脂肪肝與動脈(dòngmài)粥樣硬化

第一頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化主講(zhǔjiǎng)內容脂肪性肝病的基本概念脂肪性肝病的自然轉歸NAFLD與動脈硬化(dòngmàiyìnghuà)的關系NAFLD促進動脈硬化的機制第二頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝的基本概念第三頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化肝細胞脂肪變性第四頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化

脂肪性肝病的病理譜第五頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化第六頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝的影像學分型與分級(fēnjí)第七頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化相關臨床(línchuánɡ)事件在發達國家和地區脂肪肝呈高流行狀態與內臟性肥胖和代謝綜合征關系密切健康體檢人群肝功能異常的首要原因富裕地區慢性肝病的最常見的病因隱源性肝硬化的重要前期(qiánqī)病變隱源性肝硬化肝移植后脂肪肝復發率高中重度脂肪肝移植后極易發生原發性肝臟無功能第八頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化獨立性疾病(jíbìng)病理學現象→影像學發現→臨床綜合征→獨立性疾病(jíbìng)？脂肪性肝病（fattyliverdisease)，簡稱脂肪肝，是一種病變主體在肝小葉，以肝細胞大泡性脂肪變為特征的臨床病理綜合征。脂肪肝時肝細胞內蓄積脂質的種類很多，但以中性脂肪--TG增多為主。根據病因，FLD分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病兩大類。丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝細胞脂肪變以及類脂質沉積病一般不列入FLD的范疇。第九頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化NAFLD的概念(gàiniàn)非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD），是一種肝組織學改變與酒精性肝病相類似，但無過量飲酒史的臨床病理綜合征。胰島素抵抗和遺傳易感性與NAFLD的發病關系密切。NAFLD包括單純性脂肪肝（simplesteatosis)、非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化三種主要類型。第十頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化NAFLD的分類(fēnlèi)根據病因，NAFLD分原發性和繼發性兩大類，前者與IR和遺傳易感性有關，后者則由藥物、毒物、感染(gǎnrǎn)或其他可識別的外源性因素所致。當前NAFLD的發病率不斷增高，并從營養不良性向熱量過剩性脂肪肝轉變，藥物及中毒性脂肪肝僅占5%。大多數NAFLD為代謝綜合征累及肝臟的病理表現，至今仍有20％NAFLD病因不明(隱源性)。第十一頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化國外流行(liúxíng)現狀ALD為歐美肝病殘疾和死亡的主要病因，大約58%的嗜酒者有脂肪肝，其中40％合并AH，但近年來其危害有減輕趨勢。發達國家成人NAFLD檢出率為17～33％(均數20%)，肥胖綜合征與其高發有關。NASH檢出率2～17％(平均(píngjūn)3%)。某些特定人群NAFLD和NASH發病率更高不明原因血清ALT慢性升高者（42～90％）、肥胖癥（66％、19％）、2型糖尿病（33～45％）及高TG血癥患者。29％肝活檢證實的NASH（n=144)以及16.4%B超證實的NAFLD患者體重、血脂、血糖正常。可能與遺傳易感性、內臟脂肪積聚、體格性消瘦/代謝性肥胖有關。第十二頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化肥胖(féipàng)、嗜酒與脂肪肝BellentaniSetal.AnnInternMed2000;132:112-7方法：抽查257名成人，其中67名對照，66名肥胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。結果：①嗜酒組和肥胖組脂肪肝患病率高于對照組，肥胖+嗜酒組脂肪肝高達94.5%。②與對照組相比(xiānɡbǐ)，脂肪肝危險性在嗜酒組增高2.8倍，肥胖組增高4.6倍，并存組增高5.8倍。③在嗜酒組，肥胖使脂肪肝危險性增加2倍；而肥胖組嗜酒僅使脂肪肝危險性增加1.3倍。結論：肥胖比過量飲酒與脂肪肝的關系更為密切。第十三頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化1995至2002年寶鋼隊列人群脂肪肝和ALT異常的變化趨勢（平均每次檢查(jiǎnchá)15000職工）

第十四頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化年齡與脂肪肝患病率改變(gǎibiàn)的關系第十五頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝的患病率與危險因素

范建高,等.中華肝臟(gānzàng)病雜志,2005,13:83-88；JHepatol2005,43:508-14年齡性別調整后，上海市成人脂肪肝患病率為17.29%，其中NAFLD占88.78%，而酒精性脂肪肝只占4.53%。肥胖與脂肪肝的關系比過量(guò〃liàng)飲酒與脂肪肝的關系更為密切。肥胖但無過量(guò〃liàng)飲酒者患脂肪肝的風險是過量(guò〃liàng)飲酒但無肥胖者的3.2倍(95%CI1.0-10.1)。第十六頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化PrevalenceoffattyliverafteradjustmentbyageandsexInfluenceofageandsexonprevalence第十七頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化

NAFL88.8%AFL4.53%SuspectedAFL6.7%

Etiologicalconstituentsoffattyliver1:NAFL,2:AFL,3:suspectedAFL第十八頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪性肝病的自然(zìrán)轉歸第十九頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝的自然史局灶性脂肪肝對身體一般并無影響，而彌漫性脂肪肝往往有臨床危害。急性脂肪肝病情重，死亡率高達60％；慢性脂肪肝中酒精性比非酒精性預后(yùhòu)差。肝炎后脂肪肝的預后取決于肝炎本身進程，但并存的肝脂肪變及其基礎疾病可促進肝病進展，并影響其對干擾素的治療效果。脂肪肝一旦發生肝硬化其預后同一般門脈性肝硬化，可發生肝細胞癌、肝功能衰竭和移植肝復發。第二十頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化單純性脂肪肝與肝硬化方法：417例肝活檢證實的單純性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分別隨訪(suífǎnɡ)19.9年和12.8年。結果：非酒精性脂肪肝組僅1例(0.6)發生肝硬化，酒精性脂肪肝組有54例（22%）發生肝硬化。結論：單純性非酒精性脂肪肝為相對良性肝病，很少發生肝硬化。第二十一頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化NAFLD與肝硬化Matteoni1999等發現，59例NAFL10年內僅3%發生肝硬化，而73例NASH5年、10年肝硬化的概率分別為15%和25%。Fassio2004等對106例NAFLD動態肝活檢顯示(xiǎnshì)，NASH患者肝病進展速率為0.059纖維化單位/年，約為丙型肝炎的一半。Farrell2005認為，盡管10年內可能有15-25%的NASH并發肝硬化，其中30-40%最終死于肝病，然而NAFL發生NASH的概率可能僅有10-20%。第二十二頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化影響(yǐngxiǎng)NAFLD預后的主要因素Dam-Larsen等發現，與酒精性脂肪肝不同，單純性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪變程度與其遠期預后無關。然而，眾多研究研究顯示NAFLD患者遠期死亡率顯著高于同期年齡和性別(xìngbié)配對的普通成人。NAFLD可使50歲以下患者壽命縮短4歲，50歲以上者縮短10歲。第二十三頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化影響NAFLD壽命(shòumìng)的因素方法(fāngfǎ)：132例肝活檢證實的NAFLD隨訪8.3+/-5.4年，98例患者再次肝活檢。結果：隨訪中共有48例死亡，其中惡性腫瘤11例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心臟病2例，感染及糖尿病相關死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。結果：盡管單純性脂肪肝組與脂肪性肝炎組死亡率無顯著差異，但肝病死亡主要見于脂肪性肝炎患者。第二十四頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化影響NAFLD的壽命(shòumìng)的因素方法：420例社區確診的NAFLD，隨訪4.6+/-4年，累計3192人年，其中男性231例，入選時平均49歲，8例有肝硬化。結果：13例新發肝硬化，13例出現肝病并發癥，1例肝移植；91例新發糖尿病、96例新發血脂紊亂、94例新發高血壓。結果：53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、腦卒中、動脈夾層血腫各1例。如將入選時肝硬化者剔除則僅2例死于肝病。整組病例死亡率隨著血糖(xuètáng)水平增高而增加。第二十五頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化糖尿病合并(hébìng)NAFLD患者死因分析

Younssi2004等報道，與88例無糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25%vs10.2%)和肝病死亡(18.2vs2.3%)顯著增加。Marchesini2005等發現，糖尿病和心血管疾病(jíbìng)住院患者肝活檢脂肪性肝炎、肝纖維化檢出率并不低于肝病病區。老年糖尿病患者尸檢肝硬化檢出率高達10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心腦血管事件所隱蓋。Sasaki1989等對1939例糖尿病隨訪9年，發現血管事件為最常見死因，心臟病占19%，腦血管病16%，腎病13%，而肝病僅為6%。第二十六頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化影響NAFLD預后(yùhòu)的主要因素NAFLD10-20%→NASH15-25%→肝硬化30-40%→肝病相關死亡（亞急性肝衰，肝細胞癌，移植(yízhí)肝復發）NAFLD很少需要肝移植（2%），10年內肝硬化和肝病相關死亡分別為20％和3％。NASH5年和10年生存率分別為67％和59％，而同期對照ASH分別為38％和15％。NAFLD隨著BMI和血糖升高，壽命明顯縮短，死亡率增高，但死因主要為代謝綜合征相關腫瘤、動脈粥樣硬化性心腦血管事件，肝病相關死亡主要見于NASH患者。第二十七頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與動脈硬化(dòngmàiyìnghuà)的關系第二十八頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與動脈硬化關系密切

范建高,等.中華(Zhōnghuá)預防醫學雜志,1998,32:189;WorldJGastroenterol2003,9:1106-10與動脈粥樣硬化密切相關的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化享有許多共同的危險因素。非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化和冠心病關系密切，且不受年齡、性別(xìngbié)、BMI、吸煙和少量飲酒的影響。第二十九頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝為動脈硬化的危險(wēixiǎn)因素

VolzkeH,etal.WorldJGastroenterol2005;11:1848-53方法：隨機抽查4222名無病毒性肝炎的成人，利用超聲波檢測脂肪肝和頸動脈硬化。結果：脂肪肝患病率29.9%，在45歲以上(yǐshàng)成人中脂肪肝與動脈硬化呈正相關，但此關系在去除冠心病的危險因素后不再存在。結果：脂肪肝組頸動脈斑塊檢出率顯著高于對照組；在調整危險因素后，脂肪肝與頸動脈斑塊之間仍存在相關性，NAFLD患者尤其明顯。第三十頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝為動脈硬化的危險(wēixiǎn)因素

BreaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol2005;25:1045-50方法：對40例NAFLD進行1：1配對研究，利用超聲波檢測(jiǎncè)脂肪肝和頸動脈硬化。結果：脂肪肝組頸動脈粥樣硬化檢出率高于對照組（50%vs25%），伴IMT顯著增加。結果：多因素分析顯示年老、脂肪肝和血清鐵增高為IMT增加的獨立危險因素。在腰圍正常者，脂肪肝組IMT仍顯著高于無脂肪肝組。結果：性別年齡調整后，IMT增高次序為無FL和無MS組<無FL的MS組<無MS的FL組<FL+MS組。第三十一頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與冠心病關系密切

LinYC,etal.WorldJGastroenterol2005;11:4838-42方法：比較2088例常規體檢的男性B超脂肪肝檢出率和ECG心肌缺血之間的關系，平均年齡41歲。結果：超重、脂肪肝和冠心病檢出率分別(fēnbié)為41.4%,29.5%,17.1%。各危險因素檢出率均隨脂肪肝程度的加重而增高。結果：脂肪肝組中超重者冠心病檢出率顯著高于無超重者（30.1%vs19.1)。與對照相比，脂肪肝+超重、脂肪肝、以及超重者冠心病的OR值分別為2.95,1.60,1.11。第三十二頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化日本(rìběn)NAFLD患者心腦血管事件增加

HamaguchiM,ThirdJSHNASHConference,2004方法：1998年健康體檢的450例NAFLD以及(yǐjí)性別年齡相配的1394名對照，隨訪中分3組：持續脂肪肝組C，一直無脂肪肝組N，變化組I。指標：比較各組間心血管事件、腦血管事件、以及冠心病的發病率差異。結果：C組危險因素檢出率以及心、腦血管事件以及冠心病發生率均顯著高于N組。

第三十三頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝促進動脈硬化(dòngmàiyìnghuà)的機制內臟性肥胖的作用胰島素抵抗影響肝臟成脂性改變肝細胞損傷(sǔnshāng)的不良影響肝細胞功能減退的作用

第三十四頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與MS關系的橫斷面研究

范建高,等.中華內分泌代謝(dàixiè)雜志,2005;21:337-343;JGgastroenterolHepatol(inpress)方法:隨機多級分層整群抽得3175例上海市成人,發現脂肪肝和MS檢出率分別為22.87%和20.82%。結果：與肥胖、內臟性肥胖相比，脂肪肝判斷危險因素(yīnsù)聚集率、特異率、陽性預測值以及歸因度百分比最高。結果：脂肪肝與代謝紊亂的關系并不完全依賴于BMI。第三十五頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化Influenceofageonprevalence第三十六頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化AnalysisofriskfactorsforfattyliverAnalysisofriskfactorsforfattyliver第三十七頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與MS關系的隊列(duìliè)研究方法：對1995-96年查體B超確診的358例脂肪肝與性別年齡相配(xiānɡpèi)的788例對照，逐年隨訪至2002年。結果：入選時脂肪肝組各項代謝紊亂檢出率均顯著高于對照組，并且脂肪肝組隨訪中新發代謝紊亂和MS的概率顯著高于對照組。結果：去除入選時已確診MS者剩下862例研究對象，其中脂肪肝組175例，對照組687例，隨訪至2001-02年。發現脂肪肝組MS檢出率顯著高于對照組，在去除了BMI、血脂、血糖、血壓等影響后，脂肪肝仍是MS的重要危險因素，肥胖可促進脂肪肝患者MS的發生。第三十八頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化代謝(dàixiè)綜合征與脂肪肝MS與脂肪肝關系密切，NAFLD是MS的組成部分，為MS累及肝臟的病理改變，IR是MS和脂肪肝的中間環節，IR為NAFLD的原發病因而非結果。IR和代謝綜合征的檢出率及其嚴重程度：NASH合并進展性肝纖維化>NASH>單純性脂肪肝>對照(duìzhào)人群。IR既可作為初次打擊又可作為二次打擊參與NAFLD的發生和發展。第三十九頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化第四十頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化細胞因子（TNF-α)NAFLD的發病(fābìng)機制二次打擊(dǎjī)學說第四十一頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與MS和動脈硬化(dòngmàiyìnghuà)對于熱量過剩的個體，作為內臟脂肪沉積重要伴同現象的脂肪肝，對MS及其相關事件的影響可能比內臟脂肪沉積本身更為重要。脂肪肝判斷危險因素的聚集和動脈粥樣硬化的價值(jiàzhí)可能高于BMI和腰圍。脂肪沉積的肝臟及其所致的炎癥可誘發和（或）加劇IR，促進糖脂代謝紊亂和動脈硬化的發生和發展。事實上，肝病對IR的影響并非脂肪性肝病的“專利”，肝源性糖尿病的概念早已廣為人知。脂肪變的肝細胞生物學特性發生改變（成脂性改變、原有肝細胞功能減退），可能有助于動脈硬化的發生。第四十二頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化NAFLD的治療(zhìliáo)目標鑒于NAFLD的主要(zhǔyào)死因為動脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相關殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發肝硬化的患者。為此，首要目標為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件；次要目標為逆轉肝細胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結石的發生；附加要求為防治NASH，阻止肝纖維化進展，減少肝硬化的發生。第四十三頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化NAFLD的治療(zhìliáo)措施健康宣教提高對疾病的認識，改變不良的生活方式；控制體重/減少腰圍、改善胰島素抵抗、降低血糖和血壓、調整血脂；減少或避免“二次打擊”，必要時使用保肝藥物(yàowù)防治脂肪性肝炎。第四十四頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化

謝謝(xièxie)！聯系:上海市第一人民醫院消化內科/脂肪肝診治(zhěnzhì)中心200080Tel:×3141,3142,4041E-mail:第四十五頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化胰島素抵抗(dǐkàng)與脂肪肝的困惑并非所有NAFLD患者均存在IR和代謝紊亂，在疾病的早期此種現象尤其明顯。胰島素增敏劑在使IR明顯改善甚至復常后，肝內脂肪沉積的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。對于體重和血糖正常（甚至腰圍也正常）的NAFLD個體，亦可存在IR，但其IR從何而來。瘦素或瘦素受體先天缺乏的動物模型盡管IR明顯，且亦可導致(dǎozhì)脂肪肝，但并無肝內炎癥和纖維化。乙硫胺酸、MCD飲食可復制NASH，但是該類模型并不存在IR現象。高脂飲食大鼠脂肪肝模型，至少在疾病的早期并不存在IR，并且肝臟IR早于外周IR。第四十六頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化胰島素抵抗(dǐkàng)與脂肪肝的困惑并非所有NAFLD患者均存在IR和代謝紊亂，在疾病的早期此種現象尤其明顯。胰島素增敏劑在使IR明顯改善甚至復常后，肝內脂肪沉積的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。對于體重和血糖正常（甚至腰圍也正常）的NAFLD個體，亦可存在IR，但其IR從何而來。瘦素或瘦素受體先天缺乏的動物模型盡管IR明顯，且亦可導致脂肪肝，但并無肝內炎癥和纖維化。乙硫胺酸、MCD飲食可復制NASH，但是(dànshì)該類模型并不存在IR現象，臨床上確實也一定存在無IR的NAFLD個體。高脂飲食大鼠脂肪肝模型，至少在疾病的早期并不存在IR，并且肝臟IR早于外周IR而出現。第四十七頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化為什么???第四十八頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化脂肪肝與胰島素抵抗和代謝綜合征關系(guānxì)的實驗研究1997-1999國家自然科學基金1999-2001國家自然科學基金2000-2002上海市青年(qīngnián)科技啟明星計劃2002-2005市青年科技啟明星跟蹤計劃1999-2005上海市衛生局科研基金第四十九頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化主要(zhǔyào)結果單純高脂飲食可復制普通大鼠肥胖、高脂血癥和脂肪性肝炎并肝纖維化模型，但即使(jíshǐ)造模48周亦無肝硬化發生。高脂飲食大鼠脂肪肝早于外周胰島素抵抗而出現，但胰島素抵抗可加劇肝臟組織學損傷。第五十頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化主要(zhǔyào)結果單純高脂飲食通過影響NAFLD大鼠肝臟基因(jīyīn)的表達，進而引起一系列肝組織學改變。在高脂飲食NAFLD大鼠模型中，成脂和代謝酶基因的表達上調，導致肝細胞脂肪蓄積；脂肪變的肝細胞出現脂肪特異性相關因子的表達，提示肝臟發生了成脂性改變。第五十一頁，共五十七頁。脂肪肝與動脈硬化主要(zhǔyào)結果肝臟成脂性改變誘導IR？NAFLD大鼠出現高瘦素血癥和瘦素抵抗，使瘦素的抗脂毒性作用減弱，加重了肝臟脂肪變、炎癥和纖維化的程度，并有可能誘發IR。二甲雙胍可通過下調成脂和脂肪特異性因子的表達，降低血清瘦素水平(shuǐpíng)、改善瘦素抵抗，減輕肝脂肪變、炎癥和纖維化。第五十二頁，共五十七頁。