16十月2022上市后藥品安全性研究詹思延教授15十月2022上市后藥品安全性研究詹思延教授提綱概述研究方法設計原則上市后藥品安全性研究詹思延教授提綱概述上市后藥品安全性研究詹思延教授看到的：大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效看不到的：人群使用人群療效生命質量合并癥,并發癥藥物經濟學新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADR.上市前臨床試驗上市后風險評估上市后監測和藥物流行病學研究上市后藥品安全性研究詹思延教授看到的：看不到的：上市前臨床試驗上市后風險評估上市后藥品安全組織機構的誕生標志學科的形成1968年WHO制訂了一項由10個國家參加的國際藥品不良反應監測試驗計劃，并于1970年正式成立WHO藥品不良反應監測中心。由于研究的視角從臨床拓展到廣大的用藥人群，藥物流行病學這門應用科學于20世紀80年代應運而生。國際藥物流行病學學會（TheInternationalSocietyofPharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我國也于1995年成立了中國藥學會藥物流行病學分會。上市后藥品安全性研究詹思延教授組織機構的誕生標志學科的形成1968年WHO制訂了一項由10藥物流行病學pharmacoepidemiologyPharmacology:研究藥物與人體相互作用的規律和機理，主要任務是評價藥物在人體內的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。上市后藥品安全性研究詹思延教授藥物流行病學pharmacoepidemiologyPhar藥物流行病學pharmacoepidemiology“藥物流行病學就是應用流行病學的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應（療效和不良反應）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“藥物流行病學是研究人群中與藥物有關的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療”（Last1988）；“藥物流行病學應用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應，通過發展和評估風險管理策略，優化藥品、疫苗、醫療器械的效益風險比，達到提高醫療保健質量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。上市后藥品安全性研究詹思延教授藥物流行病學pharmacoepidemiology“藥物流藥物流行病學的研究內容藥物安全性評價對ADE/ADR發生率和相關風險因素進行調查分析，為藥品風險管理提供依據；通過數據庫挖掘和安全信號的檢出和分析，做到快速發現用藥人群中出現的不良反應，保證用藥人群安全；藥品上市后監測方法規范化與實用化，尤其是計算機的應用與用藥人群數據庫的建立。藥物有效性評價藥物利用研究藥物經濟學評價上市后藥品安全性研究詹思延教授藥物流行病學的研究內容藥物安全性評價上市后藥品安全性研究詹主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發生率或是有效效益的頻率

(1)精確度更高； (2)了解藥物對特殊的人群組的作用； (3)研究并發疾病和合并用藥的影響；(4)比較并評價新藥是否更優于其它常用藥物。上市后藥品安全性研究詹思延教授主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

(1)發現罕見的或遲發的不良反應，并用流行病學的方法和推理加以驗證； (2)了解人群中藥物利用的情況； (3)衛生經濟學評價。3.總體貢獻

(1)確保用藥安全(2)履行倫理和法律的義務上市后藥品安全性研究詹思延教授主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息上市后藥分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報告，病例系列生態學研究監測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統綜述非系統綜述評論指南決策分析經濟學分析用于產生假設用于檢驗假設常用研究方法上市后藥品安全性研究詹思延教授分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究方法本身并無嚴格的高下之分，應根據臨床問題選擇最合適的設計類型。醫學科研問題的探討和解決，不可能一步到位，不同階段采用不同的研究方法。證據水平不但與研究類型本身有關，也與研究的各個環節是否實施良好有關。不同研究方法

在尋找醫學證據體系中的價值辨析中華內科雜志2010年12月第49卷第12期11上市后藥品安全性研究詹思延教授研究方法本身并無嚴格的高下之分，應根據臨床問題選擇最合適的設發現安全性信號上市后藥品安全性研究詹思延教授發現安全性信號上市后藥品安全性研究詹思延教授病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥源性疾病（DID）的初次報道多來自醫生的病例報告。病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定。一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫生和病人的過度報告，導致偏性結論。BMJ2006;332:335-9.上市后藥品安全性研究詹思延教授病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥源性疾病（DID病例系列研究（CaseSeries）是通過收集所有單一暴露因素的病例，再對其臨床結局進行評價的描述性研究方法。這些病例通常來自同一所醫院或接受相同治療的患者。藥物上市后，通過病例系列可以定量研究某種不良反應/事件的發生率；還可以發現某些特殊的不良反應。但這種方法同樣沒有對照組，無法排除背景事件率的影響，因果關系論證的力度較弱。Statin-associatedmuscle-relatedadverseeffects:acaseseriesof354patients.

(ChamS,etal.Pharmacotherapy.2010Jun;30(6):541-53.上市后藥品安全性研究詹思延教授病例系列研究（CaseSeries）是通過收集所有單一暴露處方序列分析

（prescriptionsequenceanalysis）假設：某種藥物A懷疑會引起不良事件,而不良事件本身需接受藥物B治療。從計算機數據庫中查到所有應用藥物A的患者。在所有用藥物A的患者中,再識別出使用藥物A過程中所有用了藥物B的患者并對其計數。如果藥物A不會引起需藥物B治療的不良事件的假設無效時，使用藥物B人數應和與總觀察期相關的藥物A的使用期成正比。擴展方法：處方序列對稱分析（prescriptionsequencesymmetryanalysis）上市后藥品安全性研究詹思延教授處方序列分析

（prescriptionsequenceNocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisBACKGROUND:Theuseofdiuretics,statins,andinhaledlong-actingβ2-agonists(LABAs)islinkedtomusclecrampsbutlargelybyanecdotalevidence.Thisstudysoughtpopulation-leveldatatobetterevaluatetheseassociations.METHODS:Linkedhealthcaredatabasescontainingprescribinginformation(Dec1,2000,toNov30,2008)about4.2millionresidentsofBritishColumbia,Canada,wereevaluatedusingsequencesymmetryanalysistodetermineinadults50yearsorolderwhethernewquinineprescriptions(initiationsofcramptreatment)increaseintheyearfollowingdiuretic,statin,orLABAstarts.Thestatisticofinterestwasthesequenceratio:thenumberofquininestartsintheyearfollowingindexdrugintroductioncomparedwiththenumberofquininestartsintheprecedingyear(adjustedforageandtimetrendsinpopulationprescribing).GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.上市后藥品安全性研究詹思延教授NocturnallegcrampsandprescNocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisRESULTS:Adjustedsequenceratios(95%CIs)forthe3drugclasseswere1.47(1.33-1.63)fordiuretics,2.12(1.61-2.78)forpotassiumsparing,1.48(1.29-1.68)forthiazidelike,1.20(1.00-1.44)forloop.1.16(1.04-1.29)forstatins,2.42(2.02-2.89)forLABAs.2.17(1.56-3.02)forLABAsalone2.55(2.06-3.12)forLABAs-corticosteroids.CONCLUSIONS:CramptreatmentwassubstantiallymorelikelyintheyearfollowingintroductionofLABAs,potassium-sparingdiuretics,orthiazidelikediuretics,and60.3%ofquinineusers(individualsexperiencingcramp)receivedatleast1ofthesemedicationsduringa13-yearperiod.GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.上市后藥品安全性研究詹思延教授Nocturnallegcrampsandpresc上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授生態學研究上市后藥品安全性研究詹思延教授生態學研究上市后藥品安全性研究詹思延教授數據庫挖掘的技術與方法比值失衡測量法

(MeasuresofDisproportionality)

預測模型法(PredictiveModeling)

聚類分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)

信號的挖掘Signaldetectionofrosuvastatincomparedtootherstatins:data-miningstudyusingnationalhealthinsuranceclaimsdatabase.

（ChoiNK,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010Mar;19(3):238-46.）

上市后藥品安全性研究詹思延教授數據庫挖掘的技術與方法比值失衡測量法(Measures比值失衡測量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷蘭比例報告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英國信息成分（informationcomponent,IC）貝葉斯判別可信區間遞進神經網絡模型（BCPNN）--WHO相對比值比(RelativeRate,RR)--FDA信號的挖掘上市后藥品安全性研究詹思延教授比值失衡測量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物C眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000報告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000數據來源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相關眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物754591958592712信號的挖掘上市后藥品安全性研究詹思延教授眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)=數據來源：UKY安全性信號的檢驗上市后藥品安全性研究詹思延教授安全性信號的檢驗上市后藥品安全性研究詹思延教授病例對照研究（Case-ControlStudies）

對照回顧性(歷史性)收集暴露資料暴露

(a)未暴露(d)病例確定病例和對照暴露(b)未暴露(c)OddsRatio(OR)=a*d

b*c優點:

費用低時間短疾病診斷明確缺點:

時序？暴露真實性？偏倚較多解釋:OR>1~危險因素?OR<1~保護因素?24上市后藥品安全性研究詹思延教授病例對照研究（Case-ControlStudies）上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授

PPA和出血性中風的相關性(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)上市后藥品安全性研究詹思延教授

PPA和出血性中風的相關性(RalphI.Horwit隊列研究（cohortstudy)

研究隊列基線調查前瞻隨訪暴露未暴露未發病發病未發病發病結局測量優點:可以直接獲得率，直接估計相對危險度因果時序合理，檢驗病因假說的能力較強了解疾病的自然史獲得一種暴露與多種疾病結局的關系所收集的資料相對完整可靠，不存在回憶偏倚相對危險度RR=暴露組發病率未暴露組發病率缺點:不適于發病率很低的疾病的病因研究失訪難以避免。研究費時、費力、花費高隨著時間推移，未知的變量引入人群可能導致結局受影響研究的設計要求高，實施難度大27上市后藥品安全性研究詹思延教授隊列研究（cohortstudy)

研究隊時間順序

過去

現在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型上市后藥品安全性研究詹思延教授時間順序過去現在將來歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回前瞻性隊列上市后藥品安全性研究詹思延教授前瞻性隊列上市后藥品安全性研究詹思延教授氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象研究現場：選擇8家北京市藥品不良反應(ADR)監測信息服務網入網醫院。病例來源：調查2000年10月至2001年5月間上述醫院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人。剔除用藥后由于與ADR無關的原因死亡或提前出院的病人。上市后藥品安全性研究詹思延教授氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察研究的內容

不良反應發生情況及影響因素合理性用藥經濟學評價研究方法：本研究采用多中心、前瞻性的調查，并與定性調查相結合的方法資料收集與評價研究的質量控制上市后藥品安全性研究詹思延教授研究的內容上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授BMJ2007;334;242通過英國全科醫生數據庫確定1995-2005年間18-89歲的219088名處方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。結果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險負荷。未調整混雜因素時，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風險增加，但調整混雜后，風險降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關系。上市后藥品安全性研究詹思延教授BMJ2007;334;242通過英國全科醫生數據庫確定1隊列研究近幾十年發展的特點注重注冊登記暴露因素的概念擴展：呈現了兩級化的特點充分利用常規登記進行隨訪，內容增多，隨訪期長、連續多次控制、調整混雜偏倚的分析方法不斷涌現，如傾向評分、工具變量等生物標本庫的建立和交叉式研究設計倫理問題上市后藥品安全性研究詹思延教授隊列研究近幾十年發展的特點注重注冊登記上市后藥品安全性研究詹生物標本庫的建立與交叉式研究設計20世紀90年代后，人們認識到儲存血、尿、組織、DNA等生物標本的價值，生物標本庫的發展十分迅猛，許多國家都開始有意識地建立生物標本庫，近年我國亦開始起步。生物標本庫的建立促進了交叉式研究設計的應用和發展意義：可以避免病診斷后對暴露的生物測量；可以減少生物測量的數目，增加研究的可行性；有新的分析技術時，可以用儲存的標本進行測量，縮短研究時間。上市后藥品安全性研究詹思延教授生物標本庫的建立與交叉式研究設計上市后藥品安全性研究詹思延教抗結核藥物的不良反應研究實例常見不良反應肝損害過敏反應聽神經損害視神經損害血液系統損害腎損害關節痛中樞末梢神經損害胃腸反應36研究背景上市后藥品安全性研究詹思延教授抗結核藥物的不良反應研究實例常見肝損害過敏反應聽神經損害視WhichfactorsarerelatedtotheADRsinducedbyanti-TBinChina?Geneticand/orenvironmental?上市后藥品安全性研究詹思延教授WhichfactorsarerelatedtotPharmacopei38SupportedbyChinaProgramfortheGlobalFundtoFightTB(NO:TB07-031)NationalNaturalScienceFoundationofChina(NO:30771847)ADACS上市后藥品安全性研究詹思延教授Pharmacopei38SupportedbyADA39Pharmacopei39研究目的了解國家規劃抗結核病藥品致肝損害的發生率及對病人安全性的危害；評價ATLI對中國結核病控制的影響；系統評價保肝藥物在中國結核病人中預防性使用的效果；探討ATLI發生的相關因素（遺傳因素/環境因素）；對抗結核藥品不良反應的危害及其處理進行衛生經濟學評估；建立結核病人DNA樣本庫；探討NAT2、CYP2E1和GST基因與ATLI的關聯。上市后藥品安全性研究詹思延教授39Pharmacopei39研究目的了解國家規劃抗結核病藥隊列研究4040研究現場:4個省52個縣4040圖3研究現場分布上市后藥品安全性研究詹思延教授隊列研究4040研究現場:4個省52個縣4040圖341研究對象入選人員:自本研究開始之日起半年內，依照中國結核病防治規劃，納入入選地結核病管理控制的所有初復治涂陽結核病病人。排除標準:患有精神疾病，不能配合完成基線資料調查及隨訪者患有晚期癌癥及其它預后短于6個月，以至于無法完成隨訪觀察者因某種原因不能簽署知情同意書者入選后:由所在地疾病控制中心工作人員對其詳細介紹研究的目的、意義、過程、可能的利益及風險，邀請其參加研究。對同意參加研究的入選者，請其在閱讀參加者須知和知情同意書后，簽署知情同意書上市后藥品安全性研究詹思延教授41研究對象入選人員:上市后藥品安全性研究詹思延教授42研究方案－－隊列研究基線調查病人募集和登記、填寫知情同意書問卷調查：一般情況、發病情況、用藥方案實驗室檢測：服藥前的肝功、腎功、血尿常規、乙肝表面抗原DNA標本的收集:FTA卡發放隨訪日歷上市后藥品安全性研究詹思延教授42研究方案－－隊列研究基線調查上市后藥品安全性研究詹思延教43Pharmacopei43FTA卡片上市后藥品安全性研究詹思延教授43Pharmacopei43FTA卡片上市后藥品安全性研究隊列研究44研究方案－－隊列研究隨訪隨訪期從服藥開始到服藥后半年，其中強化期增加1個月的病人觀察期延長至7個月，復治病人觀察8－9個月病人如出現不良事件，應及時向負責醫生報告，適時進行實驗室檢測主管醫生進行主動監測，發現不良事件安排病人及時進行實驗室檢測與當地ADR監測中心合作確認不良反應，進行后續調查服藥后1－2個月檢測肝功、腎功、血常規，發生不良反應者加測一次提交隨訪日歷上市后藥品安全性研究詹思延教授隊列研究44研究方案－－隊列研究上市后藥品安全性研究詹思延教2012-10-13隊列研究45研究方案－－隊列研究結局調查結局指觀察期最初治療方案相關藥品出現的不良反應/事件，對出現者要進一步了解如何處理不良反應/事件、轉歸情況、對治療方案的影響，是否停藥、換藥等、填寫報表上市后藥品安全性研究詹思延教授2012-10-13隊列研究45研究方案－－隊列研究上市后藥2012-10-13隊列研究46ATLI的診斷與評估ATLI診斷標準由SFDACDR專家共同研討制定；所有評估均由兩名經驗豐富的專家平行進行；肝損害嚴重程度按照WHO毒性分類標準進行分級。上市后藥品安全性研究詹思延教授2012-10-13隊列研究46ATLI的診斷與評估ATLINoneADRs/ADEsADRs/ADEsRecruitment,baselineinvestigationDNAsamplescollectionFollowupfor6-9monthsIntegrativeanalysisOutcomeinvestigationNestedcase-controlStudyforATLIOthersControlsEconomicsurveyFlowchartofADACS1:4matching上市后藥品安全性研究詹思延教授NoneADRs/ADEsADRs/ADEs48

ADACS研究結果28名拒治退出研究45名因結核/其他原因死亡97名丟失3820名初治病人668名復治病人4488名納入研究6460名待選對象6305名符合納入標準者1817名拒絕參加者155名符合排除標準者252名發生肝損害377名發生其他不良反應3859名未發生不良反應者本研究人群：4318名*3859名未發生不良反應者*：此處包括發生了不良反應而后拒治，丟失或死亡者應答率71.18%隨訪率96.21%48上市后藥品安全性研究詹思延教授48ADACS研究結果28名拒治退出研究45名因結核/SFDA診斷標準間隔2周以上、連續2次檢測ALT/AST/TB＞1倍正常上限，或單次檢測ALT/AST/TB＞2倍正常上限ATLI發生率5.8%ATS診斷標準ALT/AST>3倍正常值上限，或TB>2倍正常值上限ATLI發生率2.55%150萬的投入上市后藥品安全性研究詹思延教授SFDA診斷標準ATS診斷標準150萬的投入上市后藥品安全性基因多態性-嵌入式病例對照研究（1:4匹配）變量ATLI病例組(N＝68)對照組(N＝272)P值性別（男/女）50/18200/72－治療史（初治/復治）58/10232/40－年齡（歲）*45.9±16.2(18.0-77.0)45.6±16.3(14.0-79.0)0.902體重（<50/≥）48/20196/760.810服藥方式（每日/隔日）65/3251/210.341預防性保肝（服/不服）38/30138/1340.447ATLI組與對照組的一般情況*：以均數±標準差（全距）表示;上市后藥品安全性研究詹思延教授基因多態性-嵌入式病例對照研究（1:4匹配）變量ATLIPharmacopei51上市后藥品安全性研究詹思延教授Pharmacopei51上市后藥品安全性研究詹思延教授病例—交叉設計

(Case-crossoverdesign)

1991年由MaclureM提出。可用于研究短暫暴露對罕見急性疾病發生的作用。上市后藥品安全性研究詹思延教授病例—交叉設計

(Case-crossoverdesignAntibioticsandoralcontraceptivefailure-acase-crossoverstudy(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)上市后藥品安全性研究詹思延教授Antibioticsandoralcontracep上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授病例－時間－對照設計

（case-time-controldesign）由于藥物的暴露與疾病的嚴重程度和藥物的效果都有關，因此它經常是混雜因子。而疾病的嚴重程度在藥物流行病學研究中往往難以獲得。傳統的病例對照研究缺少對疾病嚴重程度的測量，這就可能產生偏倚，從而在推導藥物效應時會造成結果的不真實。1995年Suissa提出了病例－時間－對照設計，可解決隨病情的改變,暴露隨時間改變問題。上市后藥品安全性研究詹思延教授病例－時間－對照設計

（case-time-control上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授整合證據上市后藥品安全性研究詹思延教授整合證據上市后藥品安全性研究詹思延教授針對某個主題進行的二次研究，在復習、分析、整理和綜合原始文獻的基礎上進行綜合大量類似研究，是循證決策的良好依據綜述過程依照一定的標準化方法上市后藥品安全性研究詹思延教授針對某個主題進行的二次研究，在復習、分析、整理和綜合原始文獻Alltrials:RR,1.02;95%CI,0.98-1.06.In47low-biastrialswith180938participants,(RR,1.05;95%CI,1.02-1.08).betacarotene(RR,1.07;95%CI,1.02-1.11),vitaminA(RR,1.16;95%CI,1.10-1.24),vitaminE(RR,1.04;95%CI,1.01-1.07).VitaminCandseleniumhadnosignificanteffectonmortality.

JAMA.2007;297:842-857上市后藥品安全性研究詹思延教授Alltrials:RR,1.02;95%CI,2007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風險。2007年10月18日，歐洲藥品管理局（EMEA）在利弊評估后，認為這些抗糖尿病藥物在其適應癥范圍內仍然效益大于風險。但建議修改羅格列酮產品信息，并建議采取措施進一步提高對羅格列酮和吡格列酮安全性的認識。上市后藥品安全性研究詹思延教授2007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風NEJM,2007;356上市后藥品安全性研究詹思延教授NEJM,2007;356上市后藥品安全性研究詹思延教授Lancet2009，373（9678）：1849上市后藥品安全性研究詹思延教授Lancet2009，373（9678）：1849上市后meta分析為什么會遭到質疑？

Canthepoolingof

Differenttrialstotest

Differentquestionsabout

Differentpatientpopulationsusing

Differentprotocolcriteriaandyielding

Differentresultsbeuseful?

R.D.Gelber,HarvardMedicalSchool

上市后藥品安全性研究詹思延教授meta分析為什么會遭到質疑？

CanthepoolMeta分析的統計學本質：權重平均上市后藥品安全性研究詹思延教授Meta分析的統計學本質：權重平均上市后藥品安全性研究詹思延Meta分析到底是什么？Meta分析是對既往針對同一問題的研究結果的回顧，實際上是一種觀察性研究設計；不僅不能排除原始研究中存在的偏倚，當原始研究質量不高時，合并的結果會遭受“垃圾進、垃圾出”的質疑；而且在文獻查找、選擇、資料提取和統計分析過程中，如果處理不當，還會引入新的偏倚，導致合并后的結果歪曲了真實的情況。上市后藥品安全性研究詹思延教授Meta分析到底是什么？Meta分析是對既往針對同一問題的研針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析（TangTL,ZhanSY,BMJ.

1999,

319:

160-161）發表偏倚事先注冊上市后藥品安全性研究詹思延教授針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析（TangTL,Zh科學設計和嚴格實施meta分析AquestionProtocolCheckneed,stateobjectivesoutlineeligibilitycriteriaprotocolSearchforstudiesAssessforinclusion

Compiledataset(quality,dataextract)AnalysesresultsHeterogeneitytest,meta-analysis,sensitivity,subgroupanalysis?StructuredreportofreviewStageIPlanningthereviewStageIIConductingareviewStageIIIReportinganddissemination1.Preparationofproposalforreview2.Developmentofreviewprotocol3.Identificationofresearch4.Selectionofstudies5.Studyqualityassessment6.Dataextraction7.Datasynthesis8.Reportandrecommendations9.Gettingevidenceinpracticehttp://www.york.ac.uk/inst/crd/dialogsearch.htm上市后藥品安全性研究詹思延教授科學設計和嚴格實施meta分析AquestionStageCumulativeMeta-analysisRiskofcardiovasculareventsandrofecoxib:cumulativemeta-analysis(JüniPetal.TheLancet,2004;364(9450):2021-9)上市后藥品安全性研究詹思延教授CumulativeMeta-analysisRiskonetworkmeta-analysismixedtreatmentcomparisonmultipletreatmentsmeta-analysisABC塞來昔布萘普生依他昔布安慰劑魯米昔布布洛芬雙氯芬酸羅非昔布23132362633417種非甾體抗炎藥的Networkmeta分析上市后藥品安全性研究詹思延教授networkmeta-analysisABC塞來昔上市后藥品安全性研究詹思延教授上市后藥品安全性研究詹思延教授循證醫學的證據金字塔干預效果評價的臨床證據分級上市后藥品安全性研究詹思延教授循證醫學的證據金字塔干預效果評價的臨床證據分級上市后藥品安全評價AE/安全性的證據分級(供參考)Level研究類型：安全性orADR1a1b1c同質隊列研究或病例對照研究的系統評價以人群為基礎的隊列研究或病例對照研究(可信區間窄）全或無病案系列，大樣本多中心RCT2a2b2c小樣本RCT臨床對照試驗或以醫院為基礎的隊列研究以醫院為基礎的病例對照研究3a3b生態學研究病例系列或病例報告4基于個人經驗未經嚴格論證的專家意見5動物實驗或體外實驗Source:中國循證醫學中心，李幼平，王莉，文進上市后藥品安全性研究詹思延教授評價AE/安全性的證據分級(供參考)Level研究類型藥物流行病學設計原則明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據研究目的選擇正確的研究方法；在研究設計過程中要始終堅持四項原則代表性可靠性可比性顯著性上市后藥品安全性研究詹思延教授藥物流行病學設計原則明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；ADR發生率需觀察的病例