茶酚胺類物質的代謝，比如腎上腺素甲基化反應特點含N、O、S的基團都能進行需在甲基化轉移酶催化下進行

--在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結構的藥物甲基化

--苯乙醇胺-N-甲基轉移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺類如麻黃素甲基化第五節藥物代謝在藥物研究中的作用一、藥物代謝的影響因素藥物在體內的代謝與藥物本身的化學結構有密切的關系藥物外的一些因素的影響1、種屬差異性同一藥物在不同種屬體內常以不同的化學途徑進行生物轉化即使是相同的代謝途徑，但反應速率有較大的不同用動物進行藥物代謝的研究的資料不能直接采用到人體身上2、個體差異性人群中藥物代謝的個體差異性十分明顯

--同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個體間血漿藥物濃度可相差30倍以上造成個體差異的一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平3、年齡的差異幼年時由于酶系統發育不全，新生兒的氧化代謝，結合代謝能力均低于成年人。

--幼兒的葡萄糖醛酸轉移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發生結合代謝，有時發中毒反應。對于老年人，由于酶活性降低或內源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢。

--用藥時容易發生血藥濃度增高，清除率減慢，出現不良反應；

--應適當減少用藥量。

4、代謝性藥物的相互作用該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后序貫用藥時在代謝環節產生作用的干擾

--使療效增強導致產生毒副作用

--療效減弱甚至治療失敗代謝性藥物的相互作用的解釋官能團反應中最重要的酶主要是細胞色素P450；結合反應中重要的酶有葡萄糖醛酸轉移酶，硫酸轉移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽轉移酶；藥物是該酶的誘導劑或抑制劑；如同時使用會因酶的誘導或抑制產生相互影響。二、藥物代謝在藥物研究中的作用（一）尋找和發現新藥

1.尋找和發現新的先導化合物

2.先導化合物的結構修飾

3.對新藥研究的指導作用（二）優化藥物的藥動學性質

1.通過修飾縮短藥物的作用時間；

2.通過修飾延長藥物的作用時間；

3.通過修飾提高藥物的生物利用度

4.指導設計適當的劑型（三）解釋藥物的作用機理主要學習的內容藥物代謝藥物代謝的酶官能團反應*結合反應*藥物代謝的影響因素藥物代謝在藥物研究中的作用第四章新藥研究概論OutlineofDrugResearch新藥研究概論

引言

Introduction

先導化合物的產生

Leaddiscovery

先導化合物的優化

Leadoptimization

第一節引言

新藥研發

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發過程新藥研發涉