1、肝膽疾病的生物化學診斷第八章肝膽疾病的生物化學診斷第八章 主要內容 一、肝臟解剖結構根底與生物化學功能 了解 二、肝臟的生物轉化作用掌握 三、膽紅素與膽汁酸代謝及其異常 掌握 四、肝病的臨床生物化學代謝紊亂 熟悉 五、肝膽疾病的肝功能實驗室檢查 掌握 六、肝功能檢驗工程選擇原那么與評價熟悉 主要內容 一、肝臟解剖結構根底與生物化學功能 了解第一節 肝臟的結構與功能Structure and functions of the liver第一節 肝臟的結構與功能Structure and fun 第一節 肝臟的解剖結構根底與生物化學功能 一、解剖結構特點二、肝臟的生物化學功能 三、肝細胞損傷時的代

2、謝變化 第一節 肝臟的解剖結構根底與生物化學功能 一、解1.肝臟解剖結構有哪些特點？具有哪些生物化 學功能？2.肝細胞損傷時，蛋白質、糖和脂類物質主要 發生哪些代謝性變化？能否答復以下問題？1.肝臟解剖結構有哪些特點？具有哪些生物化 能否答復以下問題一、肝臟的解剖結構特點 Structure of the liver一、肝臟的解剖結構特點 Structure of the (1) 雙重血液供給(Double blood supply)門靜脈 : 60% 肝動脈 : 40% (2) 兩條輸出通路 總膽管 肝靜脈 (1) 雙重血液供給(Double blood suppl（實用課件）肝膽疾病的生物

3、化學診斷3肝細胞有豐富的 微絨毛 利于物質轉運 3肝細胞有豐富的4含有較多參與產能、合成蛋白質以及對物質進行轉化、排泄的亞細胞結構。 線粒體 粗面內質網 滑面內質網 高爾基體 5含有豐富的 酶參與多種物質代謝。4含有較多參與產能、合成蛋白質以及對物質進行轉化、排泄的 二、肝臟的生物化學功能 biochemistry function of liver重要生化功能物質代謝功能糖、脂、蛋白質、維生素 代謝生物轉化體內外非營養物質排泄功能膽汁酸、膽紅素、氨激素滅活 二、肝臟的生物化學功能 biochemistry fu三、代謝障礙 掌握 (Dysfunction of metabolism)一蛋白質

4、代謝 (Protein metabolism) 肝臟在蛋白質代謝中的作用： (1) 合成、分泌血漿蛋白質 (2) 轉化、分解氨基酸 (3) 合成尿素，去除氨毒 三、代謝障礙 掌握 (Dysfunction o肝功能障礙時：(1)急性肝病 Acute liver disease: 血漿蛋白變化不大(2)慢性肝病Chronic liver disease: 血漿蛋白, A/G SerumNH3,urea 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸肝功能障礙時：(二糖代謝 (Carbohydrate metabolism) 肝臟作用：調節血糖平衡 機制： (1) 合成、分解糖原 (2) 糖異生 (3) 糖轉化脂類 (

5、二糖代謝 肝功能障礙時：* 調控血糖能力降低空腹低血糖(hypoglycemia)飯后高血糖(hyperglycemia)*糖有氧氧化及三羧酸循環運轉失常血糖不穩定糖耐量試驗異常肝功能障礙時：* 調控血糖能力降低空腹低血糖(hypogly肝病患者可有不同類型糖代謝障礙：慢性肝炎糖耐量異常者為20，呈糖尿病型者為5。肝硬變者糖耐量異常率，呈糖尿病曲線者為50 肝病患者可有不同類型糖代謝障礙：空腹低血糖(hypoglycemia) :(1) 正常時: 血糖糖原分解,糖異生 血糖(2) 肝功能障礙時: 肝細胞內葡萄糖-6-磷酸酶等酶糖原分解,糖異生,糖原合成,肝內糖原儲藏減少 血糖空腹低血糖(hyp

6、oglycemia) :飯后高血糖(hyperglycemia)(1) 正常時: 血糖糖原合成血糖(2) 肝功能障礙時: 糖原合成 血糖飯后高血糖(hyperglycemia) (三脂類代謝 (Lipid metabolism) 肝臟參與脂類的消化、吸收、運輸、合成及分解。 (三脂類代謝 (Lipid metabolism)肝功能障礙時：*脂類消化吸收不良。 *肝內脂肪氧化障礙脂肪堆積脂肪肝( fatty liver)*糖代謝異常，脂肪發動增加，導致酮血癥 。*血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降。*血漿脂蛋白電泳譜異常，出現低密度脂蛋白(LDL)積累。肝功能障礙時：*脂類消化吸收不良。 1. 血管

7、豐富門靜脈和肝動脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統排泄2. 微細結構3.化學組成-含眾多酶系 物質的轉運根底-大量微絨毛 物質交換的根底-較高通透性能量保證的根底-線粒體豐富物質代謝的根底-亞細胞結構豐富 故肝臟有“物質代謝中樞之稱！ 解剖結構特點1. 血管豐富門靜脈和肝動脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統 肝臟的生物化學功能 1. 代謝功能參與糖、蛋白 質、脂類和維生素等物質 代謝2. 生物轉化作用3. 分泌和排泄功能4. 激素的滅活 代謝障礙 蛋白質代謝血漿蛋白, A/G血氨尿素氨基酸比例失衡糖代謝調控血糖能力降低糖耐量異常脂代謝脂類消化吸收不良脂肪肝酮血癥膽固醇酯/膽固醇LDL堆積 肝臟的生

8、物化學功能 1. 代謝功能參與糖、蛋白代謝障第二節 肝臟的生物轉化作用 Biotransformation of the liver第二節 肝臟的生物轉化作用 Biotransformati生物轉化的概念生物轉化的反響類型生物轉化的特點致癌物、藥物轉化生物轉化功能障礙第二節 肝臟的生物轉化作用 Biotransformation of the liver掌握生物轉化的概念第二節 肝臟的生物轉化作用 Biotrans 表達肝臟生物轉化的概念、類型、特點以及生理意義。能否答復以下問題？ 表達肝臟生物轉化的概念、類型、特點以及生理意義一、生物轉化的概述一概念: 來自體內外的非營養物質在體內的代謝轉變

9、過程生物轉化Biotransformation 如滅活，增加水溶性，降低毒性等。一、生物轉化的概述轉化對象：內源性非營養物:氨、胺、膽色素、激素 外源性非營養物:藥物、毒物、食品防腐劑、 色素 轉化場所：肝主要、腎、腸道轉化對象：內源性非營養物:氨、胺、膽色素、激素 外源性非營二生物轉化的類型 第一相反響Phase I： 氧化Oxidation 復原Reduction 水解 Hydrolysis二生物轉化的類型肝細胞中參與第一相反響的酶系氧化反響酶系 加單氧酶系、 胺氧化酶系、脫氧酶系 復原反響酶系 偶氮復原酶和硝基復原酶 水解酶系 酯酶、酰胺酶、糖苷酶等水解酶 肝細胞中參與第一相反響的酶系氧

10、化反響酶系第二相反響Phase II - 結合反響Conjugation 常見的結合基團： 葡萄糖醛酸最常見 硫酸 乙酰輔酶A 谷胱甘肽 甘氨酸第二相反響Phase II三生物轉化特點 連續性 多樣性 解毒與致毒雙重性四生物轉化的意義 降低或消除非營養物質的毒性，增加非營養物質的水溶性，利于排除體外。 三生物轉化特點 連續性 四生物轉化的意義 二、致癌物質的生物轉化 Biotransformation of carcinogen一生物轉化后致癌 物質 肝細胞加單氧酶 致癌物 多環芳烴 環氧化合物致癌性二生物轉化后滅活或排泄對致癌物的生物轉化具有雙重性二、致癌物質的生物轉化 Biotransfo

11、rmation三、藥物的生物轉化(Biotransformation of drug) 滅活 活性不變 毒性增強三、藥物的生物轉化（實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷四、生物轉化功能障礙(補) (Dysfunction of biotransformation) (一) 藥物代謝障礙 (Dysfunction of drug metabolism) 藥物中毒抑制藥物代謝酶四、生物轉化功能障礙(補) 藥物中毒抑制藥物代謝酶(二) 毒物的解毒障礙(Dysfunction of noxious substances detoxification)(三) 激素的滅活減弱(Diminished clear

12、ance of hormone) 如胰島素(insulin,In), 醛固酮(aldosterone, ALD) 等。 ALD鈉水潴留( retention of sodium and water ) 加重腹水(二) 毒物的解毒障礙1. 生物轉化的定義一些非營養物質在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化 2. 生物轉化的對象非營養物質內源性：如激素、胺類等 外源性：如藥物、毒物等 生物轉化的概念 降低或消除非營養物質的毒性，增加非營養物質的水溶性，利于排除體外。生物轉化的生理意義1. 生物轉化的定義非營養物質內源性：如激素、胺類等 外源 生物轉化的反響類型 1. 第一相反響：氧化反響 復原反響 水解

13、反響2. 第二相反響：結合反響 連續性 多樣性 解毒與致毒雙重性 生物轉化的特性 生物轉化的反響類型 連續性 生物轉化的特性 一、膽紅素代謝及其異常二、膽汁酸代謝及其異常 第三節 膽紅素與膽汁酸代謝異常一、膽紅素代謝及其異常二、膽汁酸代謝及其異常 第1.膽紅素是如何形成的？2.膽紅素在肝細胞內是怎樣進行生物轉化的？3. 試述膽紅素在體內的代謝過程。4.何謂膽素原的腸肝循環？5.何謂黃疸？有哪些類型？6.形成黃疸的原因有哪些？機制如何？7.三種類型黃疸的實驗室診斷和鑒別診斷指 標有哪些？8.什么是初級膽汁酸和次級膽汁酸？各有哪些類型？9.何謂膽汁酸的腸肝循環？有何生理意義？10.血液膽汁酸檢測對

14、肝膽疾病診斷有何價值？能否答復以下問題？1.膽紅素是如何形成的？能否答復以下問題？一、膽紅素代謝及其異常 Metabolism and abnormality of bilirubin一、膽紅素代謝及其異常 Metabolism and 一膽紅素的代謝重點 Metabolism of bilirubin 1. 膽紅素的來源 2. 膽紅素生成 3. 運輸 4. 膽紅素在肝內的代謝 5. 膽紅素在腸道中的進一步代謝 一膽紅素的代謝重點膽紅素來源 1衰老的RBC破壞、降解 2無效紅細胞生成 3非血紅蛋白的血紅素蛋白質細胞色素、過氧化物酶、 肌紅蛋白等分解 分流膽紅素 20% 主流膽紅素 80%1.

15、膽紅素的來源膽紅素來源 1衰老的RBC破壞、降解 2無效紅細胞生成2.膽紅素的生成過程 衰老的RBC Hb 膽紅素 CO和鐵 膽綠素 氨基酸 血紅素 珠蛋白 血紅素加單氧酶 膽綠素復原酶 O2、NADPH 肝、脾、骨髓 微粒體、胞液 網狀內皮系統 膽紅素的性質：親脂疏水，對大腦具有毒性作用 2.膽紅素的生成過程 衰老的RBC Hb 膽紅素 （實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷 3膽紅素轉運 網狀內皮系統 肝 運輸形式 競爭結合劑 意 義 膽紅素1-球蛋白少局部 -如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 膽紅素清蛋白復合體主要 增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運輸 限制膽紅素自由通過生物膜產生毒性作用 3膽紅

16、素轉運 網狀內皮系統 肝 運輸形4.膽紅素在肝內的代謝攝取生物轉化排泄4.膽紅素在肝內的代謝攝取1攝取-膽紅素通過肝血竇肝細胞膜受體蛋白進入肝細胞。 肝內運輸 膽紅素攝取的 有效性取決于 肝細胞膜上特異的載體蛋白 肝細胞內Y蛋白和Z蛋白兩種受體蛋白 以“膽紅素Y蛋白(膽紅素Z蛋白) 形式送至內質網。 這是一個耗能的可逆的過程。 1攝取-膽紅素通過肝血竇肝細胞膜受體蛋白進入肝細胞。 肝細胞攝取 Membrane receptor Cytosol胞質 receptor: Y蛋白(主要), Z蛋白SER肝細胞未結合膽紅素-清蛋白復合物攝取障礙時, 高未結合膽紅素血癥 肝細胞攝取SER肝細胞未結合膽紅

17、素-清蛋白復合物攝取障礙時2轉化部位：滑面內網質反響：結合反響主要結合物為UDPGA酶： 葡萄糖醛酸基轉移酶。產物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統稱為結合膽紅素。目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過生物膜而起到解毒作用。2轉化部位：滑面內網質 膽紅素 + UDP -葡糖醛酸 膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP 10 % 20% UDP-葡糖醛酸基轉移酶 膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸 膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 80 % 90% 葡糖醛酸膽紅素的生成 膽紅素 膽紅素葡糖醛酸一酯 UDP-葡糖醛酸基轉移結合膽紅素通過毛細膽管膜上的主動轉運

18、載體膽汁 腸道。轉運形式：逆濃度梯度的主動轉運過程。3)排泄 肝細胞損傷時，排泄障礙，結合膽紅素逆流入血，引起高結合膽紅素血癥。結合膽紅素通過毛細膽管膜上的主動轉運載體膽汁 腸道。3)5. 膽紅素在腸道中的進一步代謝 結合膽紅素hydrolysis水解未結合膽紅素 degraded by bacterial action 膽素原 (10-20%) oxidized by air 尿膽素,糞膽素, 中膽素 腸肝循環 5. 膽紅素在腸道中的進一步代謝腸肝循環 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環 膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原 膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素 膽素 膽素原 游

19、離膽紅素 結合膽紅素 -葡萄糖醛酸苷酶 復原 氧化 葡萄糖醛酸 腸肝循環 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環 膽素原：中膽素膽素原腸肝循環的概念 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經門靜脈入肝，其中大局部再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環。 膽素原的腸肝循環 生理意義：使大部膽紅素可排出。膽素原腸肝循環的概念 膽素原的腸肝循環 生理意義：使10% 20%結合膽紅素門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%90%生理意義膽紅素可大部排出膽素原的腸肝循環Enterohepatic circulation10% 20%結合膽紅素門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80 膽紅素代謝通路 膽紅素代謝通路 二

20、黃疸 (Jaundice) 二 黃疸 (Jaundice)主要內容黃疸的概念2.Classification 分類3.黃疸的成因與發生機制4.黃疸的實驗室檢查主要內容黃疸的概念1. 黃疸的概念(Definition of jaundice) 膽紅素代謝異常,血清中膽紅素濃度高可擴散入組織，導致組織被染黃的病癥和體征，稱為黃疸。隱性黃疸： 34.2 mol/L，外觀看不出。顯性黃疸：34.2 mol/L，有黃染的現象。三黃：目黃，身黃，便黃1. 黃疸的概念(Definition of jaundicThe concentration of STB 血清總膽紅素濃度 34.2mol/L jaund

21、ice 171-342mol/L moderate jaundice 342mol/L severe jaundiceThe concentration of STB SkinSkin Sclera Urine 膽紅素代謝通路 膽紅素代謝通路 未結合膽紅素 (血漿) (肝臟) 攝取、結合 結合膽紅素 排泄 腸道高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia) 黃疸( jaundice ) 凡能引起膽紅素生成過多、或肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄過程發生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現高膽紅素血癥。未結合膽紅素(肝臟) 攝取、結合 結合膽紅素 排泄 腸道高膽2. Classifica

22、tion 分類：(1) 按病癥分：隱性黃疸 顯性黃疸(2) 按病因分：溶血性黃疸 肝細胞性黃疸 梗阻性黃疸2. Classification 分類：(3) 按病變部位分： 肝前性黃疸 肝性黃疸 肝后性黃疸(4) 按血中升高的膽紅素類型分： 高未結合膽紅素性黃疸 高結合膽紅素性黃疸(3) 按病變部位分：3.黃疸的成因與發生機制 膽紅素形成過多肝細胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙 Mechanism of jaundice3.黃疸的成因與發生機制 膽紅素形成過多Mechanis 膽紅素形成過多-溶血性黃疸 代謝特點血中未結合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結合膽紅素僅為總膽紅素的20%

23、。 未結合膽紅素不能由腎小球濾過，故尿中無膽紅素排出。 肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。 尿中排出的膽素原也相應增加，膽紅素陰性。 -高未結合膽紅素血癥 Over-production of bilirubin(1) 膽紅素形成過多 膽紅素形成過多-溶血性黃疸Over-productio未結合膽紅素生成過多的主要原因溶血因素：先天性的紅細胞膜、酶或血紅蛋白遺傳性缺陷；脾亢、瘧疾、血型不合輸血等引起的紅細胞破壞。非溶血因素：惡性貧血等造血系統紊亂引起的無效造血。未結合膽紅素生成過多的主要原因溶血因素：先天性的紅細胞膜、酶尿膽紅素()

24、尿膽原(+)糞(尿)膽原結合膽紅素網狀內皮系統大量溶血血紅蛋白刺激造血 血 液總膽紅素, 其中非結合膽紅素比值80%以上糞便顏色加深尿膽紅素()糞(尿)膽原結合膽紅素網狀內皮系統大量溶血血肝細胞處理能力下降-肝細胞性黃疸 代謝特點血中兩種膽紅素含量都增高。總膽紅素升高，結合膽紅素占總膽紅素的35%以上。 結合膽紅素可由腎小球濾過，尿中出現膽紅素。 結合膽紅素在肝內生成減少，糞便顏色變淺。 尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實質性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 -高未結

25、合和結合膽紅素血癥 (2) 肝細胞功能下降Hepatocellular function decrease肝細胞處理能力下降-肝細胞性黃疸(2) 肝細胞功能下降 肝細胞處理膽紅素能力下降常見于： 肝內膽汁淤滯、感染、毒物、腫瘤等所致的肝病變以及先天性遺傳缺陷。 新生兒生理性黃疸。 肝細胞處理膽紅素能力下降常見于：尿膽紅素尿膽原(/N)血 液結合膽紅素, 非結合膽紅素網狀內皮系統紅細胞 血紅蛋白非結合膽紅素 結合膽紅素(肝細胞壞死) 壞死肝細胞對膽紅素的攝取、結合、排泄均有障礙 糞( 尿) 膽 原糞便顏色變淺尿膽紅素血 液網狀內皮系統紅細胞 血紅蛋白非結膽紅素排泄障礙-阻塞性黃疸 代謝特點血中結

26、合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結合膽紅素占總膽紅素的50%以上。 結合膽紅素能被腎小球濾過，尿中出現膽紅素。 膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應變少，膽紅素陽性。 -高結合膽紅素血癥 (3) 膽紅素在肝外排泄障礙 Extrahepatic cholestasis(3) 膽紅素在肝外排泄障礙阻塞性黃疸臨床上常見于： 膽道結石、腫瘤、炎癥、寄生蟲等所致的膽道梗阻。阻塞性黃疸臨床上常見于： 尿膽紅素 尿膽原/結合膽紅素積聚膽道系統阻塞水平網狀內皮系統紅細胞血紅蛋白未結合膽紅素 血 液結合膽紅素 , 非結合膽紅素/N糞(尿)膽原

27、糞便顏色淺 尿膽紅素 結合膽紅素積聚膽道系統阻塞水平網狀內皮新生兒生理性黃疸Physiologic jaundice in newborn(1) 特征 Mild jaundice, 86-103mol/L, 7-10 天降至正常。以未結合膽紅素為主。新生兒生理性黃疸Physiologic jaundice (2) 成因：紅細胞溶解、無效紅細胞生成等產生較多膽紅素。 肝內UDPGT的活性不高, 36h內僅為成人活性5%, 2星期后接近正常。 肝細胞內缺乏Y蛋白。(2) 成因：(3) 以下情況考慮為病理性黃疸 出生第1天黃疸 血清膽紅素的增加每天86mol/L。 足月新生兒血清膽紅素205mol/

28、L，早產兒257mol/L。 黃疸持續一周以上。 血清結合膽紅素17mol/L。(3) 以下情況考慮為病理性黃疸4.黃疸的實驗室檢查 膽紅素代謝實驗血清酶學檢查 血脂分析 血液學檢查4.黃疸的實驗室檢查 膽紅素代謝實驗三種類型黃疸的實驗室鑒別診斷 指標正常溶血性黃疸肝細胞性黃疸阻塞性黃疸血清膽紅素總量1mg/dl1mg/dl1mg/dl結合膽紅素00.8mg/dl 未結合膽紅素1mg/dl 尿三膽尿膽紅素+尿膽素原少量不一定尿膽素少量不一定糞便顏色正常深變淺或正常完全阻塞時陶土色三種類型黃疸的實驗室鑒別診斷 指標正常溶血性黃疸肝細胞性黃肝細胞性黃疸和梗阻性黃疸實驗室鑒別診斷 項目肝細胞性黃疸阻

29、塞性黃疸血清蛋白電泳圖譜Alb減少， -球蛋白球蛋白明顯脂蛋白X多為陰性明顯血清酶學ALT肝炎急性期(10倍以上）正常或增高ALP正常或輕度增高明顯(2.5倍以上）LAP可增高明顯可增高明顯其它方面凝血酶原時間延長，Vitk不能糾正延長，Vitk可以糾正膽固醇降低，尤其CHE明顯降低增高CA/CDCA1肝細胞性黃疸和梗阻性黃疸實驗室鑒別診斷 項目肝細胞性黃疸阻Case 1：21-year-old female student who had been complaining of a flu-like illness for two days. The illness had become w

30、orse, with symptoms of fever, vomiting . On examining the patient, the doctor found that she was pyrexial 發熱的 and jaundiced. The liver was enlarged and tender觸痛. On questioning her, the doctor found that she had recently returned from a long holiday in Asia.Case 1：A sample of urine appeared dark, an

31、d it was found that bilirubin was present and urobilinogen was increased. A blood sample was taken for liver function tests，the results of which were：Serum analysis Result Reference range Albumin 40 36-47 g/LALP 190 40-125 U/LGGT 60 10-35 U/LALT 560 10-40 U/L Total bilirubin 110 2-17mmol/LA sample o

32、f urine appeared dar二、膽汁酸代謝及其異常 Metabolism and abnormality of bile acid二、膽汁酸代謝及其異常 Metabolism and 1. 按來源分類:(1) 初級膽汁酸(primary bile acid, PBA): 膽酸(CA) 鵝脫氧膽酸(CDCA)(2) 次級膽汁酸(secondary bile acid, SBA): 脫氧膽酸(DCA) 石膽酸(LCA) 一膽汁酸的分類 Classification of bile acid1. 按來源分類:一膽汁酸的分類 Classific概念：是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。

33、類型：膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)及相應結合型膽汁酸。部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇 初級膽汁酸 概念：在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫 氧后生成的膽汁酸類型：脫氧膽酸(DCA) 、石膽酸(LCA)及相應結合型膽汁酸部位：小腸下段和大腸次級膽汁酸概念： 初級膽汁酸 概念：在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-2) 次級膽汁酸形成 初級膽汁酸 次級膽汁酸 7-羥基酶膽酸脫氧膽酸HCOOHOHOHOH3127HCOOHOHOH31272) 次級膽汁酸形成 初級膽汁酸 次級膽汁酸 7 初級膽汁酸 次級膽汁酸 鵝脫氧膽酸石膽酸7-羥基酶HCOOHOHOH3127HCOOHOH3127

34、 初級膽汁酸 次級膽汁酸 鵝脫氧膽酸石膽酸7-羥基酶HC2. 按結合甘氨酸或牛磺酸與否：(1) 游離型膽汁酸(free bile acid)(2) 結合型膽汁酸(conjugated bile acid)2. 按結合甘氨酸或牛磺酸與否：游離膽汁酸結合膽汁酸初級膽汁酸膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸次級膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸牛磺脫氧 膽酸石膽酸甘氨石膽酸牛磺石膽酸膽汁酸的分類游離膽汁酸結合膽汁酸初級膽汁酸膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸鵝脫氧膽酸1. 合成Synthesis: 膽固醇in liver,PBAin intestine,SBA2. Functions: 促進脂類的消

35、化吸收 調節膽固醇代謝 抑制膽固醇在膽汁中析出沉淀 二膽汁酸代謝Metabolism of bile acid1. 合成Synthesis:二膽汁酸代謝Met（實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷概念： 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經門靜脈又回到肝，在肝內轉變為結合型膽汁酸，經膽道再次排入腸腔的過程。意義： 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要，促進脂類的消化吸收。3.膽汁酸的腸肝循環 Enterohepatic circulation of bile acid3.膽汁酸的腸肝循環 膽汁酸腸肝循環的過程 膽汁酸腸肝循環的過程 膽汁酸代謝總結合 成 肝內以膽固醇為原料合成分 泌

36、經膽管入腸道 次級膽汁酸加工轉化 肝內生物轉化結合膽汁酸重吸收 腸肝循環 膽汁酸代謝總結合 成 肝內以膽固醇為原料膽汁酸代謝遺傳性缺陷 肝膽疾病時的代謝異常腸道疾病時的代謝異常 高脂蛋白血癥時的代謝異常 三膽汁酸異常Abnormality of bile acid 肝、膽、腸疾病導致膽汁酸代謝異常膽汁酸代謝遺傳性缺陷 三膽汁酸異常Abnormali1. 膽汁酸代謝遺傳性缺陷常見的遺傳性缺陷酶4-3-氧類固醇-5-復原酶3-羥脫氫酶異構酶膽汁酸合成，尿中出現膽汁酸代謝中間產物。1. 膽汁酸代謝遺傳性缺陷常見的遺傳性缺陷酶1 肝膽疾病患者，血清膽汁酸 。 肝損傷BA 攝取 Serum TBA 膽汁

37、逆流 Serum TBA 2 對肝功能評估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后小時檢測。3 TBA檢測可用來區別高膽紅素血癥和膽汁淤積。4 CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實質細 胞性病變的鑒別指標。比值，見于膽道梗阻性病變；反之，見于肝實質細胞性病變。 CA： 膽酸 CDCA：鵝脫氧膽酸2.肝膽疾病TBA的代謝異常 2.肝膽疾病TBA的代謝異常 輕微：BA重吸收, 合成 反響刺激 Serum BA(N)嚴重：:BA重吸收,合成 Serum BA 血清BA可作為判斷回腸吸收功能的指標3.腸道疾病TBA的代謝異常3.腸道疾病TBA的代謝異常*高脂蛋白血癥膽固醇 膽汁酸代謝異常。 如IIa型

38、高脂蛋白血癥，CA, CDCA合成代償性增加。4.高脂蛋白血癥膽汁酸的代謝異常 4.高脂蛋白血癥膽汁酸的代謝異常 四膽汁酸測定的意義 Measurement significance of bile acid1.總膽汁酸 (total bile acid ,TBA)參考值 Reference value: 0-6mol/L1肝膽疾病時，TBA Acute hepatitis, cirrhosis, 陽性率90%；在肝病早期，常規肝功能檢查無異常時，有診斷價值。四膽汁酸測定的意義 Measurement signi2用來區別高膽紅素血癥和膽汁郁積 高膽紅素血癥 Hyperbilirubinemi

39、a: TBA(N) bilirubin 膽汁郁積 Cholestasis : TBA , bilirubin (N) 膽汁淤積性黃疸 Cholestatic jaundice: TBA , bilirubin(3)血清BA可作為判斷回腸吸收功能的指標2用來區別高膽紅素血癥和膽汁郁積2. CA/CDCA可作為肝硬化和膽道梗阻的實驗室鑒別指標CA：三羥基膽汁酸 (12羥基)CDCA：二羥基膽汁酸 正常參考值：肝硬化：CA/CDCA ， 肝硬化時，12-羥化酶活性減低，CA合成減少而CDCA的合成不需該酶。膽道梗阻： CA/CDCA ， 2. CA/CDCA可作為肝硬化和膽道梗阻的實驗室鑒別指標總膽

40、汁酸的測定方法氣相色譜高效液相色譜放射免疫分析酶聯免疫分析酶學分析總膽汁酸的測定方法氣相色譜一、肝硬化的臨床生物化學 二、乙醇性肝臟疾病的生物化學 四、膽石癥的臨床生物化學(自學 三、肝昏迷的臨床生物化學 五、肝癌的臨床生物化學 第四節 肝臟疾病的臨床生物化學Clinical biochemistry of liver disease一、肝硬化的臨床生物化學 二、乙醇性肝臟疾病的生物化學 能否答復以下問題？乙醇在體內的代謝通路如何？乙醇性肝 炎形成的可能機制是什么？2.目前關于肝性腦病發生的生物化學機制有哪些學說？其根本論點是什么？能否答復以下問題？乙醇在體內的代謝通路如何？乙醇性肝一、肝硬化

41、的臨床生物化學肝硬化概念 肝組織彌漫性壞死廣泛纖維化結節狀再生 。三種變化反復交錯進行 肝小葉結構改變和血液循環途徑改建 肝變形、變硬肝硬化肝纖維化增生是肝硬化前驅的必須階段一、肝硬化的臨床生物化學肝硬化概念缺氧和炎癥刺激機體免疫機能缺乏Kuffer細胞分泌功能異常一 肝硬化的生物化學機制 肝細胞膠原纖維合成增強肝纖維化肝結節狀再生肝硬化缺氧和炎癥刺激一 肝硬化的生物化學機制 肝細胞膠原纖肝硬化肝硬化(二肝硬化的生物化學診斷1.肝功能實驗 無特異性 檢測反映血漿蛋白合成的指標 血清蛋白 球蛋白 A/G 檢測反映肝細胞受損的指標 ALT ChE 膽紅素(二肝硬化的生物化學診斷1.肝功能實驗 無特

42、異性 2. 反映肝細胞纖維的指標單胺氧化酶MAO 透明質酸層粘連蛋白 型前膠原肽型膠原2. 反映肝細胞纖維的指標單胺氧化酶MAO 透明質酸層粘哪些檢驗可發現早期肝硬化? 1.最理想的金指標是肝穿刺活組織病理檢查,了解肝臟有無纖維化及結締組織形成。 2. B超檢查。3.取血檢查4項纖維化的血清學指標。透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、型前膠原(PP)、型膠原(C)。其中23項有顯著增高，可考慮早期肝硬化。 哪些檢驗可發現早期肝硬化? 肝硬化生物化學機制與檢驗工程 缺氧、炎癥 間質細胞增生膠原纖維合成增強 單胺氧化酶MAO 透明質酸 層粘連蛋白 型前膠原肽 型膠原 實質細胞損傷血漿中酶活性改變

43、 ALT、AST ALP、GGT ChE 代謝機能紊亂 葡萄糖 膽紅素 脂肪 膽汁酸及色素排泄ICG 蛋白質ALB、A/G、BUN、NH3 肝硬化生物化學機制與檢驗工程 缺氧、炎癥三、乙醇性肝病的臨床生物化學 Clinical biochemistry of alcoholic liver disease 三、乙醇性肝病的臨床生物化學 Clinical bioc一乙醇在體內的代謝1. 來源外源性: 飲酒(主要來源)內源性: 腸道細菌發酵(微量)2. 吸收部位：胃(30%),小腸上部(70%)速率：1h(60%),1.5h(90%),2.5h(100%)一乙醇在體內的代謝1. 來源3. 體內代謝

44、部位 肝90-98%速率 240g/成人.24h排泄：肺、腎2-10%3. 體內代謝代謝途徑 肝內代謝(1) 乙醇脫氫酶ADH氧化體系 (2) 微粒體乙醇氧化體系MEOS3NADP氧化酶過氧化氫酶體系4黃嘌呤氧化酶過氧化氫酶體系1、2條途徑是主要途徑代謝途徑 肝內代謝(1) 乙醇脫氫酶ADH氧化體系 (（實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷（實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷代謝物的毒性效應乙醛的毒性 NADH/NAD+比值改變-NADH/NAD+比值增大 肝臟中乳酸的利用降低，同時，丙酮酸復原成乳酸增加， 乳酸性酸中毒對糖、氨基酸、水鹽、維生素D及藥物代謝的影響 -酒后血糖有降低傾向 -抑制氨基酸

45、氧化 -水電解質紊亂傾向 -血清中25-OH-VitD降低傾向 -影響或改變藥物的效果二乙醇代謝對機體的影響 二乙醇代謝對機體的影響 可引起肝細胞線粒體損傷-能量供給降低，進一步導致惡性循環-導致肝損害。乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質結構近似的四氫異喹啉-形成酒癮。乙醛具有使內源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經作用-乙醇性心肌病。能抑制腦內Na+-K+-ATP酶活性。慢性飲酒者可引起VitB6缺乏癥。能引起乙醇戒斷病癥等。 乙醛的毒性效應主要表現 可引起肝細胞線粒體損傷-能量供給降低，進一步導致惡性循三乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合癥三乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合癥乙醇引起的主要肝損害類型乙醇

46、性脂肪肝(輕度乙醇性肝炎中度肝硬化重度胎兒性乙醇綜合癥妊婦乙醇引起的主要肝損害類型乙醇性脂肪肝(輕度Progression of ALDin heavy drinkers.Although 90-100% of heavy drinkers show evidence of fatty liver, only 10-35% develop alcoholic hepatitis and 8-20% develop cirrhosis.Progression of ALDin heavy dr 原因：大量攝取乙醇，占長期飲酒者的7080。形成機制： 1脂肪發動增強，同時伴有高脂血癥的發生。 2N

47、ADH/NAD比值，肝細胞內脂肪合成，脂肪酸氧化 3脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。 1. 乙醇性脂肪肝 1. 乙醇性脂肪肝乙醇體內脂肪合成 氧化肝內脂肪乙醇性脂肪肝乙醇體內脂肪合成 氧化肝內脂肪乙醇性脂肪肝（實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷 病理：以肝細胞壞死為主，伴有透明小體的形成。機制： 1肝內蛋白質分泌障礙及貯留、肝內脂肪增加。 2乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導致肝細胞壞死。 3代謝亢進使耗氧量，進一步加重肝細胞壞死。 4乙醇在微粒體氧化時氧自由基增加細胞膜或亞細胞結構膜上的脂質過氧化，引起肝損傷。 5有IgA，白細胞粘附力降低等免

48、疫功能異常。2. 乙醇性肝炎 2. 乙醇性肝炎 肝細胞中的Mallory小體紅染球狀物由肝細胞骨架微絲組成，這是一種介于肌球蛋白粗和肌動蛋白細之間的纖維成份。 肝細胞中的Mallory小體紅染球狀物由肝細胞骨3. 胎兒性乙醇綜合征定義： 是指孕婦飲酒過量導致胎兒發育異常,出現中樞神經系統功能障礙以及生長畸形的綜合征。機制：可能與腦內蛋白質合成受抑制有關。3. 胎兒性乙醇綜合征定義： 是指孕婦飲酒過量導致（實用課件）肝膽疾病的生物化學診斷酶學檢測AST/ALT比值增高，通常大于2ALP活性增高，約為正常參考范圍的24倍-GT顯著上升 轉鐵蛋白異質體90%。血液乙醇濃度測定。酶法、氣相層析、呼氣法

49、其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。 4.乙醇性肝病的生物化學檢測4.乙醇性肝病的生物化學檢測 三、肝性腦病(Hepatic encephalopathy)概念： 是各種嚴重肝病的并發癥或終末表現，以代謝紊亂為根底的中樞神經系統功能失調綜合征。 三、肝性腦一期：輕微性格、行為改變一期：輕微性格、行為改變二期：睡眠障礙、行為失常二期：睡眠障礙、行為失常三期：昏 睡、精 神 錯 亂 三期：昏 睡、精 神 錯 亂 四期：肝性昏迷 (hepatic coma)四期：肝性昏迷 (hepatic coma)(一)發病機制 (Mechanism) 氨中毒學說 假性神經遞質學說 血漿氨基

50、酸失衡學說 短鏈脂肪酸中毒學說(一)發病機制 (Mechanism) 氨中毒學說根本論點： 肝功能受損時，去除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通過血腦屏障進入腦組織，從而引起腦功能障礙。 1.氨中毒學說 (Theory of ammonia intoxication)生化機制-干擾腦的能量代謝、改變神經遞質根本論點： 1.氨中毒學說 (Theory of 氨增多ATP生成三羧酸循環障礙-酮戊二酸氨與-酮戊二酸生成谷氨酸 氨增多ATP生成三羧酸循環障礙-酮戊二酸氨與-酮戊氨Na+、K+-ATP酶激活ATP消耗氨Na+、K+-ATP酶激活ATP消耗抑制性遞質-氨基丁酸減少谷氨酸氨-氨基丁酸谷氨酰胺

51、抑制性遞質-氨基丁酸減少谷氨酸氨-氨基丁酸谷氨酰胺根本論點： 假性神經遞質在網狀結構的神經突觸部位堆積，神經沖動的傳遞發生障礙，從而引起神經系統的功能障礙。 2.假性神經遞質學說 (Theory of false neurotransmitter) 生化機制-干擾正常神經沖動傳遞根本論點： 2.假性神經遞質學說 (Theory of f假性神經遞質增多取代正常神經遞質上行激動系統功能失常 多巴胺、去甲腎上腺素 苯乙醇胺和-羥酪胺 假性神經遞質增多取代正常神經遞質上行激動系統功能失常 False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HOOctopamine奧克巴胺CH2CH

52、2NH2 HOHODopamine 多巴胺Norepinephrine 去甲腎上腺素CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 Phenylethanolamine苯乙醇胺True neurotransmitters False neurotransmitters CHO根本論點： 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進入腦組織增多，形成假性神經遞質和過多的5-羥色胺，中樞神經功能障礙。 3. 血漿氨基酸失衡學說 (Theory of plasma amino acid imbalance) 生化機制-干擾正常神經沖動傳遞根本論點： 3. 血漿氨基酸失衡學說 (Theory

53、血漿芳香族氨基酸(AAA)升高 支鏈氨基酸(BCAA)減少肝功能不全芳香族氨基酸通過轉運系統進入腦組織增多 假性神經遞質和5-羥色胺過多中樞神經系統功能障礙 生化機制-干擾正常神經沖動傳遞 血漿芳香族氨基酸(AAA)升高 肝功能不全芳香族氨基酸通根本論點： 短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發生有關 生化機制-尚不清楚高濃度的短鏈脂肪酸對氧化磷酸化有解偶聯作用，使ATP生成減少。直接與神經細胞膜或突觸部位的某些成份結合，從而影響神經的電生理效應。在突觸處與正常神經遞質如多巴胺等結合，干擾腦的正常功能。 4. 短鏈脂肪酸中毒學說 根本論點： 4. 短鏈脂肪酸中毒學說 (二) 肝性腦病的生物化學診斷 肝功

54、能不全(1) 血清膽紅素(2) 血清蛋白質，血清膽固醇，凝血酶原時間(3) 血氨，血清尿素氮(4) 血糖(5) PaCO2 ,呼吸性堿中毒, 血液pH(二) 肝性腦病的生物化學診斷四、膽石癥 1. 膽石癥的類型 膽固醇結石 膽色素結石 混合性結石 Cholelithiasis常見病，11-36，但多無病癥。我國混合性結石最多，膽色素結石次之，膽固醇結石最少。四、膽石癥 Cholelithiasis常見病，11-膽結石“重女輕男：喜靜少動：膽囊肌的收縮力下降，膽汁排空延遲，易造成膽汁郁積，使膽固醇結晶析出。 體質肥胖：愛吃高脂肪、高糖類、高膽固醇的飲品或零食。 不吃早餐：使膽汁濃度增加 屢次妊娠

55、：尤其是多產婦女，妊娠期間膽道功能易出現紊亂，且血中膽固醇相對增高。 膽結石“重女輕男：一膽固醇結石結石內約含膽固醇98%，外觀呈淡黃色或灰黃色，外表光滑，榮耀好看，切面有放射狀線紋。 一膽固醇結石結石內約含膽固醇98%，外觀呈淡黃色或灰黃色膽固醇結石形成的機制膽汁中化學成分的比例發生失調:膽汁中膽固醇, 膽汁酸鹽, 卵磷脂膽汁酸組成的改變: CDCA, 機理尚明膽汁中磷脂含量減低: 膽固醇易沉淀析出膽汁微膠粒電位降低:電位越大，微膠粒帶電荷越多，其穩定性也越大。其他: 膽囊干迷走神經切除, 膽囊蠕動減弱.膽固醇結石形成的機制膽汁中化學成分的比例發生失調:二膽色素結石 形狀不定，質軟易碎，稱“

56、 東方型結石。結石由膽色素、鈣鹽、細菌、蟲卵等組成。結石大小不等，小像泥沙，大如黃豆，外表為黑色或棕紅色，數目較多，體積較小，常常隨膽汁的排放流動，成為膽總管結石。 二膽色素結石 形狀不定，質軟易碎，稱“ 東方膽紅素負荷增加是膽色素結石形成的根底。膽道感染引起膽汁中細菌性-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解結合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離膽紅素。膽汁中抑制-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-內酯含量明顯降低。膽汁微膠粒電位降低。這是膽紅素融合集結的條件。蟲卵體及其他異物的存在構成結石核心等。 膽色素結石形成機制膽紅素負荷增加是膽色素結石形成的根底。 膽色素結石形成機制 葡萄糖醛酸膽紅素可溶 大腸桿菌感

57、染 膽汁-葡萄糖醛酸酶 游離膽紅素 + 鈣 膽紅素鈣鹽沉淀 膽紅素結石膽紅素結石的形成 葡萄糖醛酸膽紅素可溶膽紅素結石的形成膽紅素膽固醇三混合性結石在結石形成后, 又可以在原來的結石外面, 再有膽固醇或膽色素、鈣鹽的沉積, 從而形成混合性結石膽紅素膽固醇三混合性結石在結石形成后, 又可以在原來的結預防膽結石注意飲食調節，膳食要多樣。 生冷、油膩、高蛋白、刺激性食物及烈酒等易使膽汁郁積，應該少食。富含維生素的蔬菜和水果、魚類及海產類食物有助于清膽溶石，應該多吃。生活要有規律，注意勞逸結合，經常參加體育活動按時吃早餐防止發胖減少妊娠次數等。 預防膽結石五、肝癌的臨床生物化學五、肝癌的臨床生物化學一

58、肝癌的致病機制乙肝病毒是肝癌發病的主要原因。(1) 免疫介導肝細胞損傷 (2) HBV直接致癌HBV的X基因誘發肝癌發生。(3)病毒癌基因的表達及細胞癌基因的激活一肝癌的致病機制二肝癌時機體代謝的變化癌腫對機體產生各種影響所致的內分泌或代謝方面的癥候群稱之為伴癌綜合征。糖代謝：有氧氧化,糖酵解,磷酸戊糖途徑, 糖異生。二肝癌時機體代謝的變化癌腫對機體產生各種影響所致的內分泌蛋白質及氨基酸代謝：肝癌細胞氨基酸分解,蛋白質合成,其他非癌腫組織蛋白質分解。核酸代謝:肝癌細胞核酸合成和細胞增值的酶脂類代謝：肝癌細胞中磷脂,TG,呈高脂血癥。其他改變：肝癌細胞中Na+-K+-ATP酶；腺苷酸環化酶。蛋白

59、質及氨基酸代謝：肝癌細胞氨基酸分解,蛋白質合成,其他二肝癌的生物化學診斷常用的標志物:AFP、AFP異質體、異常凝血酶原、巖藻糖苷酶、GGT及同工酶等。詳見腫瘤標志物二肝癌的生物化學診斷常用的標志物:AFP及AFP異質體：肝C癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時，并可對原發性肝癌進行鑒別診斷，陽性率在7080。AFU巖藻糖苷酶：原發性肝癌的診斷標志，與AFP聯合檢測可使陽性率達90左右。 -GT及同工酶、5-NT及其同工酶等：聯合檢測，可提高陽性率，減少假陽性及假陰性的產生。 肝癌的生物化學診斷 肝癌的生物化學診斷 第五節肝膽疾病的肝功能實驗室檢查第五節肝膽疾病的肝功能實驗室檢查能否答復以下問題？肝

60、膽疾病的臨床酶學檢測工程主要有哪 些？其臨床意義如何？能否答復以下問題？肝膽疾病的臨床酶學檢測工程主要有哪 肝疾病實驗室檢查肝臟生物轉化與排泌功能實驗代謝性肝功能實驗 蛋白質代謝 糖代謝 脂肪代謝肝膽疾病的臨床酶學肝臟疾病的特殊檢查肝疾病實驗室檢查肝臟生物轉化與排泌功能實驗一、肝臟生物轉化和排泌試驗內源性物質的分泌與排泄： 膽紅素、膽汁酸2. 外源性物質的去除能力檢查：排泌試驗 溴酚鈉BSP 吲哚綠ICG 氨基比林AM 利多卡因Lidocaine一、肝臟生物轉化和排泌試驗內源性物質的分泌與排泄：正常：BSP滯留百分率注射后1小時，血中查不到這種染料，或只是很微量。輕度肝功能損害： 注射后30分