糖尿病性神經病變

北京協和醫院梁曉春2021/7/19星期一1【概述】

糖尿病性神經病變是糖尿病常見的慢性并發癥,也是引起糖尿病患者致殘的重要原因之一。糖尿病神經病變包括中樞神經病變和周圍神經病變兩大類。2021/7/19星期一2【西醫病因和發病機理】

一.

血管障礙及血液流變學的變化二.代謝紊亂：

1.多元醇代謝通路活性增高2.蛋白非酶糖化終產物的形成3.蛋白激酶C通路激活三．神經營養因子減少四.血管活性物質減少2021/7/19星期一3一.

血管障礙及血液動力學的變化

高血糖

PSA陽性物質沉積血管內皮損傷血液流變性異常毛細血管內皮增生血小板聚集性增強紅細胞變形能力降低，

毛細血管基底膜增厚血栓形成微循環障礙

神經內膜血管缺血缺氧2021/7/19星期一4二.代謝紊亂1.多元醇途徑的激活高血糖多元醇途徑激活鈉依賴性競爭性抑制鈉依賴性山梨醇蓄積氨基酸攝取下降肌醇攝取

Na+-k+-ATP酶下降組織內肌醇降低神經傳導速度減慢磷酸肌醇代謝改變神經結構和功能改變2021/7/19星期一5二.代謝紊亂2.蛋白非酶糖基化終產物的形成高血糖

數小時數天數月到數周葡萄糖醛基或酮基＋Schiff堿Amadory產物AGEs

蛋白質賴氨酸氨基

外周神經髓鞘蛋白糖基化破壞髓鞘的完整性損害神經功能影響神經微管系統改變神經內膜微環境

2021/7/19星期一6二.代謝紊亂3.DAG-PKC通路激活

高血糖細胞內二酯酰甘油（DAG）合成增加激活PKC通路血管通透性基底膜增厚血管內皮細胞增殖血液動力學改變

2021/7/19星期一7三.神經生長因子減少生神經生長因子是誘導神經遞質的合成神經生長因子促進神經元存活理神經生長因子維持感覺、交感神經元正常功能

病神經遞質合成減少理神經元生成和逆向轉運降低2021/7/19星期一8四.血管活性物質減少1.NO的改變神經內膜內皮細胞、外膜細胞、交感神經節

NOS

L-精氨酸瓜氨酸NO調節血管的舒張調節局部血流

2.PG代謝TXA2PGI2比例失調

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糖尿病神經病變的發病機理

AR糖基化活性滅活NO,血管收縮神經髓鞘蛋白等非酶糖基化抗氧化酶活性

高山梨醇肌醇攝取，Na+-K+-ATP酶神經組織缺血

NADPH消耗，NOS活性被抑制NO神經細胞水腫血神經組織多元醇通路激活前列環素生成軸索變性

NADPH消耗,GSSG轉化GSH,抗氧化神經脫髓鞘糖神經病變發生抑制NO合成酶活性NO血管收縮

DAG-PKC活化影響血液流變性花生四烯酸代謝亢進

Na+-K+-ATP酶2021/7/19星期一10【中醫病因病機】

中醫認為消渴日久,陰虛燥熱,煎熬津液,血粘成瘀,瘀血阻絡,脈絡受阻，氣血不能通達四肢,肌肉筋脈失于濡養,出現肢體疼痛,麻木不仁。終致腎陽虛損,溫煦失司，四肢厥冷；衛氣失固則汗孔開合失度,出現多汗或少汗或汗出不均;腎水不能上濟心陰,出現心悸心慌;腎陽不足,脾失溫煦,大腸功能失司,導致腹瀉便秘交替;腎氣不足,氣化無力則膀胱開合失司,表現排尿困難或尿失禁;腎陽不足,生殖之精匱乏則陽痿不舉,早泄不育。2021/7/19星期一11

【病理】

（一）血管病理改變：基底膜增厚為糖尿病神經病理特征性所見。主要為中、小動脈和毛細血管前動脈管壁增厚，內膜玻璃樣變性、纖維素樣變性和脂肪樣變，管腔變窄，可見血栓形成。電鏡下可見內皮細胞增生，絨毛樣突起向管腔內，內皮細胞間連接增寬，可見窗孔形成。小動脈和毛細血管前動脈及毛細血管基底膜明顯增厚，可達正常幾倍甚至十幾倍。外膜偶見淋巴細胞，有的內皮細胞飲液小泡增加，血管通透性改變。2021/7/19星期一12【病理】（二）有髓纖維改變：有髓纖維密度減少和脫失；遠端軸索變性，髓球形成；原發性和繼發性節段性脫髓鞘和髓鞘再生現象；神經內膜膠原纖維增多，單核細胞浸潤、雪旺細胞增生、蔥頭樣肥大等改變。多見于對稱性多發性神經病變。（三）無髓纖維和雪旺細胞改變：雪旺細胞增生、基底膜增厚，無髓纖維軸索變性、脫失，神經內膜膠原纖維增多形成膠原囊2021/7/19星期一13

糖尿病神經病變的分類一.

糖尿病周圍神經病變(一)對稱性多發性周圍神經病變 1.迅速可逆性周圍神經病變2.遠端原發性感覺性周圍神經病變3.植物神經病變(二)非對稱單神經病和多發性單神經病1.單神經病或多發單神經病2.顱神經病變二.糖尿病中樞神經病變

(一)糖尿病脊髓病變(二)糖尿病腦部病變2021/7/19星期一14一.

糖尿病周圍神經病變(一)對稱性多發性周圍神經病變

1.迅速可逆性周圍神經病變

多見于新發病未經治療的糖尿病患者。臨床表現甚輕，以遠端無力、麻木不適為主要表現，部分病人可見雙足遠端感覺過敏和觸覺減退，踝反射減低或正常，有些病人無陽性體征，僅見到神經傳導速度減慢。經良好控制血糖后多數病人可以恢復。2021/7/19星期一15【糖尿病周圍神經病變】(一)對稱性多發性周圍神經病變

2.遠端原發性感覺性周圍神經病變

是糖尿病周圍神經病變中最常見的類型。慢性起病，兩側對稱，下肢比上肢重，癥狀通常從末端向近端發展，感覺障礙突出，運動障礙相對較輕。檢查可見遠端感覺減退，音叉振動覺明顯減低，踝反射減弱或消失。肢體遠端無力表現甚輕或無，有的臨床表現變異很大，是由于不同直徑纖維受累有關。根據受累纖維的不同分為以下兩種類型。2021/7/19星期一16【糖尿病周圍神經病變】2.遠端原發性感覺性周圍神經病變

①以大有髓纖維受累為主感覺性神經病變：臨床表現為下肢感覺異常，有襪套樣感覺障礙。音叉振動覺和位置覺受累嚴重，雙側膝、踝反射減弱或消失。約半數輕觸覺減退。體檢可發現節段性或末稍性感覺減退，腓腸肌壓痛和痛覺過敏。可累及上肢，但癥狀較輕。肌電圖和神經傳導速度顯示軸索樣神經原性損害，腓腸神經活檢可見大有髓纖維原發性軸索變性和繼發性節段性脫髓鞘。2021/7/19星期一17【糖尿病周圍神經病變】

2.遠端原發性感覺性周圍神經病變

②以小有髓纖維受累為主感覺性神經病變：臨床表現以下肢淺感覺障礙為主，疼痛癥狀突出，從鈍痛、燒灼痛至抽痛和刀割樣痛不等，夜間明顯。常有感覺過敏，以致不能忍受衣被。客觀檢查有發現襪子、手套樣感覺障礙。音叉振動覺及位置覺受損相對較輕，膝、踝反射減退或消失，肌力正常。本組病例植物神經病變癥狀明顯，如少汗或無汗，皮膚溫度過高或減低，皮膚營養不良等，肌電圖和神經傳導速度顯示失神經軸索性神經原性損害，神經活檢可見小有髓纖維軸索變性和脫失為主。2021/7/19星期一18【糖尿病周圍神經病變】（3）植物神經病變：糖尿病神經病變無論任何類型在軀體神經受累的同時均有不同程度累及植物神經，包括各系統交感神經、副交感神經的傳入和傳出纖維均可受累。主要表現及病變如下：

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【糖尿病周圍神經病變】（3）植物神經病變：

①瞳孔異常：兩側瞳孔不等大或不對稱，或瞳孔縮小，對光反射減退或消失，但調節功能存在。

②血管運動障礙：主要影響交感神經，引起血管舒縮障礙，早期對冷過度敏感。四肢遠端皮膚溫度低于正常，尤其在下肢動脈閉塞時更為明顯。此類患者常有足水腫，考慮因肢體末端動、靜脈短路引起靜脈不正常的血流充盈所致。2021/7/19星期一20

【糖尿病周圍神經病變】

（3）植物神經病變：③心血管系統：常見表現為靜息心動過速和心率固定，對某些刺激無反應，不能被β受體阻滯劑糾正，直立性低血壓，無痛性心肌梗塞，嚴重者可心搏驟停。2021/7/19星期一21【糖尿病周圍神經病變】（3）植物神經病變：

④消化系統：糖尿病患者可出現消化系統功能紊亂。迷走神經對消化道的調節功能減弱，可引起食道蠕動減慢和胃排空能力減弱，出現吞咽困難，進食后食物反流，胃排空時間延長，惡心、嘔吐。腸功能紊亂出現腹瀉便秘交替或陣發性夜間腹瀉等。膽囊收縮功能障礙可并發膽石癥、膽囊炎等。2021/7/19星期一22【糖尿病周圍神經病變】（3）植物神經病變：

⑤泌尿生殖系統：膀胱張力低下可出現排尿無力，尿潴留。長期殘余尿增多易致尿路感染。當病變累及骶髓植物神經時，可出現陽痿、早泄、逆行性射精。2021/7/19星期一23【糖尿病周圍神經病變】（3）植物神經病變：

⑥排汗障礙：表現為下肢遠端及軀干下半部少汗或無汗。頭部及上半身代償性多汗。嚴重時影響體溫調節。此外還可出現味覺性出汗，即進食時頭頸部出汗，甚至大汗淋漓，可能由于此部位的上頸神經節越軌再支配。2021/7/19星期一24

【糖尿病周圍神經病變】（二）非對稱單神經病或多發單神經病 系指由糖尿病引起的單個或多個顱神經、脊神經病變（包括近端不對稱運動神經病和各種擠壓綜合癥如腕管綜合征等）其受累部位自神經根至末梢的任何水平。此種神經病變相對少見，大部分發生于病程較長的中老年糖尿病患者，起病快，預后較好，有一定的自限性。

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【糖尿病周圍神經病變】

（二）非對稱單神經病或多發單神經病

1．單神經或多發單個神經病糖尿病患者可出現孤立的單個神經麻痹，尤其是易受壓的神經，主要包括脘部的正中神經、上臂部的橈神經等，如腕管綜合征、肘管綜合征、跖管綜合征。而對于那些不易受壓的神經則較少出現孤立的單神經病，常見的如近端運動神經病，它多侵犯肢體近端，以運動障礙為主。一般起病快，常有肌痛，肌萎縮，肌無力。嚴重者可出現站立、行走困難。當胸腹軀干神經或神經根受累時，患者出現胸腹相應節段劇烈疼痛。本組病例雖然癥狀較重，但預后較好，通常于2－3月逐步緩解。2021/7/19星期一26

【糖尿病周圍神經病變】（二）非對稱單神經病或多發單神經病2.顱神經病變

顱神經主要見于單發或多發Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ神經麻痹。常見的是單個一側動眼神經麻痹，表現為一側的眼瞼下垂，眼球活動受限。外展神經次之，滑車神經較少見。其它如嗅神經、聽神經亦可受累。

2021/7/19星期一27【糖尿病中樞神經病變】（一）糖尿病脊髓病變

糖尿病引起的脊髓病變比較少見。多發生于未經治療或治療后血糖控制不滿意的情況下，患者一旦出現神經癥狀即使糖尿病得以控制，神經癥狀也難以恢復。從神經病理觀察以脊髓變性為主，可見到脊髓局灶性脫髓鞘和微循環障礙等血管原性病變。根據其受累部位不同分為四型2021/7/19星期一28【糖尿病中樞神經病變】（一）糖尿病脊髓病變

1.糖尿病性側索硬化見于病程較長的糖尿病人，緩慢隱襲性出現下肢無力。肌張力高，呈痙攣步態，腱反射亢進，可引出錐體束征，如Hoffmann氏征、Babinski氏征陽性。伴有感覺障礙，有的伴有感覺性周圍神經病。2021/7/19星期一29【糖尿病中樞神經病變】（一）糖尿病脊髓病變

2.糖尿病性后側索變性見于病程較長的糖尿病人，緩慢隱襲起病，以后索損害為主，臨床表現以深感覺障礙為主。走路不穩，步態蹣跚，閉眼及黑暗處不敢行走。音叉振動覺和關節運動覺減退或消失。腱反射亢進，可引出病理征。2021/7/19星期一30【糖尿病中樞神經病變】（一）糖尿病脊髓病變

（3）糖尿病性共濟失調又稱糖尿病假性脊髓癆，較少見。病變累及后柱及背根神經節。主要表現為嚴重深感覺障礙，感覺性共濟失調，夜間不能走路，主訴有踩棉花感。音叉振動覺和關節位置覺喪失，雙側膝、踝反射減弱或消失。運動肌力改變較輕。足部可出現神經營養障礙，無痛性潰瘍，踝關節變形稱夏科氏關節。皮膚淺感覺亦減退。電生理檢查顯示軸索性損害，病理可見后根神經受累為主，也可累及后根神經節以及后索繼發變性。2021/7/19星期一31【糖尿病中樞神經病變】（一）糖尿病脊髓病變。4.糖尿病性肌萎縮

多發生在中老年糖尿病患者，臨床表現為下肢近端大腿前側肌群髂腰肌、股四頭肌為主，突然出現持續性肌肉疼痛、無力，并進行性加重，可見一側或兩側不對稱性股四頭肌萎縮，膝反射減低或消失，疼痛嚴重時稱為痛性神經病變。肌電圖和肌肉活檢病理觀察均示神經原性損害，腦脊液檢查多數可見蛋白輕度升高，一般不超過100mg/dl。腦脊液糖定量亦比正常人增高預后較好，多數病人在3～6個月內自行緩解，少數病人經過1～2年方可恢復。2021/7/19星期一32【糖尿病中樞神經病變】

（二）糖尿病腦部病變：1.糖尿病腦病

糖尿病腦病的概念形成于60年代，Miles等首先報道了糖尿病認知、智能、邏輯思維等功能障礙。以后研究發現1型、2型糖尿病均可見神經心理學參數值顯著受損，并伴有中樞神經系統神經傳導速度減慢等客觀電生理證據。學習記憶功能的減退亦在糖尿病動物模型得以證實。2021/7/19星期一33【糖尿病中樞神經病變】（二）糖尿病腦部病變：2.糖尿病腦血管病 糖尿病高血糖、高血壓、高脂血癥、高血液黏稠度及血小板功能異常等，都是腦血管病的重要危險因素。糖尿病主要影響中、小動脈及微血管，故以皮層下，底節，小腦，腦干多發性和腔隙性梗塞為主。2021/7/19星期一34【實驗室檢查】（一）常規生化檢查：血糖、尿糖檢查，必要時葡萄糖耐量試驗。（二）神經電生理檢查：包括肌電圖、運動感覺傳導速度、體感誘發電位、視覺和聽覺誘發電位。2021/7/19星期一35【實驗室檢查】（二）神經電生理檢查

1．肌電圖（EMC）：針電極肌電圖在區分神經源性就肌源性的損害有重要的鑒別意義。有作者報道糖尿病患者肢體遠端肌肉以神經源性損害為主，近端肌肉以肌源性損害為主。2021/7/19星期一36【實驗室檢查】（二）神經電生理檢查

2．神經程度速度（NCV）：NCV測定對糖尿病周圍神經病變診斷有重要的價值，可發現亞臨床神經損害，在臨床出現癥狀之前出現改變，可作為早期診斷的指標。其中感覺神經程度速度（SNCV）較運動神經傳導速度（MNCV）減慢出現更早，且更為敏感。NCV減慢、末端運動潛伏期（DML）的延長，反映神經病變的脫髓鞘改變，運動或感覺神經動作電位波幅下降，反映軸索的變性。2021/7/19星期一37【實驗室檢查】（二）神經電生理檢查3．誘發電位（EP）:用于臨床的誘發電位多屬于感覺性誘發電位。根據接受刺激及其感受器的不同，常用的有視覺誘發電位（VEP）、腦干聽覺誘發電位（BAEP）、軀體感覺誘發電位（SEP）和軀體運動誘發電位（MEP）。在糖尿病周圍神經病變SEP可見周圍性損害；VEP、BAEP對糖尿病合并缺血性腦卒中有定位和定性診斷價值。尤其是椎－基底動脈供血區的腔隙性腦梗死病例BAEP有診斷意義。2021/7/19星期一38

【實驗室檢查】（二）神經電生理檢查4．單纖維肌電圖（SFEMG）：為近年用于神經病變診斷的新技術。主要涉及兩個參數即顫抖和纖維密度。纖維密度增加反映軸突芽生，而顫抖則通過同一運動單位內兩根肌纖維動作電位在傳導時間上的差異，反映早期神經再支配的活動性。研究證實SFEMG在檢測糖尿病神經病變的再生神經纖維活動性方面有較高的敏感性，能夠客觀定量評價神經肌肉的功能狀態。比神經傳導速度更精確地反映神經再生及失神經程度，是糖尿病神經病變早期診斷的一種頗有價值的檢查手段。2021/7/19星期一39

【實驗室檢查】（三）植物神經系統檢查：1．心血管系統：較多受累的是副交感神經系統，嚴重時交感神經也可累及。常用的檢查指標為：（1）固定心率：靜息時心率仍>90次/分。（2）深呼吸心率差變小：正常人深呼吸心率差應>15次/分，當<10次/分為異常。（3）乏氏動作反應指數：正常值為>1.21。糖尿病合并心血管自主神經病變時乏氏動作反應指數<1.1。（4）立臥位血壓差：當收縮壓下降>30mmHg，舒張壓>20mmHg為位置性低血壓。2021/7/19星期一40【實驗室檢查】（三）植物神經系統檢查：2．泌尿生殖系統：主要表現為神經源性膀胱和陽痿。前者可用B超觀察膀胱排空后的殘余尿的容積，或采用尿流計仔細監測膀胱排尿間期和壓力。后者則要認真詢問病史有無夜間勃起，區分是器質性或功能性陽痿。糖尿病所致的器質性陽痿，除夜間勃起障礙外，球海綿體反射潛伏時間（BRLT）延長，或陰莖動脈血壓指數（PBI）減低。2021/7/19星期一41【實驗室檢查】（三）植物神經系統檢查：3．胃腸鋇劑造影：對評價糖尿病患者胃腸自主神經病變有一定的診斷價值。糖尿病合并胃腸神經病變時可表現為胃排空延遲、胃擴張、胃蠕動減弱和腸道吸收不良等改變。2021/7/19星期一42【實驗室檢查】（四）影像學檢查：1．頸椎X光片、腦部CT、MRI檢查對糖尿病合并脊髓和腦血管病變有重要的診斷和鑒別診斷的意義。2．頸內動脈顱外段和經顱多普勒超聲檢查對顱內外動脈粥樣硬化、動脈狹窄和動脈血栓等有協助診斷意義。2021/7/19星期一43【實驗室檢查】（五）周圍神經和肌肉活檢屬于侵入性檢查，對于病情復雜臨床診斷有困難的病例，可考慮進行神經活檢。亞臨床神經病變可見到節段性脫髓鞘改變，遠端對稱性病變可見軸索變性和再生纖維，單神經病變示瓦勒氏軸索變性，有的可見到束間和內膜小血管壁增厚、管腔狹窄，有的可見到血栓形成。肌肉活檢有助于糖尿病肌萎縮和其它肌病的鑒別。2021/7/19星期一44

【診斷】

1.

有糖尿病病史或診斷糖尿病的證據； 2.出現感覺、運動或植物神經病變的臨床表現3.神經電生理檢查的異常及其它植物神經病變檢查異常。4.排除其它原因引起的神經病變，如感染或藥物因素導致的多發性神經根炎。

2021/7/19星期一45【治療】

1.控制血糖2.醛糖還原酶抑制劑：Sorbinil、阿司他丁（Alrestatin）托瑞司他（Tolrestat），目前依帕司他正在試驗。水飛薊賓、槲皮素、黃連素、軟蒺藜、烏金石等。3.肌醇：根據神經細胞肌醇耗竭的原理，試用肌醇治療糖尿病神經病變，動物實驗有顯著效果。患者用藥為2g/d4.神經節苷脂：康絡素系從牛腦中提取和純化的一種混合的神經節苷脂，現用于治療周圍神經病變，20－40ng/d，肌肉注射。2021/7/19星期一46

【治療】

5.神經生長因子：神經生長因子3－5ug/kg，每周3次，用于預防糖尿病鼠感覺神經病變，對運動神經病變無效。6.維生素：可用維生素B12的衍生物甲基B12治療，用量為1500ug/d7.前列腺素E：前列腺素E具有擴張周圍血管，增加血流量。用量為前列腺素E120－40mg/d，靜脈滴注，4周為1療程。8.

鈣拮抗劑：應用鈣拮抗劑治療糖尿病神經病變是近期糖尿病治療學上的重要進展。以尼莫地平的研究為最多。2021/7/19星期一47【治療】9.胃輕癱：①.

西沙比利是甲苯酰胺的衍生物，促進胃腸運動，使延遲的胃排空加速，為胃輕癱的首選藥物。常用劑量5－10mg，每日3次。②.

胃復安屬多巴胺受體阻斷劑，能夠促進胃排空及胃竇收縮，協調胃幽門和十二指腸運動。常用劑量10－20mg，每日3－4次。③.紅霉素研究證實其為胃動素受體激動劑，臨床應用能夠促進胃腸蠕動，加速胃腸和膽囊的排空，協調十二指腸運動。常用劑量250mg,每日3－4次。

2021/7/19星期一48【治療】10.神經源性膀胱:采取綜合治療①.

鼓勵病人定時排尿；②.

按摩下腹部③.膽堿能類藥物如甲酰甲基膽堿10－20mg，每日3次，以加強排尿肌功能；④.如上述措施無效應考慮導尿治療。2021/7/19星期一49【治療】11.

陽痿：（1）海綿體內注射血管活性藥物可用罌素堿或酚妥拉明注入陰莖海綿體內，治療勃起功能障礙。副作用有局部疼痛、纖維化、硬結，尤其是陰莖異常勃起。對血管性ED效果最佳，其它原因所致的ED也有一定的療效。近有報道用前列腺素E1注入海綿體治療，能夠明顯改善勃起功能，無明顯副作用。2021/7/19星期一50【治療】11.

陽痿：（2）育亨賓是一種突觸前α2受體阻滯劑，能作用于中樞神經系統，提高性興奮的反應；常用劑量5.4mg,每日3－4次。（3）西地那非（商品名萬艾可，偉哥）為治療ED的特異性藥物。在性沖動下，口服西地那非可增加NO的釋放，選擇性地抑制cGMP的陰莖內5型磷酸二脂酶，從而使陰莖海綿體平滑肌內cGMP濃度升高,陰莖勃起。該藥對于各種ED均有效。2021/7/19星期一51【治療】11.

陽痿：（4）尿道內給藥這是一種新的給藥方法，將前列腺素E1放入尿道內，通過尿道粘膜吸收后轉運到勃起組織（陰莖海綿體和尿道海綿體）。治療效果還有待觀察。（5）陰莖假體植入術，可解決一些性生活問題，但易引起感染。（6）真空負壓勃起系統。2021/7/19星期一52【治療】12.止痛治療： 周圍神經病變疼痛嚴重者，可試用苯妥英鈉100mg,每日3次。或卡馬西平100mmg，每日3次。

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糖尿病神經病變的中醫治療

糖尿病周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變主要臨床表現為肢體的涼、痛、麻，屬于中醫“脈痹”的范疇。均有腎虛血瘀的共性，但又有陰虛和陽虛之不同：2021/7/19星期一54

糖尿病周圍神經病變

腎陰虛血瘀治法：補腎滋陰活血方藥：知柏地黃丸加桃紅四物湯；中成藥：筋脈通。腎陽虛血瘀治