第四章手性制藥技術概述化學法制備手性藥物生物酶法制備手性藥物

概述（一）基本觀念（二）手性化合物的標記（三）手性藥物的純度表征（四）手性藥物的構型與活性第一節概述1基本概念手性分子：在立體化學中不能與鏡像重合的分子。手性藥物：具有藥理活性的手性化合物。右旋體：使平面偏振光向右旋的分子，以＋表示。左旋體：使平面偏振光向左旋的分子，以－表示。基本概念對映異構體：一對互為鏡像關系的分子稱為對映異構體。非對映異構體：具有兩個或多個手性中心，并且分子互相不為鏡像的立體異構體稱為非對映異構體。兩個對映異構體在非手性環境中具有完全相同的物理性質和化學性質，但存在手性試劑或在手性溶液中反應時，反應速度不同?；靖拍罨靖拍钔庀w：兩個對映異構體以1:1的比例組成的混合物，旋光性相互抵消，這種混合物稱為外消旋體。外消旋體除了對偏振光呈現不同性質外，其他物理性質都相同。根據晶間力的不同，外消旋體可細分為：外消旋化合物、外消旋混合物基本概念外消旋化合物：

當同種對映體之間的晶間力小于異種對映體的晶間力時，兩種相反的對映體總是配對地結晶，就像真正的化合物一樣在晶胞中出現，形成的是外消旋化合物?；蛘哒f，晶體是R和S兩種構型對映體分子的有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構體基本概念手性化合物的標記

R,S型，蘇赤式，D,L型將連接手性碳的四個基團按從大到小排序，并將最小基團放在距觀察者最遠的位置(紙面后方)，然后觀察其它三個基團的排列，如果按由大到小順時針方向排列則該手性碳為R構型，若按逆時針方向排列則為S構型。常用透視式和費歇爾投影式表示。手性化合物的標記R,S型手性化合物的標記取代基的次序規則原子序數大的為優先基團；同位素中，原子量大的為優先基團；如：I＞Br＞CL＞F如果與手性碳原子相連的兩個原子相同，則比較與這兩個相同原子相連的其他原子的先后順序，把比較出的次序作為與手性碳相連的兩基團的先后順序；手性化合物的標記手性化合物的標記R,S型手性化合物的標記R,S型手性化合物的標記手性化合物的標記手性化合物的標記1對映體過量：指在兩個對映體的混合物中，其中一個對映體相對于另一個而過量的百分數，表征對映體的純度。2非對映體過量：指在兩個非對映體的混合物中，其中一個非對映體過量的百分數，表征非對映體的光學純度。手性藥物的純度表征手性藥物的構型與活性1)兩個對映體具有相同的藥理作用；氟卡胺（R，S）：抗心律失常2)兩個對映體的作用相反：對映體與同一受體均有一定的親和力，但作用相反；手性藥物的構型與活性手性藥物的構型與活性手性藥物的構型與活性手性藥物的構型與活性4.2化學法制備手性藥物化學法制備手性藥物的方法（一）拆分法1）直接結晶拆分法2）化學拆分法3）柱色譜法4）動力學拆分法（二）不對稱合成1）手性源法2）手性輔助劑法3）手性試劑法4）不對稱催化合成法5）雙不對稱誘導法）直接結晶拆分法無需對對映體混合物進行任何預處理，而直接利用兩種對映體間存在的差異將其分離的方法。適用于對外消旋混合物的拆分?？煞譃椋壕w機械分離拆分法手性溶劑結晶法接種晶體析解法誘導結晶法誘導結晶法將外消旋混合物加熱形成熱飽和溶液，向其中加入一種純對映體的晶種，然后冷卻，此時與晶種相同的對映體將附在晶體上不斷析出，過濾可得到單一異構體晶體。濾去晶體后將母液重新加熱，并補加外消旋體使之達到飽和，然后加入另一種對映體的晶種，冷卻使另一對映體析出。交替進行，可得到大量純對映體的結晶。誘導結晶法優點：不需拆分劑，工藝簡單，母液可套用多次，成本低，是比較理想的大規模拆分法；缺點：預先需要有純的單一異構體晶體作為晶種，而且拆分過程是間歇操作，生產周期較長。另外得到的異構體純度不夠高。化學拆分法用手性試劑（拆解劑）通過化學反應的方法將外消旋體中的兩種對映體轉變成非對映異構體，然后利用非對映異構體之間的物理和化學性質的差異將它們分開，得到單一的非對映異構體后再轉化成原來的手性化合物。通常也叫做：非對映異構體拆分法適用于對外消旋化合物的拆分。非對映異構體拆分法非對映異構體拆分法對非對映異構體的拆分方法包括：柱色譜（或柱層析）法、結晶法柱色譜法：利用兩種異構體與色譜固定相的相互作用能力不同而進行的色譜分離法。適用于無法用結晶法分離而在薄層色譜上能明顯區別開的非對映異構體的分離，產品較少時可優先選擇。非對映異構體拆分法結晶法：

在拆分過程中不斷地把非目的旋光異構體進行外消旋化，然后再進行拆分。即在拆分過程中不斷消旋，不斷拆分，最后得到一種旋光性物質。應用較廣泛，尤其是產品較多時可優先選擇該方法?；瘜W拆分法化學拆分法1）拆分劑的選擇是制藥工藝路線設計的重要內容。拆分劑需具備的條件：拆分劑和被拆分的外消旋體之間的化合必須容易形成，而又容易被分解成原來的組分；2）所形成的非對映異構體（+）（—）和（—）（—）（至少兩者之一），必須能形成好的晶體，并且兩個非對映立體異構體的溶解度有較大的差別；化學拆分法3）拆分劑應當盡可能達到光學純態，在原則上，拆分劑應當盡可能達到光學純態，僅通過非對映立體異構的結晶分離法所得的拆分的化合物，所能達到的純度，超不過所用拆分劑（光學活性試劑）的光學純度；4）拆分劑必須廉價，或容易制備，或能容易定量回收套用。不對稱合成手性源法不對稱合成手性源法特點：優點：產品不需經過拆分，產率較高，以易得的光學純物質作原料，比較經濟；缺點：較難獲得很好的手性誘導。例：抗生素青霉烯的合成。不對稱合成手性輔助劑法不對稱合成手性輔助劑法手性輔助劑的條件：合成步驟必須是高度立體選擇性的；新生成的手性中心或其他手性元素應容易與手性輔助劑分離而不發生外消旋化；回收率很高且回收不降低光學純度；廉價易得。不對稱合成手性輔助劑法特點：

與第一代方法類似，手性控制仍是通過底物中的手性基團在分子內實現的。但需預先連接手性輔助劑，反應完成后還要脫去，麻煩。例：降血壓藥甲基多巴的合成。不對稱合成手性輔助劑法不對稱合成手性輔助劑法特點：

1）與第一代及第二代方法不同，立體化學的控制是通過分子間的作用進行的。2）沒有手性試劑與底物的連接，避免了手性輔助劑與底物的連接與脫離的麻煩，而且手性試劑能部分被回收。不對稱合成不對稱催化合成法第四代不對稱合成定義：加入少量的手性催化劑，使它與反應底物或試劑形成活性很高的中間體，催化劑作為手性模板控制反應物的對映面。特點：需要催化量的手性試劑，在反應中可循環使用，具有手性增值或手性放大的效應。與第三類似，立體化學的控制通過分子間的作用進行。不對稱合成不對稱催化合成法例：左旋多巴的合成。限制因素：選擇性；催化劑的效率；反應速率；催化劑所用金屬及起始原料的價格；反應條件；催化劑體系對空氣和濕度的敏感程度；催化劑的回收及從產物中除去。不對稱合成雙不對稱誘導法定義：有兩處不對稱誘導效果同時作用在一個反應上。一是手性底物同手性底物的反應，即兩種手性源反應同時作用；二是手性催化劑作用下的手性底物的反應，即手性源反應同不對稱催化反應同時作用。不對稱合成雙不對稱誘導法手性誘導的效果：

匹配對反應：雙不對稱誘導的效果優于兩種手性誘導單獨作用的效果。即若兩種手性誘導主產物中新生成的手性中心相同，則效果增強。錯配對反應：

特點：為最大限度的選擇性轉化提供了一種提高選擇性的手段；一般僅對手性、非外消旋物質的轉化有用。4.3生物酶法制備手性藥物生物酶法制備手性