1、第二部分藥品注冊管理與召回第1頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 第三章、藥品注冊管理administration of drugs registration2第2頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 背景介紹“磺胺酏劑”事件： 1937年美國田納西州，死亡107人。二甘醇代替酒精配制制劑。沙利度胺“反應(yīng)停”事件3第3頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日“反應(yīng)停”災(zāi)難20世紀(jì)50年代，德國推出一種新藥，它能控制妊娠期精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。藥名“反應(yīng)停”,也稱沙利度胺 。1957年上市。 “孕婦的理想選擇”（廣告用語

2、） 4第4頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日1956-1961年，全世界約有8千1萬嬰兒受害。5第5頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日反應(yīng)停的兩種手性結(jié)構(gòu)分子 R-() 中樞鎮(zhèn)靜和抑制 S-() 胎兒致畸性6第6頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日杰出聯(lián)邦公民服務(wù)勛章弗蘭西斯凱爾西(Frances Kelsey) 1962.8.7,肯尼迪總統(tǒng)授獎芝加哥大學(xué)藥理學(xué)博士 和醫(yī)學(xué)博士 ， FDA醫(yī)學(xué)部門的一位官員。7第7頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日我國藥品注冊管理新藥管理辦法78年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局發(fā)布（

3、試行）新藥審批辦法85年衛(wèi)生部發(fā)布新藥審批辦法99年SDA修訂發(fā)布藥品注冊管理辦法 2002年12月1日 SDA發(fā)布藥品注冊管理辦法 2005年5月1日,SFDA發(fā)布藥品注冊管理辦法 2007年10月1日起施行 8第8頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日藥品注冊管理辦法主要內(nèi)容 共十五章177條，五個附件第一章 總 則 第二章 基本要求 第三章 藥物的臨床試驗 第四章 新藥申請的申報與審批 第五章 仿制藥的申報與審批 第六章 進口藥品的申報與審批 第七章 非處方藥的申報 第八章 補充申請的申報與審批 第九章 藥品再注冊 9第9頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分

4、，星期日第十章 藥品注冊檢驗 第十一章藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書 第十二章時 限 第十三章復(fù)審 第十四章法律責(zé)任 第十五章附則 附件1：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 附件2：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件3：生物制品注冊分類及申報資料資料要求 附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求 附件5：藥品再注冊申報資料項目 10第10頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日一、藥品注冊的相關(guān)概念 （一）藥品注冊藥品注冊是指SFDA根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。11第11頁，

5、共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日（二）藥品注冊申請人提出藥品注冊申請，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機構(gòu)。 從業(yè)人員：專業(yè)知識、藥品注冊管理法規(guī)、藥品注冊技術(shù)要求。12第12頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日（三）藥品注冊申請藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請、補充申請和再注冊申請。 新藥申請仿制藥申請進口藥品申請補充申請再注冊申請 注冊申請類型13第13頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日1新藥申請新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑

6、、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。14第14頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日2仿制藥申請 指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請。3進口藥品申請在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。4.補充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請。15第15頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日5 藥品再注冊申請國家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿

7、前6個月申請再注冊。16第16頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日二、藥物的臨床研究申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗。藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實施。藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。17第17頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 臨床試驗的分期期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例。臨床試驗分為、期18第18頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日期臨床試驗治療作用初步評價階段 初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包

8、括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。要求：隨機盲法對照病例：100例19第19頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 期臨床試驗治療作用確證階段 進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 要求：隨機盲法對照；病例：試驗組300例。期臨床試驗結(jié)束可申請新藥生產(chǎn)20第20頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日期臨床試驗新藥上市后應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。病例：200

9、0例21第21頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 三、藥品批準(zhǔn)文號的格式其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品J代表進口藥品分包裝。國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）4位年號4位順序號21金維他 國藥準(zhǔn)字H20003795芙樸感冒顆粒 國藥準(zhǔn)字Z20003303 22第22頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 新藥證書號的格式國藥證字H（Z、S）4位年號4位順序號其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品。23第23頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日新藥證書與藥品批準(zhǔn)文號新藥證書是國家藥品監(jiān)督管理局對制備新藥技術(shù)資料的認(rèn)可，SDA對所報

10、藥學(xué)、藥理毒理、臨床等方面的研究資料進行全面審評，符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書；藥品批準(zhǔn)文號是一種藥品生產(chǎn)的準(zhǔn)許，只有擁有藥品批準(zhǔn)文號才能生產(chǎn)藥品。新藥證書只發(fā)給新藥，仿制藥不發(fā)新藥證書，但所有上市銷售的藥品必須有藥品批準(zhǔn)文號。藥品研究單位、生產(chǎn)單位均可擁有新藥證書，但只有生產(chǎn)單位才可獲得藥品批準(zhǔn)文號。 24第24頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 第四章、藥品召回管理辦法 2007年12.10 國家食品藥品監(jiān)督管理局第25頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日產(chǎn)品召回制度什么是產(chǎn)品召回 是指產(chǎn)品的生產(chǎn)商、銷售商或進口商對于其生產(chǎn)、銷售或進口的產(chǎn)品存在危及消

11、費者的人身財產(chǎn)安全缺陷的，依法將該產(chǎn)品從市場上收回，并免費對其進行修理或更換的制度。26第26頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日產(chǎn)品召回制度召回制度回顧 美國是全球最早誕生產(chǎn)品召回制度的國家，1966年美國國會通過的國家交通及機動車安全法在全球開創(chuàng)了產(chǎn)品召回制度的先河。 此后，美國逐步在多項關(guān)于產(chǎn)品安全和公眾健康的立法中引入召回制度，如消費者產(chǎn)品安全法、兒童安全保護法、食品、藥品及化妝品法。27第27頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 美國藥品召回制度的實施情況 據(jù)統(tǒng)計，19962005年，美國共有3608次藥品召回，其中處方藥召回2790次，非處方

12、藥召回818次。 28第28頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 美國20012005年藥品召回的主要原因（12種） 原 因次數(shù)百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）14110.70%違反美國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）1158.80%不能確保無菌1007.60%低效997.60%標(biāo)簽錯誤906.90%USP分解測試要求失敗665.00%商標(biāo)錯誤423.20%產(chǎn)品有效期標(biāo)識不當(dāng)413.10%假冒251.90%依照SOP進行的釋放度、穩(wěn)定性實驗不能確保藥品質(zhì)量251.90%不穩(wěn)定241.80%無意中銷售了因為颶風(fēng)有2天沒有在冰箱貯存的藥品231.80%29第29頁，共5

13、1頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日發(fā)生在我國的幾次藥品召回2001年-康泰克 中美史克（葛蘭素史克），鹽酸苯丙胺醇（PPA），原因為過敏、心律失常、高血壓等。2004年-萬絡(luò) 世界500強之一的美國默克公司生產(chǎn)的治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的王牌藥物，1999年上市。 嚴(yán)重心血管疾病風(fēng)險，包括心臟病發(fā)作和中風(fēng)。30第30頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日藥品召回管理辦法缺陷藥品有其必然性有利于保護消費者利益有利于促進企業(yè)發(fā)展 贏得消費者信賴，樹立企業(yè)形象， 提高產(chǎn)品質(zhì)量，避免更大的損失。藥品召回制度的必要性31第31頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，

14、星期日藥品召回管理辦法 2007年12.10 明確藥品召回的定義和等級分類強調(diào)藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)對存在安全隱患藥品實施收回的法定責(zé)任細(xì)化藥品召回的范圍和操作程序規(guī)范藥品監(jiān)管部門的管理職能鼓勵企業(yè)主動召回安全隱患藥品體現(xiàn)召回的時效性和可操作性32第32頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日一、概念1、藥品召回 是指藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進口藥品的境外制藥廠商）按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。2、安全隱患 是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。一級召回：可能引起嚴(yán)重健康危害的;二級召回：可能引起暫時的或者可逆的健康危害的;三級召回

15、：一般不會引起健康危害，但由于其他原 因需要收回的。召回分級：33第33頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日二、生產(chǎn)、經(jīng)營使用單位職責(zé)1、藥品生產(chǎn)企業(yè) 建立和完善藥品召回制度，收集藥品安全的相關(guān)信息，對可能具有安全隱患的藥品進行調(diào)查、評估，召回存在安全隱患的藥品。2、藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位 協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)履行召回義務(wù)，按照召回計劃的要求及時傳達、反饋藥品召回信息，控制和收回存在安全隱患的藥品。 發(fā)現(xiàn)其經(jīng)營、使用的藥品存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)立即停止銷售或者使用該藥品，通知藥品生產(chǎn)企業(yè)或者供貨商，并向藥品監(jiān)督管理部門報告。34第34頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9

16、分，星期日三、安全隱患的調(diào)查與評估1、調(diào)查已發(fā)生藥品不良事件的種類、范圍及原因；藥品使用是否符合藥品說明書、標(biāo)簽規(guī)定的適應(yīng)癥、用法用量的要求；藥品質(zhì)量是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)過程是否符合GMP等規(guī)定，藥品生產(chǎn)與批準(zhǔn)的工藝是否一致；藥品儲存、運輸是否符合要求；藥品主要使用人群的構(gòu)成及比例；可能存在安全隱患的藥品批次、數(shù)量及流通區(qū)域和范圍；其他可能影響藥品安全的因素。35第35頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日2、評估該藥品引發(fā)危害的可能性，以及是否已經(jīng)對人體健康造成了危害；對主要使用人群的危害影響對特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外

17、科病人等；危害的嚴(yán)重與緊急程度；危害導(dǎo)致的后果。36第36頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日四、召回類型-主動召回、責(zé)令召回1、召回程序生產(chǎn)企業(yè)分析收集的信息，調(diào)查評估安全隱患。作出召回決定后，制定召回計劃并組織實施。通知經(jīng)營者、使用者停止銷售和使用 一級召回 24h內(nèi) 二級召回 48h內(nèi) 三級召回 72h內(nèi)（一）主動召回通知37第37頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日 一級召回 1日內(nèi) 二級召回 3日內(nèi) 三級召回 7日內(nèi)啟動召回后，應(yīng)將調(diào)查評估報告和召回計劃及時上報監(jiān)管部門。召回過程向所在地省、自治區(qū)直轄市藥品監(jiān)督部門匯報進展。 一級召回 每1日

18、二級召回 每3日 三級召回 每7日上報匯報38第38頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日生產(chǎn)企業(yè)詳細(xì)記錄召回藥品，并報告藥監(jiān)部門。必須 銷毀的應(yīng)當(dāng)在藥品監(jiān)督部門監(jiān)督下銷毀。召回完成后，評價召回效果，提交召回總結(jié)。39第39頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日2、召回計劃藥品生產(chǎn)銷售情況及擬召回的數(shù)量；召回措施的具體內(nèi)容，包括實施的組織、范圍和時限等；召回信息的公布途徑與范圍；召回的預(yù)期效果；藥品召回后的處理措施；聯(lián)系人的姓名及聯(lián)系方式。40第40頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日3、調(diào)查評估報告召回藥品的具體情況，包括名稱、批次等基

19、本信息；實施召回的原因；調(diào)查評估結(jié)果；召回分級。41第41頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日（二）責(zé)令召回藥品存在安全隱患，生產(chǎn)未主動召回的，藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。藥品監(jiān)督管理部門作出責(zé)令召回決定，應(yīng)當(dāng)將責(zé)令召回通知書送達藥品生產(chǎn)企業(yè)，通知書包括以下內(nèi)容：召回藥品的具體情況，包括名稱、批次等基本信息；實施召回的原因；調(diào)查評估結(jié)果；召回要求，包括范圍和時限等。42第42頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日藥品生產(chǎn)企業(yè)在收到責(zé)令召回通知后，應(yīng)通知經(jīng)營企業(yè)和使用單位，制定提交召回計劃并組織實施。藥品生產(chǎn)企業(yè)向藥監(jiān)部門報告召回情況，處理后續(xù)事宜藥監(jiān)部門應(yīng)審查生產(chǎn)企業(yè)提交的總結(jié)報告，評價召回效果；召回不徹底的可以要求生產(chǎn)企業(yè)重新召回或擴大召回范圍。43第43頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日五、法律責(zé)任行政處罰（警告、責(zé)令改正）罰金撤銷藥品批準(zhǔn)文件，調(diào)銷生產(chǎn)許可證44第44頁，共51頁，2022年，5月20日，22點9分，星期日1、違反法律法規(guī)造成安全隱患依法給予行政處罰主動召回減輕危害后果，從輕處罰違法行為輕微并及時糾正，為造成危害后果，不予處罰。但不免除應(yīng)承擔(dān)的其他法律