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文檔簡介

何明闖李耀峰劉琪夢魯昱化學制藥工藝路線的設計和選擇●化學合成途徑簡捷，即原輔材料轉化為藥物的路線要縮短●所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數量的供應●中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應連續操作●反應應在易于控制的條件下進行，如安全，無毒●設備條件要求不苛刻●“三廢”少且易于治理●操作簡便，經分離，純化易達到藥品標準●收率最佳，成本最低，經濟效益好工藝路線設計和選擇的標準以諾氟沙星為例諾氟沙星為第三代喹諾酮類抗生素,其化學名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，其為類白色至淡黃色結晶性粉末，無臭，味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中。熔點218~224℃。

合成路線設計思路從諾氟沙星的結構分析，諾氟沙星結構中1位和7位的C-N鍵是切斷的首選，乙基和哌嗪基可以在成環之后引入。諾氟沙星的合成路線按成環時是否已引入哌嗪基，諾氟沙星的合成路線有以下兩種：一、經分子內親胺取代或Deckmann環余方法先合成奎諾酮環后引入哌嗪基二、先引入哌嗪基，在逐步形成奎諾酮環目前，國內外主要采用第一種合成路線第一種合成路線可分別以3-氯-4-氟苯胺、2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯、2,4-二氯氟苯為原料最終得到諾氟沙星6-氟-7-氯喹諾-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是實現本法的關鍵。

先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線工藝路線的改進一、針對成本的工藝改進將經GouldJacobs反應合成的喹諾酮酸酯2直接水解得到相應的化合物5，然后在催化劑聚乙二醇的作用下與哌嗪反應，可以高效率得到目標化合物優點：省去了價格昂貴的醋酐，大大降低了生產成本，生產簡單，產品質量優，具有較強的市場競爭力工藝路線的改進二、針對產率的工藝改進3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應合成諾氟沙星路線中在親核取代時7-氯和6-氟相競爭，在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產物。基于芳環上基團對親核試劑的敏感性是F>Cl，將7-位氯改為氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與無水哌嗪反應。優點：先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯為原料先引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成路線(2)以3-氨基-4-氟

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