關于毒理學基本概念課件第1頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第一節毒性和毒效應

一、外源化學物和毒性外源化學物（xenobiotics）是在人類生活的外界環境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現一定的生物學作用的一些化學物質，又稱為“外源生物活性物質”。

毒性（toxicity）是指化學物引起有害作用的固有的能力。化學物對機體健康引起的有害作用稱為毒效應第2頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五

中毒（poisoning）是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質性改變后出現的疾病狀態。

毒物（toxicsubstance，poison,toxicant），是指在較低的劑量下可導致機體損傷的物質，是法規管理的名詞"Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.

Therightdosedifferentiatesapoisonandaremedy."

-Paracelsus

第3頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第4頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五毒物分類

按用途和分布范圍分：工業化學品、食品添加劑、日用化學品、農用化學品、醫用化學品、環境污染物、生物毒素、軍事毒物、放射性物質

按化學結構、理化性質、毒性級別、毒作用性質和靶器官、毒作用生理生化機制等進行分類毒物分類目的：有助于了解毒物的化學和生物學特性、有助于制定法規、有助于管理、有助于毒理學研究第5頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五二、損害作用與非損害作用外源化學物對機體的損害作用（adverseeffect），是指影響機體行為的生物化學改變,功能紊亂或病理損害,或者降低對外加環境應激的反應能力外源化學物對機體的非損害作用（non-adverseeffect）中，機體發生的生物學變化應在機體適應代償能力范圍之內，機體對其它外界不利因素影響的易感性也不應增高第6頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第二節外源化學物作用于人體的毒效應譜一、毒效應譜(spectrumoftoxiceffects)隨劑量量增加可以表現為①機體對外源化學物的負荷增加②意義不明的生理和生化改變③亞臨床改變④臨床中毒⑤甚至死亡

致癌、致突變和致畸胎作用

第7頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五適應（adaptation）是機體對一種通常能引比有害作用的化學物顯示不易感性或易感性降低抗性（resistance）用于一個群體對于應激原化學物反應的遺傳機構改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學物不易感性耐受（tolerance）對個體是指獲得對某種化學物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結果，導致對該化學物毒作用反應性降低的狀態第8頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五二、毒作用分類

1.速發性與遲發性作用(immediateeffectanddelayedeffect)2.局部與全身作用(localeffectandsystemiceffect)3.可逆與不可逆作用(reversibleeffectandirreversibleeffect)4.高敏感性(hypersensitivity)5.特異體質反應(idiosyncraticreaction)第9頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五

三、選擇性毒性、靶器官和高危險人群選擇性毒性(selectivetoxicity)是毒作用的普遍特點，可發生在物種之間、個體內(易感器官為靶器官)和群體內(易感人群為高危險人群)靶器官(targetorgan):外源化學物可以直接發揮毒作用的器官

高危險人群(highriskgroup):易受環境因素損害的那部分易感人群

第10頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五四、生物學標志生物學標志(biomarker)是指外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標，可分為暴露標志，效應標志和易感性標志第11頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五暴露生物學標志(biomarkerofexposure)

是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物、其代謝物或與內源性物質的反應產物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于暴露于外源化學物的信息包括反映內劑量和生物效應劑量兩類反映機體生物材料中外源性化學物或其代謝物或外源性化學物與某些靶細胞或靶分子相互作用產物的含量如與外劑量相關或與毒作用效應相關，可評價暴露水平或建立生物閾限值第12頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五2.效應生物學標志（biomarkerofeffect）指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標，包括反映早期生物效應（earlybilologicaleffect）、結構和/或功能改變（alteredtructure/functon）、及疾病（disease）三類提示與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關聯的對健康有害效應的信息3.易感生物學標志（biomarkerofsusceptibility）關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質產生反應能力的指標可用以篩檢易感人群，保護高危人群第13頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五FatherofModernToxicology

Paracelsus—1564“Allthingsarepoisonous,onlythedosemakesitnon-poisonous.”DosealonedeterminestoxicityAllchemicals—syntheticornatural—havethecapacitytobetoxic

Dose

THEKEYCONCEPTinToxicology第三節劑量和劑量-反應關系一、劑量和暴露特征第14頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五DoseThemagnitudeofthetoxicresponseisproportionaltotheconcentration(howmuch)ofthechemicalatthetargetsite.Theconcentrationofachemicalatthetargetsiteisproportionaltothedose.Fourimportantprocessescontroltheamountofachemicalthatreachesthetargetsite.AbsorptionTissuedistributionMetabolismExcretion第15頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五DoseDeterminesWhetheraChemicalWillBeBeneficialorPoisonous

BeneficialDose ToxicDoseAspirin 300–1,000mg 1,000–30,000mgVitaminA 5000units/day 50,000units/dayOxygen 20%(Air) 50–80%(Air)第16頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五給予劑量(administereddose),又稱潛在劑量(potentialdose)

應用劑量(applieddose)

內劑量(internaldose),又稱吸收劑量(absorbeddose)

送達劑量(delivereddose)

生物有效劑量(biologicallyeffectivedose),又稱靶劑量(targetdose)

暴露劑量以單位體重暴露外源化學物的量(如mg/kg體重)或環境中濃度(mg/m3空氣或mg/L水)來表示

第17頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五暴露特征是決定外源化學物對機體損害作用的另一個重要因素1.暴露途徑:經口、吸入和經皮

2.暴露期限:將動物實驗按染毒期限分成急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗四個范疇3.暴露頻率:一次染毒可引起嚴重的毒作用，分次染毒而總量相同可能不引起毒作用第18頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五ExposureInorderforachemicaltoproduceabiologicaleffect,itmustfirstreachatargetindividual(exposurepathway).Thenthechemicalmustreachatargetsitewithinthebody(toxicokinetics).Toxicityisafunctionoftheeffectivedose(howmuch)ofaforeignchemical(xenobiotic)atitstargetsite,integratedovertime(howlong).IndividualfactorssuchasbodyweightwillinfluencethedoseatthetargetsiteX=第19頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五ExposureRouteofExposureTheroute(site)ofexposureisanimportantdeterminantoftheultimatedose—differentroutesmayresultindifferentratesofabsorption.Dermal(skin)Inhalation(lung)Oralingestion(Gastrointestinal)InjectionTherouteofexposuremaybeimportantiftherearetissue-specifictoxicresponses.Toxiceffectsmaybelocalorsystemic第20頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五ExposureTimeofExposureHowlonganorganismisexposedtoachemicalisimportantDurationandfrequencycontributetodose.Bothmayaltertoxiceffects.AcuteExposure=usuallyentailsasingleexposureChronicExposures=multipleexposuresovertime(frequency)第21頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第22頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五二、劑量-反應關系和量反應、質反應1．劑量-效應關系(dose-effectrelationship)或劑量-反應關系(dose-responserelationship)即隨著外源化學物的劑量增加，對機體的毒效應的程度增加，或出現某種效應的個體在群體中所占比例增加

劑量-反應關系研究在毒理學中有重要的意義

第23頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五2．效應和反應效應(effect)是量反應（gradualresponse），表示暴露一定劑量外源化學物后所引起的一個生物個體、器官或組織的生物學改變。此種變化的程度用計量單位來表示。反應(response)是質反應(quantalresponse)，指暴露某一化學物的群體中出現某種效應的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發生率等。其觀察結果只能以“有”或“無”、“異常”或“正常”等計數資料來表示。

第24頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第25頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五三、量反應和劑量-效應曲線1．在游離器官/組織的量反應2．在整體動物的量反應劑量-效應關系曲線一般可呈現上升或下降的不同類型的曲線，呈雙曲線型、直線型或S-形曲線等多種形狀從劑量-效應關系確定受試物的LOAEL和NOAEL第26頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五四、質反應和劑量-反應曲線劑量-反應關系曲線的基本類型是S-形曲線劑量-反應曲線反映了人體或實驗動物對外源化學物毒作用易感性的分布S-形曲線反映個體對外源化學物毒作用易感性的不一致性

當縱坐標標識單位由概率單位表示時，對稱S形曲線即轉換為直線

第27頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五實驗動物個體對外源化學物的易感性分布和劑量-反應關系的模式圖個體易感性：A，完全相同；B，成正態分布；C，成偏態分布

第28頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五S形劑量-反應曲線向直線的轉換

第29頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第30頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應關系曲線,即在低劑量條件下表現為適當的刺激(興奮)反應,而在高劑量條件下表現為抑制作用。這種刺激作用通常是在最初的抑制性反應之后,表現為對動態平衡破壞后的一種適度補償毒物興奮性的劑量-反應關系可以是反U型或J型五、毒物興奮效應（hormesis）

描述毒物興奮效應的假想的劑量-反應曲線

第31頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第32頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五六、時間因素①發生效應前的時間②效應持續的時間第33頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第四節毒性參數和安全限值一、毒性參數和安全限值

一類為毒性上限參數，是在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數。另一類為毒性下限參數，即觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。毒性參數的測定是毒理學試驗劑量—效應關系和劑量—反應關系研究的重要內容第34頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五1.致死劑量或濃度

指在急性毒性試驗中外源化學物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示①絕對致死劑量或濃度(absolutelethaldoseorconcentration,LD100或LC100)②半數致死劑量或濃度(medianlethaldoseorconcentration,LD50或LC50)③最小致死劑量或濃度(minimallethaldoseorconcentration,MLD，LD01或MLC，LC01)④最大非致死劑量或濃度(maximumnon-lethaldoseorconcentrationLD0或LC0)第35頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第36頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五2.觀察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體（人或實驗動物）某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常（對照）機體是可以區別的。3.未觀察到有害作用水平

(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學物不引起機體（人或實驗動物）可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。第37頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五第38頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五4.觀察到作用的最低水平

(lowestobservedeffectlevel,LOEL)

在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當的對照機體比較，一種物質引起機體某種作用非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度5.未觀察到作用水平(noobservedeffectlevel，NOEL)

在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當的對照機體比較，一種物質不引起機體任何作用（有害作用或非有害作用）的最高劑量或濃度第39頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五6.閾值（Threshold）

一種物質使機體（人或實驗動物）開始發生效應的劑量或濃度，即低于閾值時效應不發生，而達到于閾值時效應將發生有害效應閾值應NOAEL和LOAEL之間，非有害效應閾值應NOEL和LOEL之間第40頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五一般認為，外源化學物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的劑量-反應關系是有閾值的(非零閾值)，而遺傳毒性致癌物和性細胞致突變物的劑量-反應關系是否存在閾值尚沒有定論，通常認為是無閾值(零閾值)第41頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五7.安全限值(safetylimit)

指為保護人群健康，對生活和生產環境和各種介質(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關的各種因素(物理、化學和生物)所規定的濃度和暴露時間的限制性量值，低于此種濃度和暴露時間內，根據現有知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用

可是每日容許攝入量(ADI)、可耐受攝入量（TI）、參考劑量(RfD)、參考濃度(RfC)和最高容許濃度(MAC)第42頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五低──┼──┼─┼─┼───┼─┼─┼───┼─┼─┼──┼─┼─┼─┼─→高安全限值NOEL閾LOELNOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELLD0MLDLD50LD100

或VSD└───┘└───┘└───┘LD01

慢性急性各種毒性參數和安全限值的劑量軸第43頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五二、劑量-反應關系比較1．比較劑量-反應關系第44頁，共49頁，2022年，5月20日，9點23分，星期五毒作用帶（toxiceffectzone）：表示化學物質毒作用特點的參數急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）為半數致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD5