醫療器械環氧乙烷滅菌工藝過程確認和控制（ISO11135：2014）

李元春高級審核員1最新課件1最新課件規定醫療器械產品在工業與醫療保健機構的EO滅菌過程的開發，確認和常規控制要求。不適用與ISO2007版相同

范圍2最新課件規定醫療器械產品在工業與醫療保健機構的EO滅菌過程的開發，確部分引用標準ISO11135：2014醫療保健產品滅菌-環氧乙烷醫療器械滅菌過程開發、確認和常規控制要求ISO10993-7醫療器械生物學評價第7部分環氧乙烷殘留量ISO11607-1，-2《最終滅菌醫療器械包裝》ISO11737-1醫療保健產品滅菌微生物學方法第1部分產品微生物數量的測定ISO11737-2醫療器械滅菌微生物學方法第2部分確認滅菌過程的無菌試驗

3最新課件部分引用標準ISO11135：2014醫療保健產品滅菌-環GB18279:2000/idtISO11135:94術語34個2007版取消原來12個；ISO11135:2007術語48個，增加生物負載，化學指示物

D值/D10值，過度殺滅，過程變量等27個；ISO11135-2014術語58個比2007標準增加10個10露點、13暴露時間、18醫療保健機構、31加工組、33產品族、38重復使用醫療器械、40一次性使用醫療器械、44個無菌屏障系統、45個無菌狀態、58個新材料。術語和定義4最新課件GB18279:2000/idtISO11135:942007版與2014版區別2007版第二部分主要為醫療機構應用指南（規范）2014版將醫療保機構已納入正式標準范圍中。具體2007版與2014版具體內容區別在后邊闡述中介紹。5最新課件2007版與2014版區別2007版第二部分主要為醫療機構應質量體系

質量體系按ISO13485標準中適用條款進行文件控制

管理職責：職責權限、資源管理、人員、基礎設施及所需環境

產品實現設計產品生命周期：設計開發過程、過程控制、采購、標識可追溯性、監視和測量裝置、產品監視和測量產品放行。

測量、分析和改進：不合格品控制實施風險管理，安全有效，糾正和預防措施程序，上述均形成文件化的程序記錄。6最新課件質量體系質量體系按ISO13485標準中適用條款進行文件控滅菌劑特征

要求：環氧乙烷

滅菌效果

識別影響滅菌效果因素

評價對材料的影響

識別人員安全，環境防護要求7最新課件滅菌劑特征要求：環氧乙烷7最新課件環氧乙烷氣體的性質環氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子式為C2H4O,分子量44.05，具有芳香的醚味，常溫常壓下，易燃、易爆的有毒物質，與空氣混合后爆炸極限是2.6—100%（V/V)

4℃時比重是0.884，沸點為10.8℃，其密度為1.52g/cm3EO氣體從水中溢出溶解在水中，可形成二次毒性；溫度高于40℃開始聚合反應，影響滅菌效果，為提高安全通常用CO2或其他惰性氣體作為稀釋劑，安全使用。8最新課件環氧乙烷氣體的性質環氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子環氧乙烷滅菌機理EO經羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體內蛋白質上的游離羧基（-COOH)、硫氫基（-SH）、氨基（-NH2)和羥基（-OH）等活性基團發生烷基化作用，取代不穩定氫原子，使酶代謝過程發生障礙，失去了基本代謝中反應基，從而導致微生物死亡。EO可與蛋白質上的DNA和RNA發生烷基化作用，導致微生物的滅活。9最新課件環氧乙烷滅菌機理EO經羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體

優點：EO氣體滅菌通常50-60度低溫下可進行滅菌，可用于不耐高溫物品，溫度濕度較敏感的物品的高效消毒劑；對所有微生物，包括芽孢均可進行殺滅；

穿透力強，可以在包裝狀態下進行滅菌；

對金屬無腐蝕作用：包括純EO與EO與CO2或氮氣的混合物。

缺點：

滅菌所需時間長；

毒性，可燃性，易爆；

可發生化學反應生成化合物，在一定條件下發生二次化合；EO的儲存條件和有效期做出適用規定。環氧乙烷滅菌優缺點10最新課件優點：環氧乙烷滅菌優缺點10最新課件滅菌裝置11最新課件滅菌裝置11最新課件EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復雜，最難控制的滅菌方法，有眾多因素參與，影響EO滅菌效果影響環氧乙烷滅菌的主要因素

產品構，產品材料產品包裝材料，形式產品擺放方式微生物數量，種類真空度溫度相對溫度濃度時間直接影響環氧乙烷滅菌效果重要因素12最新課件EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復雜，最難控制的滅菌方重要影響因素

溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅菌時間，物體穿透能力密切相關，在相同條件下，溫度越高D值越小及所需滅菌時間越短。溫度每升高10℃，D值至少減少1/2，滅菌時間縮短一半，但當溫度高的足以使EO發揮最大作用，再升高溫度，殺菌作用不再加強。13最新課件重要影響因素溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅重要影響因素

相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微生物本身的干燥程度及滅菌環境的相對濕度對EO作用均有影響，EO需水才能向微生物穿透，進行烷基化反映，當濕度低于臨界值（30%）微生物抗力增加，EO難以發揮作用，水分過多造成EO稀釋和水解。但殺滅效果與濕度不呈線性關系（溫度54.4℃）環氧乙烷氣體濃度與相對濕度對D值的影響，見下圖：14最新課件重要影響因素相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微生15最新課件15最新課件16最新課件16最新課件重要影響因素濃度：在一定的溫、濕度范圍內提高其濃度來增強滅菌效果，隨著濃度的增加殺滅一定數量的微生物所需要時間越短，殺滅效果越好；是影響滅菌效果的重要因素，可以通過改變其濃度增強其滅菌效果，常用濃度450-800mg/l，最高濃度1500mg/l，超過1500mg/l，滅菌效果并不增加。17最新課件重要影響因素濃度：在一定的溫、濕度范圍內提高其濃18最新課件18最新課件重要影響因素時間：滅菌效果的評價，以滅菌后產品中微生物存活概率來評價，同樣條件下（氣體濃度，溫度，相對濕度），滅菌時間越長，產品中微生物存活概率越小，滅菌效果就更好19最新課件重要影響因素時間：滅菌效果的評價，以滅菌后產品中微生物產品結構，產品材料材料不適合EO滅菌關注材料對EO吸附性考慮空氣排除，濕氣，EO的進出影響因素20最新課件產品結構，產品材料影響因素20最新課件產品包裝---材料，形式

包裝透氣性

EO的進出，濕氣進入

影響滅菌時間

包裝完整性

假真空現象影響因素21最新課件產品包裝---材料，形式影響因素21最新課件

微生物數量，種類（產品+包裝）

EO滅菌過程殺滅微生物的速率與微生物數數目成正比可能產生內毒素菌體表面含有機物越多，越難殺滅產品上微生物數量，屬性和污染水平，滅菌工藝驗證有影響

影響因素22最新課件微生物數量，種類（產品+包裝）影響因素22最新課件裝載模式

影響空氣排出，

EO與濕氣的進入

影響熱循環及穿透

產品在包裝箱的放置（透氣紙面對透氣紙面）影響因素23最新課件裝載模式影響因素23最新課件真空度

真空/壓力/真空速度

真空度大小決定殘留空氣的多少，殘留可直接阻止對EO氣體，熱，濕氣擴散，滲透起關鍵作用，影響滅菌效果

對產品與包裝達到安全性非常重要影響因素24最新課件真空度影響因素24最新課件滅菌過程及類型（負壓滅菌、正壓滅菌)25最新課件滅菌過程及類型（負壓滅菌、正壓滅菌)25最新課件負壓滅菌26最新課件負壓滅菌26最新課件評價該過程的功效產品性能物理化學性能EO殘留產品再滅菌27最新課件評價該過程的功效產品再滅菌27最新課件設備設計的開發

設計輸入產品要求產量評估裝載模式采購要求設備設施國家標準及法規

要求設計輸出設備要求圖紙基礎設施要求施工要求合格標準評估28最新課件設備設計的開發設計輸入設計輸出28最新課件過程特性

至少包括：

EO滅菌過程必需階段

識別每個階段過程變量，并記錄

滅菌過程階段預處理（如采用）

滅菌周期

通風（若采用）PQ應證明預處理結束產品（裝載）內實際溫度和濕度范圍，應規定產品從預處理移出到滅菌周期開始的最大時間，一般情況下不超過60min溫度、時間、強熱風循環、裝載特征、產品及其包裝材料都可能影響通風效果過程和設備特征29最新課件過程特性過程和設備特征29最新課件滅菌過程特征30最新課件滅菌過程特征30最新課件預處理：時間，溫度，濕度，移出時間滅菌周期變量：暴露時間，溫度，濕度，濃度，壓力滅菌周期各階段考慮：a.空氣去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄露）穩定期限/或保持時間，壓力變化b.處理；壓力上升或濕度以及蒸汽注入時壓力變化速率，蒸汽注入和抽出的次數（如適用）c.EO注入：壓力上升和注入EO規定的壓力速率，以及監測EO濃度的方法過程特征（變量）31最新課件預處理：時間，溫度，濕度，移出時間過程特征（變量）31最新D.EO暴露時間及規定條件：EO或惰性氣體補償（若采用）的壓力變化，溫度e.EO去除：壓力和壓力變化速率f.清洗：壓力上升和壓力變化速率去除EO真空深度和真空速率，重復次數g.空氣、惰性氣體進入h.通風：時間、溫度32最新課件D.EO暴露時間及規定條件：EO或惰性氣體32最新課件EOG氣體濃度計算

通過供氣濃度、滅菌器容積、通氣前真空度、滅菌開始時所適用壓力、滅菌器溫度進行計算。使用氣體：EOG20%

二氧化碳80%（根據供氣單位，提供供氣單EOG20.3%）滅菌條件：滅菌器內溫度50℃通氣前真空度-710mmHg（通入水蒸氣后）通氣后到適合壓力1.2Kgf/cm2·G表壓滅菌器內部容積8m333最新課件EOG氣體濃度計算通過供氣濃度、滅菌器容積、通氣前真空度1Kg/cm2=735.5mmHg1atm=760mmHg簡述方法：EO濃度=（滅菌劑中EO的混合比例×44000×△p）/RT優力：P（atm）溫度：T（K）滅菌器容積：V（L）氣體常數：Rmol數：假設為nPV=nRT）34最新課件1Kg/cm2=735.5mmHg優力：P△p:atm滅菌劑導入到筒內引起的壓力變化1atm=101.3KpaT:K氣體暴露時的筒內溫度1K=1℃+273R：常數0.0821atm·1/moL·K上述實例計算：

EO濃度=（0.203×44000×2.096/(0.0821×323)=706.4mg/L35最新課件△p:atm滅菌劑導入到筒內引起的壓力變化應開發和記錄所用設備規范包括：預處理區域（若采用），應使用蒸氣加濕，充足的空氣循環。確保空間溫濕度的均勻性,警報系統進入移出時間監視控制溫濕度手段滅菌柜特征：具備下列性能和監視能力監控，監視控制柜內時間，壓力，溫度和濕度手段。如參數放行，在處理期間直接測定濕度和EO濃度分析儀器。控制EO氣體導入系統測量和警報周期參數偏差采取補救措施設備特征36最新課件應開發和記錄所用設備規范包括：設備特征36最新課件通風區特征：去除產品／包裝中EO殘留，區域溫度均勻性，新鮮空氣補充和空氣再循環的一致性和可再現結果。空氣再循環設備：監測控制室溫手段規范包括；設計及附件，包括材料描述37最新課件通風區特征：37最新課件新的或更改的產品、包裝、裝載方式以前考慮已驗證產品與上述產品的等效性包裝材料透氣性，應使濕氣和EO進出證明滅菌過程對產品最難滅菌的位置或PCD有效證明與確認的產品滅菌過程PCD之間具有等效性新產品過程確認證明與已驗證產品等效性技術評審：記錄證實新產品或更改產品與驗證產品評價產品的復雜性材料包裝和裝載方式，產品生物負載或內部PCD抗力比較的證據達到規定的SAL的確認結果，可考慮產品族和加工組文件結論，產品對滅菌工藝適宜性提供證據或評估。文件審批和保存建立滅菌規范

產品定義38最新課件新的或更改的產品、包裝、裝載方式以前產品定義38最新課件應確認在對產品／包裝具有最大挑戰過程參數下，經過規定的滅菌過程，產品及其包裝的安全，質量，性能符合規定要求，應考慮過程參數公差的影響；選擇材料應耐受滅菌材料，滿足產品性能要求，如物理強度，滲透性，物理尺寸，彈性，滅菌后應驗證如允許使用多次滅菌循環，應評價對產品及其包裝影響對重復使用醫療器械制造商提供包括推薦滅菌參數，極限滅菌周期次數產品滅菌后進行生物學評價，建立減少EO殘留措施產品安全質量和性能39最新課件應確認在對產品／包裝具有最大挑戰過程參數下，經過規定的滅菌過7.3微生物質量規定保持體系，確保用于滅菌產品的微生物性質和產品清潔度處于受控狀態，不會影響滅菌有效性。定期對一次性使用醫療器械生物負載進行評估，對重復性使用醫療器械應對規定的清洗過程和消毒過程有效性進行評價。ISO１７６６４給出重復性再處理所需信息ISO15883描述了清洗，消毒有效性評價的信息。清洗過程的控制和驗證符合制造商說明。采用生物負載法至少每季度進行一次監視，周期根據風險分析來確定。可考慮產品族的使用，歷史數據，統計分析。。。記錄產品定義的結果由器械制造商記錄40最新課件7.3微生物質量40最新課件對新的或更改產品，包裝或裝載方式通過過程活動的結果建立滅菌過程規范。對滅菌過程的選擇應包含能影響過程效果的所有因素；對重復使用醫療器械制造商提供驗證，驗證過的基于過程定義再加工說明；過程定義活動應在經過IQ和OQ過程的滅菌柜內進行。使用研發滅菌柜不能替代生產的滅菌柜PQ確認；文件和紀錄應支持過程特征中規定的過程參數和相關變量的有效性。過程定義41最新課件對新的或更改產品，包裝或裝載方式通過過程活動的結果建立滅菌過生物指示物（B1）定義：對特定的滅菌過程具有確定抗力的染菌測試系統（ISO/TS11139:2006,定義2.3）生物指示物種類（按使用特性分）：條狀，片狀，自含式生物指示物性能：菌種：枯草芽孢桿菌黑色變種芽孢數量：在標準量-50%和300%之間，日常監測用的芽孢數量必須大于1.0x106規定增殖不大于0.1x106抗力：以下條件處理，D值須在2.6-5.8min內，EO濃度600mg±30mg/L相對濕度（RH%60±10%），溫度54±1℃42最新課件生物指示物（B1）42最新課件生物指示物培養培養基：胰蛋白胨大豆肉湯（TSB）培養條件：30-35℃，有氧培養B1適宜性評價：短時間運行后，B1無菌試驗的陽性率，應高于產品無菌

試驗的陽性率43最新課件生物指示物培養43最新課件定義：對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估過程性能的器材（ISO/TS11139:20062.33）。PCD對過程的挑戰性應大于或等于產品中最難滅菌的部位。（是一個裝置或檢驗包）內裝微生物監測物具有確定抗力，用來評估滅菌過程。從產品族中選擇相對最難滅菌的產品，如包裝不同還應考慮包裝影響；同時確定最難滅菌部位。或者選擇另外一種產品，應確定其與最難滅菌位置之間的關聯，但需要證實其適合性。

內部監視器材（IPCD），選擇是決定滅菌確認成功與否的先決因素，如果選擇不當，則不能證明整個產品族在已定滅菌參數下滅菌后的無菌保證水平；過程監視器材PCD44最新課件定義：對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估過程性能的器材（I確定方法：結構分析法

結構分析法或者是采用一個弱化的滅菌條件，確認產品內生物指示物（B1）的芽孢存活數量來確認。有內部PCD和外部PCD之分，內部IPCD被用來證明指定的產品已到達無菌保證水平，放置于產品內部或銷售包裝內的PCD。外部PCD放置產品銷售包裝之間或裝載外表上或在支撐被滅菌物品框架上PCD是外部用來日常生產滅菌中容易進入和移出的部位。

關注：PCD包裝在驗證與日常控制中應保持一致。45最新課件確定方法：結構分析法45最新課件

為增強生物指示物對特定滅菌過程的抗力，在生物指示物外為阻礙滅菌因子穿透屏障系統，使用與常規的產品相同包裝方式（紙塑袋）放置被滅菌產品中。滅菌確認時一般采用內部監視器材的產品裝載內部位置，IPCD但常規滅菌中這方法相當麻煩，因此采用外部監測器材并將其設置于產品外部便于日常控制。46最新課件為增強生物指示物對特定滅菌過程的抗力，在生短周期選擇比常規弱化的致死條件：對產品，內部監視器材、外部監視器材的抗性應在短周期中進行比較；內部監視器材抗性>產品；外部監視器材一般抗性>

IPCD1-2倍之間ISO11135：2>80%IPCD關注：所用培養基的靈敏度47最新課件短周期選擇比常規弱化的致死條件：47最新課件

包括IQ,OQ,PQ識別過程評價過程關鍵參數過程開發和設計需要評審通過過程確認證實，過程持續生產符合預定規范的結果和產品適用的鑒定組合和客觀證據構成確認

滅菌工藝過程確認48最新課件包括IQ,OQ,PQ識別過程滅菌工藝過程確認48最新滅菌確認滅菌確認安裝鑒定（IQ)運行鑒定(OQ)性能鑒定PQ微生物性能鑒定MPQ物理性能鑒定PPQ49最新課件滅菌確認滅菌確認安裝鑒定（IQ)運行鑒定(OQ)性能鑒定PQ無菌：無存活微生物無菌狀態：無存活微生物的狀態滅菌：已確認的使產品無存活微生物的過程無菌保證水平（SAL）：滅菌后，在單位產品上檢出存活微

生物的概率

注：SAL為定量值，通常為10-6或者10-3，將此定量值用于無菌保證時，10-6SAL數值比10-3SAL小，但大于10-3SAL的無菌保證。滅菌過程中，微生物死亡規律用指數函數表示，因此任何單位產品上微生物的存在可用概率表示。概率可減少到最低但不可能到0。相關定義：50最新課件無菌：無存活微生物相關定義：50最新課件D值/D10值：在設定條件下，滅活90%測試微生物所需的時間或輻射劑量（ISO/TS11139：2006定義2.11）

過程監視器材（PCD）：

對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估的過程性能的器材（ISO/TS11139:2006定義2.33）相關定義：51最新課件D值/D10值：在設定條件下，滅活90%測試微生物所需的時產品族或加工組基于產品結構，材料，密度，包裝或滅菌難度的相似性，將產品分組至EO產品族/加工組每一產品族應使用同一滅菌過程鑒定設定產品族注意事項通常不將滅菌時間過長或過短的產品放在同一個產品族內，或者產品以無菌屏障系統（單邊裝或小包裝）樣式不同的產品放在同一個產品族原因：增加滅菌參數設計的復雜性相關定義52最新課件產品族或加工組相關定義52最新課件PCD放置PCD應當平均分布在被滅菌物品中，但分配的位置應包括最難達到滅菌條件的位置，如溫度（最低點）監控位置位置應包括滅菌柜溫度監控位置，可在附近放置兩個生物指示物，進行滅菌過程效果的分析，研究53最新課件PCD放置53最新課件54最新課件54最新課件55最新課件55最新課件滅菌產品裝載模式：每個滅菌器應確認是確認中最重要的設定內容之一，即：相同外箱，裝載方式不同，產品部位內溫度，濕度有可能不一致。考慮產品生產量，產品裝載的穩定性，大包裝紙箱或殼體間空隙，托板面積的利用，裝載體積，滅菌柜留有的空間等多因素產品族中每個產品均需制定產品裝載模式，常規滅菌嚴格按照此模式，如產品裝載的方向性（透氣紙對透氣紙）確認前準備56最新課件滅菌產品裝載模式：每個滅菌器應確認確認前準備56最新課件模擬產品：根據產品族產品滅菌裝載模式來確定模擬產品的裝載模式；產品密度產品裝載體積，大中包裝箱之間空隙等模擬產品應能證實比確認的產品族中的裝載更不利于滅菌或等同確認前準備57最新課件模擬產品：根據產品族產品滅菌裝載模式來確定確認前準備57最新影響產品性能的因素：溫度：溫度過高易使產品變形，脫落等產品的最大耐受溫度

產品族中最不耐受溫度的產品所對應的最高溫度，應高于滅菌確認時最高溫度濕度：

濕度過高對已包裝產品性能及包裝完整性有影響，密封性能差產品最大耐受濕度產品族中最不耐受濕度產品所對應的最高濕度應高于滅菌確認時的最高濕度確認前準備58最新課件影響產品性能的因素：確認前準備58最新課件壓力：

壓力變化（排氣，導入EO，負壓與壓力變化速度）過快引起包裝被損或形成真空包裝產品最大耐受壓力產品族中最不耐受壓力的產品所對應的極限范圍，應大于滅菌確認時的壓力范圍59最新課件壓力：59最新課件目的證明特定的（滅菌過程）可以持續有效的生產出符合要求無菌保證水平的產品的證據按照規定的程序和接受準則的書面文件進行。確認過程包括：IQPQOQ確認60最新課件目的證明特定的（滅菌過程）可以持續有效的生產出符合要求無菌保確認前準備溫度探頭，濕度探頭應放置在產品內部或包裝內部，分布應考慮OQ或其他測試中的冷點、熱點位置。61最新課件確認前準備61最新課件62最新課件62最新課件安裝鑒定IQ目的是證明滅菌柜及其附件已按規范要求安裝完成，設備及輔助系統按照規范要求提供。支持文件：確認包括設備組件和操作的描述如設計規范、采購訂單、客戶要求、設備安裝、運行和安全；確認要求：確認設備按照安全要求制造并配備了所需的設備，如安全閥，緊急電鈕，確認有無對人員和操作安全的必要設備，所有運行部件得到充分保護，高溫的設備必須有充分隔熱和標識，對危險的邊緣和棱角充分保護，機器正確固定地面上，必須容易操作，維護，清潔；材料和物體表面檢查與合同一致滅菌柜內材料應光潔。63最新課件安裝鑒定IQ目的是證明滅菌柜及其附件已按規范要求安裝完按照圖紙應確定設備，管道，儀器。儀表，流程圖/布局與系統是否一致設備檢查：檢查設備清單，設備說明書，設備原件以確保按規范要求是否一致及滿足法規要求安裝：

☆柜室和門結構，密封和鏈接，管道結構

☆供應系統包括氣體和液體，過濾器。。。

☆供電系統：穩定和持續電源

☆氣體注入系統真空系統，排放系統檢查監視，控制，指示或記錄參數的儀表是否校準設備安裝運行、維護符合構造和工程圖紙要求，滿足法規要求有關暴露EO環境的職業安全與健康要求的相關說明對照圖紙，工藝儀表圖，電路圖檢查已安裝的結構，查安裝流程圖，管道工程和儀表電路64最新課件按照圖紙應確定設備，管道，儀器。儀表，流程圖/布局與系統是否檢查、確保滅菌柜體及管路無泄漏確認與系統有關的公共設施（水，電，氣）等已連接并有標識。控制系統符合設計要求，確認控制/電氣柜的布局，控制/電氣設備和接線圖等已安裝的設備相一致所有管路保溫材料（阻燃）保溫處理。法規要求：EO儲存條件，適用法規要求操作規程：包括故障條件，故障顯示和處理措施。根據產品的說明書或設備合同要求進行確認。65最新課件檢查、確保滅菌柜體及管路無泄漏65最新課件運行鑒定OQ證明滅菌柜的性能滿足設計規范的性能要求在確認前應對滅菌過程監視、控制、指示或記錄所有儀表進行校準應證明安裝設備能滿足其操作規范的能力實施OQ證明設備在操作參數范圍內運行的能力和規范操作極限下運行的能力預處理（若使用）確認66最新課件運行鑒定OQ證明滅菌柜的性能滿足設計規范的性能要求66最新課預處理（若使用）確認預處理產品裝載最好與滅菌裝載一致，確定預處理時間至結束，記錄結束后產品內溫度，濕度分布，溫度和濕度規定值偏差分別為<±5℃

，

<±15%儀器：溫度傳感器和濕度傳感器要求：溫濕度傳感器合理布局于處理區域，通過一個較長周期運行后，通過溫濕度傳感器，監測數據確定預處理時間注意：不同季節產品溫度有所不同，預處理前溫度規定是關鍵±67最新課件預處理（若使用）確認±67最新課件處理目的：（冷點、熱點）通過導入蒸汽，給產品加溫，使被滅菌的產品內溫度達到預定溫度和相對濕度。產品內溫濕度盡量均勻。處理方式：靜態處理：先給蒸汽，再抽真空動態處理：邊給蒸汽邊抽真空，動態處理方式較好

68最新課件處理目的：（冷點、熱點）通過導入蒸汽，給產品加溫，使被滅菌的69最新課件69最新課件影響因素：真空度，真空度越大蒸汽分壓越大，溫濕度容易到達產品產品包裝結構、密度

裝載方式濃度要求

溫度/濕度傳感器應放置在代表最大溫度差異位置

處理方法：滅菌柜內溫度確定后，可以進行處理時間的確定，主要確定產品的內部溫度和濕度分布，處理結束后溫差在規定范圍內小于±

5℃有關濕度：通常適當加入蒸汽，調節產品濕度，有利于滅菌采用蒸汽方式一次注入。溫度傳感器70最新課件影響因素：真空度，真空度越大蒸汽分壓越大，溫濕度容易到達產濕度傳感器71最新課件濕度傳感器71最新課件產品適應性：真空和壓力改變溫度和濕度變化EO氣體不應對材料影響（生物學）再次滅菌：物理，化學性能高溫度和殘留：壓力變化可能對包裝影響（密封性能）滅菌循環滅菌（加入EO）保持抽真空放入空氣（惰性）通風72最新課件產品適應性：真空和壓力改變滅菌循環滅菌（加入EO）保持抽惰性氣體代替EO，評估相應熱容量滅菌周期；考慮因素真空度，條件允許真空度大，更安全效果更好，達到真空程度和速度，考慮無菌柜，柜的強度和產品包裝溫度：產品所耐受溫度設備的能力，選定上限溫度微生物學鑒定：柜內溫度應低于下限溫度物理性能鑒定：溫度可以為上限溫度，日常滅菌時，溫度在二者之間可以實現一個比較大的溫度公差范圍，有利于日常滅菌參數管理73最新課件惰性氣體代替EO，評估相應熱容量73最新課件滅菌循環中EO濃度的要求通常EO滅菌濃度450—800mg/l，常見一般采用550mg/l比較適宜，例如：考慮一個比較適合的濃度，因此MPO可采用500mg/l，PPQ600mg/l，日常550mg/l（公差±

50mg/l）濃度控制：重量法，粗略計算箱內濃度壓力法，基本與真實濃度抑制壓力傳感器74最新課件滅菌循環中EO濃度的要求壓力傳感器74最新課件氣體暴露時間：通常使用部分陰性法、存活曲線法和半周期法來確定氣體保持時間。通常采用半周期法來計算氣體暴露時間。抽真空次數要求氣體暴露結束后，通過抽真空使柜內吸附產品上的EO大部分被去除，一般累計真空300Kpa以上可去除產品及柜內大部分EO，保護人員操作安全，減少后續解析壓力；

75最新課件氣體暴露時間：75最新課件性能鑒定PQ

PQ是使用產品的確認階段，證明設備能持續按照預定接收準則運行，滅菌過程能夠使產品無菌并滿足規定要求。應使用有代表性產品和材料以證明設備持續符合規定的接收準則及滿足產品SAL的能力。

由嚴格的微生物試驗和物理試驗構成，在超越日常監視的條件來證明滅菌過程的有效性和重現性

接受準測：規定的滅菌過程參數與微生物挑戰的一致性

76最新課件性能鑒定PQPQ是使用產品的確認階段，證明設備能持續按照

新產品或改造過的產品；包裝，裝載方式，設備或過程參數時應進行性能鑒定，除非提供等效性記錄證實。

裝載參數包括：堆疊方式，總體密度，尺寸，材料組成和使用托盤的類型，每個滅菌柜裝載方式文件規定。與常規生產最大挑戰的裝載具有等同的最難滅菌，任何變化可影響滅菌效果，如果多種形式裝載，用于PQ確認最難滅菌的裝載或與已知最難滅菌的裝載方式的關聯性。總之確認裝載方式與日常裝載一致具有挑戰性和代表性。77最新課件新產品或改造過的產品；包裝，裝載方式，設備或過程參數時應微生物性能鑒定(MPQ)目的：根據滅菌處理后BI無菌試驗結果，設定評價滅菌時間（氣體暴露時間）準備工作：產品或替代品準備；確認所用儀器、儀表校準；PCD準備；PCD、溫濕度傳感器在產品或替代品中位置試驗條件：包括滅菌條件最難達到位置溫度、濕度和/或EO濃度，日常參數下限，時間（整周一

半）或短周期3次；采取微生物挑戰設計，通常使用PCD或最壞包裝產品做產品族；

2h內將PCD取出進行BI無菌試驗和溫濕度傳感器數據記錄；根據BI無菌試驗結果評價短周期或半周期時間（所有BI均無陽性）再用比短周期或半周期時間短的時間運行，確定BI無菌試驗結果呈陽性。78最新課件微生物性能鑒定(MPQ)目的：根據滅菌處理后BI無菌試驗結目的：通過確認的滅菌參數來滿足產品性能要求方法：整周循環法內容：滅菌參數的確認（包括半周循環參數）實施步驟：產品或替代品準備

確認所用儀器儀表的校準

溫度濕度傳感器條件：溫度，濕度，濃度時間上限，連續實施三次半周期時間，實現過程的再現性，增加至少一次全滅菌過程進行產品性能及EO殘留量檢測數據處理及分析物理性能鑒定(PPQ)79最新課件目的：通過確認的滅菌參數來滿足產品性能要求物理性能鑒定(PP以文件形式出具確認報告應由方案規定負責人編制，由負責人審核，批準，簽名確認報告按質量管理文件規定進行保管內容：描述產品（材料，結構）

包裝（無菌屏障系統）材料和結構保護性包裝材料和結構產品裝載模式（包括滅菌負載詳細情況）確認報告80最新課件以文件形式出具確認報告確認報告80最新課件供應商信息滅菌柜和滅菌周期的技術指標所有監視儀器儀表等校準有效期記錄整個性能鑒定：微生物和物理驗證記錄確認方案/程序文件化程序，滅菌過程工藝規范過程控制極限條件文件化操作程序如采用參數放行，確認報告應明確審核和重新驗證規定如采用重新加工滅菌：應確認對產品，包裝的適應性考慮重新滅菌對產品功能，EO殘留和/或反映的影響重新滅菌記錄可追溯到初始滅菌記錄81最新課件供應商信息81最新課件環氧乙烷滅菌日常監視和控制目的是為了證明滅菌產品已經滿足了確認和規定的滅菌過程

應記錄和保存每個滅菌周期的數據證明以滿足過程規范內容：應記錄和保存每個滅菌周期過程參數，監測采用生物指示物，如出現滅菌不合格按不合格程序處理82最新課件環氧乙烷滅菌日常監視和控制82最新課件滅菌前準備（進入滅菌過程的產品）產品最低溫度規定裝載條件預處理：

滅菌產品溫度，濕度，監視應是最難達到位置并記錄，應與其他產品放行數據相結合，記錄預處理開始至預處理轉移時間；被滅菌產品從預處理到滅菌周期開始的間隔時間。處理：柜室溫度和/或保濕階段壓力上升和/或直接監視應考慮裝載從預處理帶入濕氣的數值處理循環系統83最新課件滅菌前準備（進入滅菌過程的產品）83最新課件滅菌循環在一定真空度下注入EO和暴露時間柜內空氣循環系統運行狀態當使用混合氣體時，為保持均勻，對微生物殺死率迫使氣體循環整個柜內的溫度，壓力。由EO導入而引起壓力上升的記錄EO注入時間惰性氣體注入，暴露時間EO排除，所需時間（可能每次有變化規定可接受時間）清洗期間時間和壓力變化通風：時間、溫度、壓力變化如果日常放行的PCD與MPQ不同，日常PCD不低于MPQ84最新課件滅菌循環84最新課件滅菌過程，滅菌參數合格所有參數確認：參數應在滅菌過程確認后，制定的滅菌過程規范，特別是滅菌周期，溫度，濕度，濃度時必須得到保證確定記錄的常規處理數據符合滅菌過程規范要求。全部生物指示物測試，無菌檢驗合格。EO殘留、內毒素、物理試驗可符合要求。產品滅菌放行85最新課件滅菌過程，滅菌參數合格產品滅菌放行85最新課件附加過程參數：由于日常滅菌過程中出現滅菌產品過少，采用替代品填充方法進行混合滅菌最大限度保證參數可控性和重現性。箱體化學指示物：普通化學指示物僅作為未滅菌與已滅菌的區別，不能進行滅菌效果的評價

如果決定對產品重新加工，應確認重新滅菌對產品及其包裝的適應性考慮：重復暴露于滅菌過程對產品功能和殘留水平和/或反應的影響進行評估。進行記錄，可追溯到初始滅菌記錄不清楚重新滅菌對產品包裝影響，產品應在滅菌前重新包裝參數放行是一種未使用的BI滅菌參數符合滅菌過程規范，根據物理參數的測量和評價來確認滅菌合格ISO11135：1994參數放行，采用部分陰性法和存活曲線法ISO11135:2014采用在線分析EO濃度和直接測量柜內濕度86最新課件附加過程參數：由于日常滅菌過程中出現滅菌產品過少，采用替代目的：證明確保滅菌產品系統持續有效達到規定產品SAL評估：產品，包裝，過程和設備任何變化監視產品生物負載，監測參數（按ISO11737-1）微生物數量和種類有明顯變化，評估對滅菌過程影響控制，監視滅菌過程的儀器定期校準設備保養（計劃，人員進行培訓）并進行記錄保持過程的有效性87最新課件目的：證明確保滅菌產品系統持續有效達到規定產品SAL保持過程重新驗證

設備驗證評審：應每年評審IQ、OQ、PQ并確定隨后重新驗證IQ評審大系統的設備，輔助系統，監視和控制設備，通過維護，保養設備未發生影響滅菌過程設備調整或明顯變化。對日常滅菌記錄通過統計技術對日常參數與確認參數進行比較評審；按規定文件化程序，在規定時間間隔對設備進行滅菌過程重新確認OQ一年來設備性能和工程進行評審，未發生變化，證明原先OQ結果有效88最新課件重新驗證88最新課件實施OQ溫度測試，將每年再確認數據與首次確認數據進行比較，再確認數據之間相互比較重新驗證證明如已發生變化，必須重新進行OQ驗證，如滅菌過程達不到產品要求SAL時應調查原因重新進行并進行風險評估，進行MPQ和PPQ以重新確認的SAL。

預處理溫、濕度滅菌柜溫度通風區（柜）溫度對于較大的多種滅菌產品通風區如無明顯變化可減少驗證范圍，記錄應說明理由已確認原先OQ結果仍有效89最新課件實施OQ溫度測試，將每年再確認數據與首次確認數據進行比PQ，包括設備IQ狀態評審設備OQ狀態評審證明：PCD生物負載滅菌抗力評估供應商生產區域或工作區域產品生物負載滅菌過程是否在規范內運行影響產品無菌狀態滅菌過程是否發生變化。證明影響無菌狀態的滅菌過程未發生變化決定PQ如何落實：可用專業判斷的方法證明下次審核前無需進行微生物學鑒定產品設計

裝載方式制造生產區域包裝材料，結構生產設備均未發生明顯變化90最新課件PQ，包括設備IQ狀態評審PCD生物負載滅菌抗力評估B1或PCD無菌失敗，確定是否有必要重新驗證進行微生物和物理重新驗證范圍，三個驗證方案：

全驗證：包括PPQ和MPQ無需物理，微生物驗證

減少MPQ/PPQ91最新課件B1或PCD無菌失敗，確定是否有必要重新驗證91最新課件

全驗證：包括PPQ和MPQ

如產品/包裝設計產生一個最壞狀態條件，過程設計或設備/服務的明確變化；

無需物理，微生物驗證

產品、包裝、設備/服務和工藝無變動

柜室性能和工程技術合格

常規滅菌工藝運行可靠，可用專業判斷方式證明下次審核前，無需進行物理或微生物再驗證；

減少MPQ/PPQ

產品生物負載抗力與產品內部PCD抗力持續相適應

或提供自上次再鑒定以來沒有不利變化的證據減少MPQ、PPQ最低限度一般為一個包括被滅菌物品溫度和濕度測量的短周期或半周期。92最新課件全驗證：包括PPQ和MPQ92最新課件建議至少每二年要進行一次MPQ和裝載溫度和濕度測量（MPQ/PPQ）滅菌過程規范發生變化，重新驗證應包括EO殘留極限確認

上述：重要的是記錄決定合理性，并制定再驗證評審計劃至少每年一次滅菌過程是否需要重新驗證評價是十分重要的，證明原先確認有效。應評估不合格對重新驗證有效性的影響，記錄所作決定的理由93最新課件建議至少每二年要進行一次MPQ和裝載溫度和濕度測量（MPQ/可能需要重新驗證，但不限于：滅菌柜大修和變化（換：控制器，關鍵部件）滅菌柜構造變化或搬遷日常滅菌，原因不明無菌失敗產品變化包裝變化滅菌劑和/或其性能更改變化的評估94最新課件可能需要重新驗證，但不限于：變化的評估94最新課件產品滅菌過程或裝載方式變化裝載密度變化產品生物負載變化（數量和抗力的材料）應重新證明內部和/或外部PCD合適性。重新評價變化后裝載和裝載方式適宜性進行評價，如有可能影響滅菌過程有效性變化，重新驗證考慮這些變化。95最新課件產品滅菌過程或裝載方式變化95最新課件過程等效性評價：AAMITIR28(26)包括：

在已確認的環氧乙烷滅菌過程中增加新產品。

評估已確認產品的變化

已確認的過程轉移到不同場地或設備

評估滅菌過程等效性

過程等效性是證明同樣的已驗證的滅菌過程適

用于二臺或多臺設備的方法，不要求設備完全相同。目的：為了盡量減少PQ循環

通過過程數據分析并結合微生物學評估，可以建立過程等效

等效評價96最新課件過程等效性評價：AAMITIR28(26)等效評價96最

無論設備安裝是位于同一場所或不同場所，都可以建立過程等效。建立之前應滿足：至少在一個現有的系統內實施了完整的滅菌過程確認。證明并記錄所有設備已按說明書要求安裝并根據相應要求進行了IQ和OQ的運行。包括允許公差和過程各階段文件。與候選設備和初始確認設備有關聯的，已確認的公差相關過程包括參數極限數據分析過程等效準則97最新課件無論設備安裝是位于同一場所或不同場所，都可以建立過程等A

等效性評估

實施過程分析和評估，通過比較在各自的設備中運行同樣的驗證過程獲得的數據，建立一臺與另一臺設備等效性及微生物評估。過程分析與評估：預處理區與通風區的評估：除通風區不提供濕氣，過程等效性準則是相同的。比較評估每種環境下，裝載溫度和濕度分布，至少應評估裝載內溫濕度的均勻性，以及這種均勻性與相應的設備點和該區域記錄的控制范圍之間的關系。若該臺設置使用的不同設定點，或不同的控制極限，可能無法說明是等效的。如果性能數據分析得出：裝載滿足參數極限要求結論，過程等效成立。產品溫度：EO暴露過程獲得溫度及其分布產品濕度處理結束時獲得的濕度及其分布98最新課件A等效性評估98最新課件B過程參數滅菌周期中選定時間點的柜內濕度（處理開始/或結束）該參數可直接測量或可依據蒸汽的注入引起壓力升高。滅菌周期中選定時間點的柜內過程溫度，如（處理結束或EO駐留時間）。滅菌周期過程中EO保持期間選定，時間點的滅菌柜內EO氣體濃度（如測量）或氣體壓力升高或氣體重量。99最新課件B過程參數99最新課件其他可以考慮參數包括：滅菌周期選定時間的真空度（深度）和抽真空速率加濕的次數和蒸汽注入速率EO注入溫度和速率以及EO使用量（重量，濃度或壓力）空氣或氮氣注入速率過程參數的分析是用來表明這些過程在滿足現有過程參數極限和任何附加的接受準則的能力方面是否等效。采用一種格式分析和匯編產生的數據，以便用于將來過程等效性確定。100最新課件其他可以考慮參數包括：100最新課件C微生物評估微生物評估過程用一短周期或半周期，以證明在所有已評估的設備內該過程有能力提供規定的產品最小無菌保證水平（SAL）其他考慮因素：滅菌場地，生產場地變化可能影響滅菌產品生物負載。結果評估：將確定不同設備是否可以等同執行。如果不同設備是等效的，通過已實施試驗減少MPQ的要求，已被滿足，不需要進一步驗證，否則實施完整的PQ。101最新課件C微生物評估101最新課件包括：滅菌設備，生產過程，產品裝載和滅菌過程

變化的審核。目的：確定這些變化未影響等效性。審核：應在變化產生前進行，是變化控制過程的部分。

如果任何過程不能滿足定期的等效性審核，應從清單中去除，進行重新驗證。等效性保持102最新課件包括：滅菌設備，生產過程，產品裝載和滅菌過程等效性保持10文件候選設備評估，記錄：候選產品無菌屏障系統是適宜EO滅菌是否有無菌限制因素需要注意：阻礙EO，熱或濕氣穿透因素識別一個適合挑戰性

候選產品的生物負載測試確定候選產品密度，能夠被已確認的裝載結構覆蓋評估無菌屏障系統對產品生物負責的影響及EO的殘留水平。103最新課件文件候選設備評估，記錄：103最新課件候選設備與現滅菌設備等效的全部結論應記錄；包括設備完整描述、工藝過程、操作規范、校準及維護保養；全部系統和評價過程參數候選設備內加工產品條件證據候選設備與已確立能達到規定產品SAL設備等效性結論104最新課件候選設備與現滅菌設備等效的全部結論應記錄；104最新課件

產品族：就確認而言：是一個被證明是相似的或等效的

產品集合，一般在MPQ時按產品的SAL分組在一起的產

品（使用同一EO滅菌過程）。

EO產品族可以由相似產品的各種組合組成產品族可由最壞狀態產品（主產品）整個產品族為滅菌過程有等同的挑戰性或代表產品PCD產品族105最新課件產品族：就確認而言：是一個被證明是相似的或等效的產品族10加工組是一些EO產品族的集合。加工組內每一個產品族滅菌過程是合格的。加工組共同點能代表組內產品微生物挑戰，最壞狀態的產品或內部PCD；同一個加工組所呈現的相同或更低的滅菌過程挑戰性一旦PQ完成，加工組可用于日常滅菌產品等效性評審在每個產品族或加工組內進行可選擇加工組中最壞狀態產品用于驗證的研究加工組106最新課件加工組是一些EO產品族的集合。加工組106最新課件產品不利影響的測定候選產品與已確認產品或PCD相比是否更阻礙EO，熱或濕氣滲透方面變化和區別。產品、材料和特性影響測定影響候選產品生物負載因素：

生產工藝生產方法生產區域原材料（EO殘留量）無菌屏障系統影響的測定：阻礙EO，熱或濕氣滲透因素裝載方式：裝載形式結構，總體密度變化是關鍵因素或其他可使產品產生更大滅菌挑戰性變化

如果裝載結構改變或者候選產品密度大于已確認產品,那么主過程挑戰裝置重新確定后，過程還需要重新確認。107最新課件產品不利影響的測定107最新課件候選產品技術評估候選產品與已驗證產品或內部PCD是相似的，或已驗證挑戰性更低，候選產品可以歸入產品族或加工組。（AAMITIR28:2009(26)這結論合理性由滅菌專家來決定并記錄）如果與目前驗證產品或內部PCD相比，候選產品可能具有更大挑戰性，不能歸入已驗證產品族或加工組，應進行全部PQ.PQ：候選產品代表產品建立新的產品族或加工組建立新的滅菌過程PCD建立候選產品等同已驗證主產品建立新的滅菌過程108最新課件候選產品技術評估108最新課件醫療器械包裝完好性評價包裝系統性能試驗：滅菌后的性能試驗來證實用物理實驗多孔材料的微生物屏障試驗對包裝結合處完好性評價（密封/閉合）在規定的成型和密封極限下，規定滅菌后最壞的無菌屏障系統上進行。對包裝結合處完好性評價（密封/閉合）。109最新課件醫療器械包裝完好性評價包裝系統性能試驗：109最新課件醫療器械包裝材料無菌屏障系統完好性物理實驗：根據所用包裝材料：采用不同試驗方法。包裝完好性試驗：不透性材料：內部正壓法ASTMF2096真空泄露法ASTMF2338多孔材料：染色滲透法不透性材料多孔性材料110最新課件醫療器械包裝材料無菌屏障系統完好性物理實驗：不透性材料多孔性醫療器械包裝系統完好性評價多孔材料染色滲透法ASTMF1929（采用甲苯咹蘭溶液取代羅丹明溶液，標準有配置方法）可自行配置測試溶液有方法結合處的微生物屏障：ASTMF1929111最新課件醫療器械包裝系統完好性評價多孔材料111最新課件

儲存和運輸（環境模擬實驗）在規定的條件下保持其特性提供必要保護包裝材料在貯存條件下，證實得到保持加速老化試驗ASTMF1980（YY/T0681.1-2009)。ASTMD4169-04運輸測試（跌落測試）也可自行設計測試方案。112最新課件儲存和運輸（環境模擬實驗）112最新課件無菌屏障系統包裝完好性性能試驗

包裝系統性能試驗

評價包裝系統與滅菌過程的適應性（性能試驗）穩定性試驗評價有效期內包裝系統與器械的相適應性（性能試驗和穩定性試驗）確定無菌屏障系統始終保持其完好性的有效期（穩定性試驗）113最新課件無菌屏障系統包裝完好性性能試驗

包裝系統性能試驗113最新課包裝系統穩定性試驗，依據YY/T0681-2009。穩定性試驗又稱老化性試驗、有效日期的試驗。需建立試驗方案確定試驗計劃。按計劃確定使用樣品數量。按計劃確定試驗檢測時間。安排加速老化試驗和實際老化試驗。正確判斷加速老化試驗和實際老化試驗的不同結果。實際時間老化試驗和加速老化試驗宜同時開始。依據產品性能確定有效期，與包裝穩定性試驗一起進行。114最新課件包裝系統穩定性試驗，依據YY/T0681-2009。114最需提供的信息7.1材料，預成形無菌屏障系統、或無菌屏障系統應隨附下列信息—型式、規格和等級—批號或其他追溯生產史的方式—預期的滅菌過程—有效日期：如適用—任何規定的貯存條件—任何對或使用的限定（如環境條件）如適用—對重復性使用的材料和/或預成形屏障系統，保養的頻次和性質7.2國家法規對預成形無菌屏障系統進入市場要求有其他信息時應提供相應的信息115最新課件需提供的信息115最新課件謝謝！116最新課件116最新課件

醫療器械環氧乙烷滅菌工藝過程確認和控制（ISO11135：2014）

李元春高級審核員117最新課件1最新課件規定醫療器械產品在工業與醫療保健機構的EO滅菌過程的開發，確認和常規控制要求。不適用與ISO2007版相同

范圍118最新課件規定醫療器械產品在工業與醫療保健機構的EO滅菌過程的開發，確部分引用標準ISO11135：2014醫療保健產品滅菌-環氧乙烷醫療器械滅菌過程開發、確認和常規控制要求ISO10993-7醫療器械生物學評價第7部分環氧乙烷殘留量ISO11607-1，-2《最終滅菌醫療器械包裝》ISO11737-1醫療保健產品滅菌微生物學方法第1部分產品微生物數量的測定ISO11737-2醫療器械滅菌微生物學方法第2部分確認滅菌過程的無菌試驗

119最新課件部分引用標準ISO11135：2014醫療保健產品滅菌-環GB18279:2000/idtISO11135:94術語34個2007版取消原來12個；ISO11135:2007術語48個，增加生物負載，化學指示物

D值/D10值，過度殺滅，過程變量等27個；ISO11135-2014術語58個比2007標準增加10個10露點、13暴露時間、18醫療保健機構、31加工組、33產品族、38重復使用醫療器械、40一次性使用醫療器械、44個無菌屏障系統、45個無菌狀態、58個新材料。術語和定義120最新課件GB18279:2000/idtISO11135:942007版與2014版區別2007版第二部分主要為醫療機構應用指南（規范）2014版將醫療保機構已納入正式標準范圍中。具體2007版與2014版具體內容區別在后邊闡述中介紹。121最新課件2007版與2014版區別2007版第二部分主要為醫療機構應質量體系

質量體系按ISO13485標準中適用條款進行文件控制

管理職責：職責權限、資源管理、人員、基礎設施及所需環境

產品實現設計產品生命周期：設計開發過程、過程控制、采購、標識可追溯性、監視和測量裝置、產品監視和測量產品放行。

測量、分析和改進：不合格品控制實施風險管理，安全有效，糾正和預防措施程序，上述均形成文件化的程序記錄。122最新課件質量體系質量體系按ISO13485標準中適用條款進行文件控滅菌劑特征

要求：環氧乙烷

滅菌效果

識別影響滅菌效果因素

評價對材料的影響

識別人員安全，環境防護要求123最新課件滅菌劑特征要求：環氧乙烷7最新課件環氧乙烷氣體的性質環氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子式為C2H4O,分子量44.05，具有芳香的醚味，常溫常壓下，易燃、易爆的有毒物質，與空氣混合后爆炸極限是2.6—100%（V/V)

4℃時比重是0.884，沸點為10.8℃，其密度為1.52g/cm3EO氣體從水中溢出溶解在水中，可形成二次毒性；溫度高于40℃開始聚合反應，影響滅菌效果，為提高安全通常用CO2或其他惰性氣體作為稀釋劑，安全使用。124最新課件環氧乙烷氣體的性質環氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子環氧乙烷滅菌機理EO經羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體內蛋白質上的游離羧基（-COOH)、硫氫基（-SH）、氨基（-NH2)和羥基（-OH）等活性基團發生烷基化作用，取代不穩定氫原子，使酶代謝過程發生障礙，失去了基本代謝中反應基，從而導致微生物死亡。EO可與蛋白質上的DNA和RNA發生烷基化作用，導致微生物的滅活。125最新課件環氧乙烷滅菌機理EO經羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體

優點：EO氣體滅菌通常50-60度低溫下可進行滅菌，可用于不耐高溫物品，溫度濕度較敏感的物品的高效消毒劑；對所有微生物，包括芽孢均可進行殺滅；

穿透力強，可以在包裝狀態下進行滅菌；

對金屬無腐蝕作用：包括純EO與EO與CO2或氮氣的混合物。

缺點：

滅菌所需時間長；

毒性，可燃性，易爆；

可發生化學反應生成化合物，在一定條件下發生二次化合；EO的儲存條件和有效期做出適用規定。環氧乙烷滅菌優缺點126最新課件優點：環氧乙烷滅菌優缺點10最新課件滅菌裝置127最新課件滅菌裝置11最新課件EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復雜，最難控制的滅菌方法，有眾多因素參與，影響EO滅菌效果影響環氧乙烷滅菌的主要因素

產品構，產品材料產品包裝材料，形式產品擺放方式微生物數量，種類真空度溫度相對溫度濃度時間直接影響環氧乙烷滅菌效果重要因素128最新課件EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復雜，最難控制的滅菌方重要影響因素

溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅菌時間，物體穿透能力密切相關，在相同條件下，溫度越高D值越小及所需滅菌時間越短。溫度每升高10℃，D值至少減少1/2，滅菌時間縮短一半，但當溫度高的足以使EO發揮最大作用，再升高溫度，殺菌作用不再加強。129最新課件重要影響因素溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅重要影響因素

相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微生物本身的干燥程度及滅菌環境的相對濕度對EO作用均有影響，EO需水才能向微生物穿透，進行烷基化反映，當濕度低于臨界值（30%）微生物抗力增加，EO難以發揮作用，水分過多造成EO稀釋和水解。但殺滅效果與濕度不呈線性關系（溫度54.4℃）環氧乙烷氣體濃度與相對濕度對D值的影響，見下圖：130最新課件重要影響因素相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微生131最新課件15最新課件132最新課件16最新課件重要影響因素濃度：在一定的溫、濕度范圍內提高其濃度來增強滅菌效果，隨著濃度的增加殺滅一定數量的微生物所需要時間越短，殺滅效果越好；是影響滅菌效果的重要因素，可以通過改變其濃度增強其滅菌效果，常用濃度450-800mg/l，最高濃度1500mg/l，超過1500mg/l，滅菌效果并不增加。133最新課件重要影響因素濃度：在一定的溫、濕度范圍內提高其濃134最新課件18最新課件重要影響因素時間：滅菌效果的評價，以滅菌后產品中微生物存活概率來評價，同樣條件下（氣體濃度，溫度，相對濕度），滅菌時間越長，產品中微生物存活概率越小，滅菌效果就更好135最新課件重要影響因素時間：滅菌效果的評價，以滅菌后產品中微生物產品結構，產品材料材料不適合EO滅菌關注材料對EO吸附性考慮空氣排除，濕氣，EO的進出影響因素136最新課件產品結構，產品材料影響因素20最新課件產品包裝---材料，形式

包裝透氣性

EO的進出，濕氣進入

影響滅菌時間

包裝完整性

假真空現象影響因素137最新課件產品包裝---材料，形式影響因素21最新課件

微生物數量，種類（產品+包裝）

EO滅菌過程殺滅微生物的速率與微生物數數目成正比可能產生內毒素菌體表面含有機物越多，越難殺滅產品上微生物數量，屬性和污染水平，滅菌工藝驗證有影響

影響因素138最新課件微生物數量，種類（產品+包裝）影響因素22最新課件裝載模式

影響空氣排出，

EO與濕氣的進入

影響熱循環及穿透

產品在包裝箱的放置（透氣紙面對透氣紙面）影響因素139最新課件裝載模式影響因素23最新課件真空度

真空/壓力/真空速度

真空度大小決定殘留空氣的多少，殘留可直接阻止對EO氣體，熱，濕氣擴散，滲透起關鍵作用，影響滅菌效果

對產品與包裝達到安全性非常重要影響因素140最新課件真空度影響因素24最新課件滅菌過程及類型（負壓滅菌、正壓滅菌)141最新課件滅菌過程及類型（負壓滅菌、正壓滅菌)25最新課件負壓滅菌142最新課件負壓滅菌26最新課件評價該過程的功效產品性能物理化學性能EO殘留產品再滅菌143最新課件評價該過程的功效產品再滅菌27最新課件設備設計的開發

設計輸入產品要求產量評估裝載模式采購要求設備設施國家標準及法規

要求設計輸出設備要求圖紙基礎設施要求施工要求合格標準評估144最新課件設備設計的開發設計輸入設計輸出28最新課件過程特性

至少包括：

EO滅菌過程必需階段

識別每個階段過程變量，并記錄

滅菌過程階段預處理（如采用）

滅菌周期

通風（若采用）PQ應證明預處理結束產品（裝載）內實際溫度和濕度范圍，應規定產品從預處理移出到滅菌周期開始的最大時間，一般情況下不超過60min溫度、時間、強熱風循環、裝載特征、產品及其包裝材料都可能影響通風效果過程和設備特征145最新課件過程特性過程和設備特征29最新課件滅菌過程特征146最新課件滅菌過程特征30最新課件預處理：時間，溫度，濕度，移出時間滅菌周期變量：暴露時間，溫度，濕度，濃度，壓力滅菌周期各階段考慮：a.空氣去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄露）穩定期限/或保持時間，壓力變化b.處理；壓力上升或濕度以及蒸汽注入時壓力變化速率，蒸汽注入和抽出的次數（如適用）c.EO注入：壓力上升和注入EO規定的壓力速率，以及監測EO濃度的方法過程特征（變量）147最新課件預處理：時間，溫度，濕度，移出時間過程特征（變量）31最新D.EO暴露時間及規定條件：EO或惰性氣體補償（若采用）的壓力變化，溫度e.EO去除：壓力和壓力變化速率f.清洗：壓力上升和壓力變化速率去除EO真空深度和真空速率，重復次數g.空氣、惰性氣體進入h.通風：時間、溫度148最新課件D.EO暴露時間及規定條件：EO或惰性氣體32最新課件EOG氣體濃度計算

通過供氣濃度、滅菌器容積、通氣前真空度、滅菌開始時所適用壓力、滅菌器溫度進行計算。使用氣體：EOG20%

二氧化碳80%（根據供氣單位，提供供氣單EOG20.3%）滅菌條件：滅菌器內溫度50℃通氣前真空度-710mmHg（通入水蒸氣后）通氣后到適合壓力1.2Kgf/cm2·G表壓滅菌器內部容積8m3149最新課件EOG氣體濃度計算通