第十二章非甾體抗炎藥

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）解熱(jiěrè)鎮痛藥非甾體抗炎藥第一頁，共六十頁。第一節解熱(jiěrè)鎮痛藥結構分類(fēnlèi)（酰化）苯胺類水楊酸類吡唑酮類第二頁，共六十頁。一、（酰化）苯胺(běnàn)類代謝(dàixiè)修飾(xiūshì)代謝第三頁，共六十頁。體內(tǐnèi)代謝第四頁，共六十頁。二、水楊酸類1940年，用于臨床(línchuánɡ)之后的結構(jiégòu)改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，發現(fāxiàn)青霉素紫杉醇：1963年發現/1992年上市Dr.FelixHoffmann與猶太人ArthurEichengrün阿司匹林：1900年上市AlexanderFleming第五頁，共六十頁。二、水楊酸類結構(jiégòu)改造：羧基和羥基的修飾水楊酸分子的取代第六頁，共六十頁。羧基和羥基(qiǎngjī)的修飾：成鹽、酰胺化和酯化第七頁，共六十頁。性質(xìngzhì)阿司匹林遇濕氣可水解(shuǐjiě)成水楊酸和醋酸；第八頁，共六十頁。乙酰水楊酸酐過量(guò〃liàng)引起過敏反應>0.003%第九頁，共六十頁。阿司匹林(āsīpǐlín)若水解后，在空氣中可逐漸變為：淡黃色、紅棕色甚至黑色第十頁，共六十頁。代謝(dàixiè)第十一頁，共六十頁。水楊酸分子(fēnzǐ)的取代第十二頁，共六十頁。三、吡唑酮類第十三頁，共六十頁。第二節非甾體抗炎藥作用機理結構(jiégòu)類型第十四頁，共六十頁。一、作用(zuòyòng)機制第十五頁，共六十頁。二、結構(jiégòu)類型3，5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類N-芳基鄰氨基(ānjī)苯甲酸類1，2-苯并噻嗪類COX-2選擇性抑制劑第十六頁，共六十頁。（一）3，5-吡唑烷二酮類缺點(quēdiǎn)：胃腸道、腎損傷、肝、心臟、神經再障、粒細胞缺乏癥第十七頁，共六十頁。治療胃病的藥物吉法酯中有效基團(jītuán)異戊烯基引入，可明顯減少對胃腸道的刺激及其他副作用第十八頁，共六十頁。構效關系(guānxì)與化合物的酸性(suānxìnɡ)相關第十九頁，共六十頁。（二）芳基烷酸類芳基乙酸(yǐsuān)類芳基丙酸類第二十頁，共六十頁。Ⅰ.芳基乙酸(yǐsuān)類吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前藥第二十一頁，共六十頁。1）吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物強效抗炎藥毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血(zàoxuè)系統第二十二頁，共六十頁。前藥抗炎1/2，副作用較輕舒林酸代謝(dàixiè)途徑第二十三頁，共六十頁。構效關系(guānxì)第二十四頁，共六十頁。2）其它(qítā)乙酸衍生物吡咯乙酸(yǐsuān)安全、低毒藥物類風濕性關節炎三環結構副作用發生率低類風濕性關節炎、抑制(yìzhì)輕中度疼痛第二十五頁，共六十頁。苯乙酸副作用小類風濕性關節炎三種作用機制(jīzhì)：

Ⅰ.抑制環氧合酶系統；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯環非共平面

第二十六頁，共六十頁。3）前藥非酸性體內對COX-2選擇性抑制(yìzhì)不影響凝血、腎功能類風濕性關節炎胃腸道刺激小γ-酮酸COX-2選擇性抑制(yìzhì)胃腸道刺激小長效第二十七頁，共六十頁。Ⅱ.芳基丙酸類源自植物生長激素消炎鎮痛(zhèntònɡ)好、胃腸刺激小肝臟毒性第二十八頁，共六十頁。芳基丙酸類抗炎藥的結構(jiégòu)

第二十九頁，共六十頁。第三十頁，共六十頁。6位第三十一頁，共六十頁。構效關系(guānxì)第三十二頁，共六十頁。體內(tǐnèi)代謝典型(diǎnxíng)藥物——布洛芬第三十三頁，共六十頁。合成(héchéng)第三十四頁，共六十頁。（三）N-芳基鄰氨基(ānjī)苯甲酸類藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicacidCHCH3CH3H甲氯芬酸MeclofenamicacidCHClCH3Cl氟芬那酸FlufenamicacidCHHCF3H氯芬那酸ChlofenamicacidCHHClH氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3FH第三十五頁，共六十頁。構效關系(guānxì)N-苯環在2,3,6-位取代有較好的活性鄰位取代基的存在，使得(shǐde)兩個疏水性芳環呈非共平面排列氮原子若以O、S、CH2等電子等排體置換則活性下降苯甲酸可被煙酸替代第三十六頁，共六十頁。適應癥：風濕性、類風濕性關節炎缺點(quēdiǎn)：胃腸道反應、粒細胞缺乏癥、神經系統癥狀臨床(línchuánɡ)特點第三十七頁，共六十頁。藥物名稱化學結構藥物名稱化學結構吡羅昔康Piroxicam①長效耐受性好舒多昔康Sudoxicam美洛昔康MeloxicamCOX-2抑制劑（四）1，2-苯并噻嗪類第三十八頁，共六十頁。替諾昔康Tenoxicam氯諾昔康Lornoxicam辛諾昔康Cinnoxicam胃腸道耐受安吡昔康Ampiroxicam前藥第三十九頁，共六十頁。構效關系(guānxì)2-氮原子(yuánzǐ)上取代甲基活性最強3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳雜環。此類化合物多顯酸性（pKa4-6）第四十頁，共六十頁。體內(tǐnèi)代謝典型(diǎnxíng)藥物——吡羅昔康第四十一頁，共六十頁。吡羅昔康合成(héchéng)第四十二頁，共六十頁。（五）COX-2選擇性抑制劑減少(jiǎnshǎo)酸性前藥第四十三頁，共六十頁。COX結構(jiégòu)結合(jiéhé)在細胞膜上的血紅糖蛋白，MW71kd均有一發夾狀結構，中間狹長的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之處：①通道一側的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（空穴）②COX-2的通道開口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性第四十四頁，共六十頁。二苯基取代環類甲磺酰苯胺類二叔(èrshū)丁基取代苯酚類

結構(jiégòu)類型第四十五頁，共六十頁。1.二芳基取代(qǔdài)環類

塞來昔布Celecoxib

羅非昔布Rofecoxib

第四十六頁，共六十頁。依托(yītuō)昔布

Etoricoxib

伐地昔布

Valdcoxib

帕瑞昔布Parecoxib

共性(gòngxìng)：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯環第四十七頁，共六十頁。構效關系(guānxì)兩個苯環較為重要，尤其在苯環4-甲磺酰基或磺酰胺基取代(qǔdài)活性最強；另一苯環的對位應有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴）五元環易變（噻吩、吡咯、惡唑、咪唑等），存在與其共平面的取代基時活性較強塞來昔布Celecoxib

第四十八頁，共六十頁。COX-2抑制劑大多具一個含有苯環的剛性結構，以氨基磺酰基/甲磺酰基或磺酰胺基等為終端(zhōnɡduān)非特異性的COX抑制劑分子略小與120位的Arg氫鍵結合，競爭性地阻止花生四烯酸的進入，酶無從發揮催化作用特異性的COX抑制劑能深入523位纈氨酸旁的側袋，產生共價結合第四十九頁，共六十頁。典型(diǎnxíng)藥物——塞來昔布體內(tǐnèi)代謝第五十頁，共六十頁。塞來昔布的合成(héchéng)第五十一頁，共六十頁。2.甲磺酰苯胺(běnàn)類

尼美舒利Nimesulide

T614

CGP-28238

L-745337

第五十二頁，共六十頁。3.二叔丁基取代(qǔdài)苯酚類

BF-389

PD-138387

PD-164387第五十三頁，共六十頁。當今(dāngjīn)現狀結合疾病的基礎知識和酶的分子結構設計增大心血管事件的風險——羅非昔布主動召回、伐地考昔自愿退市、塞來昔布修改說明書COX-2存在腦、腎部位，影響電解質和血壓(xuèyā)的生理作用，COX-1抑制劑具有血管保護作用COX-2抑制劑前景不明朗第五十四頁，共六十頁。本章(běnzhānɡ)重點解熱鎮痛藥的結構類型代表藥物：對乙酰氨基酚、阿司匹林及應用拼合(pīnhé)原理得到的貝諾酯非甾體抗炎藥的分類、各類藥物的構效關系代表藥物：羥布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、塞來昔布非甾體抗炎藥的作用機制第五十五頁，共六十頁。BloodbrainbarriergastricacidintestinemetabolismTransportprotein

excretion

LiverMetabolismI,IIBloodcyclemetabolismbloodplasmabindingprotein

BodyDefense:ChallengeforDrugability第五十六頁，共六十頁。Ruleof5forOralDrugs：Drug-like

MWT>500ClogP>5H-bonddonors>5H-bondacceptors>10LipinskiCAetal.AdvDrugDelivRev,1997,23:3-25ExpansionofRule5：PolarSurface<140?2H-bonddonorsandacceptors<12RotaryBonds<10

VeberDFetal.JMedChem.2002,45:2615-2623ClardyJ,WalshC:Lessonsfromnaturalmolecules.Nature,2004,432:829-837.ExceptionofNaturalProductsTaxol第五十七頁，共六十頁。LeadCompoundDrugCandidateDrug-likeDrugablityDrugablity：DrugCandidateLipinski“ThosecompoundsthathavesufficientlyacceptableADMEpropertiesandsufficientlyacceptabletoxicitypropertiestosurvivethroughthecompletionofhumanPhaseIclinicaltrials.”

第五十八頁，共六十頁。

ActivityDrugablitySuccessfulDrugDiscoveryfrom郭宗儒老師(